LEPONEX 25

• therapieresistente Schizophrenie
  • zur Behandlung therapieresistenter Schizophrenie und schizophrener Patienten, die mit schweren, nicht zu behandelnden neurologischen unerwünschten Reaktionen auf andere Neuroleptika einschließlich eines atypischen Neuroleptikums reagieren
  • Therapieresistenz ist definiert als Ausbleiben befriedigender klinischer Besserung trotz Verwendung angemessener Dosen von mind. 2 verschiedenen Neuroleptika einschließlich eines atypischen Neuroleptikums, die für eine angemessene Dauer verabreicht wurden
• Psychosen im Verlauf eines Morbus Parkinson
  • das Arzneimittel ist auch bei Psychosen im Verlauf eines Morbus Parkinson nach Versagen der Standardtherapie angezeigt
• Hinweise
  • das Arzneimittel kann Agranulozytose verursachen
    • Anwendung ist beschränkt auf
      • schizophrene Patienten, die auf andere Neuroleptika nicht ansprechen oder diese nicht vertragen, oder Patienten mit Psychosen bei Parkinsonerkrankung, wenn andere Behandlungen erfolglos waren
      • Patienten mit normalem Blutbild (Leukozyten >/= 3500 / mm³ (>/= 3,5 x 10⁹ / l) und neutrophile Granulozyten >/= 2000 / mm³ (>/= 2,0 x 10⁹ / l))
      • Patienten, bei denen regelmäßige Kontrollen der Leukozyten und neutrophilen Granulozyten nach folgendem Schema durchgeführt werden können
        • während der ersten 18 Wochen der Behandlung: 1mal / Woche
        • danach mind. 1mal / 4 Wochen
          • während der gesamten Behandlungszeit und über weitere 4 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Clozapin
    • verschreibender Arzt muss geforderte Sicherheitsmaßnahmen in vollem Umfang erfüllen
      • bei jeder Konsultation Patienten erinnern, den Arzt bei jeder Art von Infektion, die sich zu entwickeln beginnt, sofort zu kontaktieren
      • bes. Aufmerksamkeit auf grippeähnliche Beschwerden wie Fieber, Halsschmerzen oder andere Anzeichen einer Infektion, die Anzeichen einer Neutropenie sein können, richten
    • Anwendung nur unter strikter medizinischer Überwachung unter Beachtung der behördlichen Empfehlungen
  • Myokarditis
    • Anwendung mit erhöhtem Myokarditisrisiko, insbes. in den ersten 2 Monaten der Behandlung und in seltenen Fällen mit tödlichem Verlauf, verbunden
      • selten auch Berichte über tödliche Fälle einer Kardiomyopathie
    • Verdacht auf Myokarditis oder Kardiomyopathie
      • bei Patienten, die eine Ruhetachykardie, insbes. in den ersten 2 Monaten der Behandlung, und / oder Palpitationen, Arrhythmien, Schmerzen in der Brust und andere Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz (z. B. unerklärliche Müdigkeit, Atembeschwerden, Kurzatmigkeit) oder myokardinfarktähnliche Symptome entwickeln
      • Clozapin sofort absetzen und Patient unverzüglich zu einem Kardiologen überweisen
    • bei bestehender oder vorbekannter Clozapin-induzierten Myokarditis oder Kardiomyopathie keine erneute Behandlung mit Clozapin

• therapieresistente Schizophrenie / Psychosen im Verlauf eines Morbus Parkinson
  • Dosierung
    • individuell dosieren
    • Verabreichung der niedrigsten therapeutisch wirksamen Dosis
    • vorsichtige Dosissteigerung und ein Dosierungsschema mit über den Tag verteilten Dosen sind notwendig
      • Minimierung von Risiken für Hypotonie, Krampfanfälle und Sedierung
    • Behandlungsbeginn nur bei Patienten mit einer Leukozytenzahl von >/= 3500 / mm³ (3,5 × 10⁹ / l) und einer Zahl der neutrophilen Granulozyten von >/= 2000 / mm³ (2,0 × 10⁹/ l) innerhalb standardisierter Normalwerte
    • Patienten, die Arzneimittel erhalten, die mit dem Arzneimittel pharmakodynamische oder pharmakokinetische Wechselwirkungen eingehen können (z. B. Benzodiazepine oder selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer): Dosisanpassung vornehmen
  • Wechsel von einer anderen Antipsychotika-Therapie auf das Arzneimittel
    • es wird nicht empfohlen das Arzneimittel in Kombination mit anderen Neuroleptika zu verwenden
    • vor Therapiebeginn Behandlung mit anderen Neuroleptika durch schrittweise Dosisreduktion beenden
  • therapieresistente Schizophrenie-Patienten
    • Beginn der Therapie
      • Tag 1: 12,5 mg Clozapin 1 - 2mal / Tag
      • Tag 2: 25 mg Clozapin 1 - 2mal / Tag
      • bei guter Verträglichkeit langsame Dosissteigerung, in Schritten von 25 - 50 mg Clozapin innerhalb von 2 - 3 Wochen auf bis zu 300 mg Clozapin / Tag
      • falls erforderlich anschließende Dosissteigerung, in Schritten von 50 - 100 mg Clozapin / halbwöchentlich oder wöchentlich
    • therapeutischer Dosisbereich
      • 200 - 450 mg Clozapin / Tag, verteilt auf mehrere Einzeldosen
      • Verteilung der Tagesdosis auf unterschiedliche Einzeldosen mit höherer Dosis am Abend möglich
    • Maximaldosis
      • für einen optimalen therapeutischen Nutzen ggf. höhere Dosen notwendig
      • Dosissteigerung in vorsichtigen Schritten (max. 100 mg Clozapin)
      • bis auf 900 mg / Tag
        • erhöhtes Risiko von Nebenwirkungen bei Dosen > 450 mg Clozapin / Tag (insbes. Krampfanfälle)
    • Erhaltungsdosis
      • nach Erreichung des max. therapeutischen Nutzens: viele Patienten können wirksam mit niedrigeren Dosen behandelt werden
      • vorsichtige Dosistitration zur Senkung der Dosis
      • Tagesdosen </= 200 mg Clozapin: Verabreichung 1mal / Tag abends ggf. ausreichend
    • Behandlungsdauer
      • mind. 6 Monate
    • Beendigung der Therapie
      • schrittweise Dosisreduktion über 1 - 2 Wochen
      • abruptes Absetzen
        • Patient sorgfältig hinsichtlich des Wiederauftretens der Psychose sowie der Symptome eines cholinergen Rebounds (wie z. B. vermehrtes Schwitzen, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall) überwachen
    • Wiederaufnahme der Therapie (nach Behandlungspause > 2 Tage)
      • Tag 1: 12,5 mg Clozapin 1 - 2mal / Tag
      • bei guter Verträglichkeit raschere Dosissteigerung möglich
      • Patienten, bei denen früher bei Initialdosis Herz- oder Atemstillstand aufgetreten ist und die anschließend dennoch erfolgreich auf therapeutische Dosis titriert werden konnten
        • erneute Titration mit extremer Vorsicht vornehmen
  • Psychosen im Verlauf eines Morbus Parkinson nach Versagen der Standardtherapie
    • Beginn der Therapie
      • Initialdosis: max. 12,5 mg Clozapin 1mal / Tag abends
      • nachfolgende Dosiserhöhung
        • in Schritten von 12,5 mg vornehmen
        • mit höchstens zwei Schritten / Woche
        • bis zu max. 50 mg 1mal / Tag abends
        • einer Dosis, die nicht vor dem Ende der 2. Woche erreicht werden darf
      • tägliche Gesamtdosis vorzugsweise in einer Einmaldosis am Abend einnehmen
    • therapeutischer Dosisbereich
      • durchschnittliche wirksame Dosis: 25 - 37,5 mg Clozapin / Tag
      • vorsichtige Dosissteigerung, bei nicht ausreichender Wirksamkeit von 50 mg Clozapin / Tag über >/= 1 Woche, um 12,5 mg Clozapin / Woche
    • Maximaldosis
      • 50 mg Clozapin / Tag
      • in Ausnahmefällen bis 100 mg Clozapin / Tag
      • Dosiserhöhungen begrenzen oder aufschieben, wenn orthostatische Hypotension, übermäßige Sedierung oder Verwirrungszustände auftreten
      • während der ersten Wochen der Behandlung: Blutdruck kontrollieren
    • Erhaltungsdosis
      • nach vollständiger Remission der psychotischen Symptome für >/= 2 Wochen
        • Erhöhung der Anti-Parkinson-Medikation möglich, wenn aufgrund des motorischen Status angezeigt
        • hierbei erneutes Auftreten psychotischer Symptome
          • schrittweise Dosiserhöhung um 12,5 mg Clozapin / Woche bis max. 100 mg Clozapin / Tag, als Einmaldosis oder verteilt auf 2 Einzeldosen
    • Beendigung der Therapie
      • schrittweise Dosisreduktion um 12,5 mg Clozapin über 1 (besser 2) Wochen
      • Auftreten einer Neutropenie oder Agranulozytose
        • Behandlung sofort beenden
        • sorgfältige psychiatrische Überwachung des Patienten, Symptome können schnell wieder auftreten

Dosisanpassung

• Leberfunktionsstörungen
  • Anwendung mit Vorsicht
  • regelmäßige Überprüfung der Leberfunktion
• Kinder und Jugendliche
  • keine pädiatrischen Studien vorhanden
  • Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen (< 16 Jahre) bisher noch nicht erwiesen
  • Anwendung sollte daher nicht erfolgen, bis weitere Daten vorliegen
• Patienten ab 60 Jahre
  • zu Behandlungsbeginn wird eine besonders niedrige Dosis empfohlen
  • 12,5 mg als Einmaldosis am ersten Tag
  • anschließende Dosissteigerung: max. 25 mg / Tag

• Überempfindlichkeit gegen Clozapin
• Patienten, bei denen keine regelmäßigen Blutuntersuchungen durchgeführt werden können
• toxische oder idiosynkratische Granulozytopenie / Agranulozytose in der Vorgeschichte
  • Ausnahme: Granulozytopenie / Agranulozytose nach vorheriger Chemotherapie
• Clozapin-induzierte Agranulozytose in der Vorgeschichte
• Behandlung mit Clozapin darf nicht begonnen werden bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, die möglicherweise eine Agranulozytose hervorrufen können
• von der gleichzeitigen Anwendung von Depot-Neuroleptika wird abgeraten
• Schädigung / Beeinträchtigung der Knochenmarkfunktion
• ungenügend kontrollierte Epilepsie
• alkoholische oder andere vergiftungsbedingte Psychosen, Arzneimittelintoxikationen und Bewusstseinstrübungen
• Kreislaufkollaps und/oder ZNS-Depression jeglicher Genese
• schwere Erkrankungen der Niere
• schwere Erkrankungen des Herzens (z.B. Myokarditis)
• aktive Lebererkrankungen, die mit Übelkeit, Appetitlosigkeit oder Ikterus einhergehen
• progressive Lebererkrankungen
• Leberversagen
• paralytischer Ileus

• allgemeine Hinweise
  • Nebenwirkungsprofil kann zum größten Teil aus seinen pharmakologischen Eigenschaften abgeleitet werden
  • wichtige Ausnahme ist seine Eigenschaft, Agranulozytose verursachen zu können
    • Anwendung auf therapieresistente Schizophrenien und Psychosen im Verlauf eines Morbus Parkinson nach Versagen der Standardtherapie beschränkt
    • Durchführung von Blutbildkontrollen ist ein wesentlicher Teil der Betreuung von Patienten, die Clozapin erhalten
  • Arzt muss auch auf andere seltene, aber schwerwiegende Nebenwirkungen achten, die möglicherweise im frühen Stadium nur durch sorgfältige Beobachtung und Befragung der Patienten diagnostiziert werdenkönnen, um schwere Erkrankungen und Todesfälle zu vermeiden
• Infektionen und parasitäre Erkrankungen
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Sepsis
• Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Leukopenie / verminderte Leukozytenzahl / Neutropenie
    • Eosinophilie
    • Leukozytose
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Agranulozytose
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Anämie
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Thrombozytopenie
    • Thrombozythämie
• Erkrankungen des Immunsystems
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Angioödem
    • leukozytoklastische Vaskulitis
    • Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS)
• Endokrine Erkrankungen
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Pseudophäochromozytom
• Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Gewichtszunahme
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • verminderte Glukosetoleranz
    • Diabetes mellitus
    • Adipositas
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Ketoazidose
    • hyperosmolares Koma
    • schwere Hyperglykämie
    • Hypertriglyzeridämie
    • Hypercholesterolämie
• Psychiatrische Erkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Dysarthrie
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Dysphemie
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Unruhe
    • Agitation
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Symptome einer Zwangsstörungen
• Erkrankungen des Nervensystems
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Schläfrigkeit / Sedierung
    • Schwindel
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Kopfschmerzen
    • Tremor
    • Rigor
    • Akathisie
    • extrapyramidale Symptome
    • Krampfanfälle / Konvulsionen / myoklonische Zuckungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • malignes neuroleptisches Syndrom
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Konfusion
    • Delir
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Spätdyskinesie
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • cholinerges Syndrom (nach plötzlichem Absetzen)
    • EEG-Veränderungen
    • Pleurothotonus
    • Restless-Leg-Syndrom
• Augenerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • verschwommenes Sehen
• Herzerkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Tachykardie
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • EKG-Veränderungen
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Kreislaufkollaps
    • Arrhythmie
    • Myokarditis
    • Perikarditis / Perikarderguss
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Kardiomyopathie
    • Herzstillstand
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Myokardinfarkt mit möglicherweise tödlichem Ausgang
    • Myokarditis mit möglicherweise tödlichem Ausgang
    • Brustschmerzen / Angina pectoris
    • Vorhofflimmern
    • Herzrasen
    • Mitralklappenfehler in Zusammenhang mit Clozapin-abhängiger Kardiomyopathie
    • QT-Verlängerungen, die mit Torsades de pointes verbunden sein können
• Gefäßerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Hypertonie
    • orthostatische Hypotonie
    • Synkope
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Thromboembolie
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • venöse Thromboembolie
    • Hypotonie
• Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Aspiration von aufgenommener Nahrung
    • Pneumonie und Infektionen der unteren Atemwege mit möglicherweise tödlichem Ausgang
    • Schlafapnoe-Syndrom
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Atemdepression / Atemstillstand
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • verstopfte Nase
    • Pleuraerguss
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Obstipation
    • übermäßiger Speichelfluss
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Übelkeit
    • Erbrechen
    • Appetitlosigkeit
    • trockener Mund
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Dysphagie
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Vergrößerung der Ohrspeicheldrüse
    • Darmverschluss / paralytischer Ileus / Koprostase
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Megakolon, manchmal mit tödlichem Ausgang
    • Darminfarkt / Ischämie, manchmal mit tödlichem Ausgang
    • Darmnekrose, manchmal mit tödlichem Ausgang
    • Darmgeschwür, manchmal mit tödlichem Ausgang
    • Darmperforation, manchmal mit tödlichem Ausgang
    • Diarrhö
    • abdominale Beschwerden / Sodbrennen / Dyspepsie
    • Colitis
• Leber- und Gallenerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • erhöhte Leberenzymwerte
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Hepatitis
    • Ikterus
    • Pankreatitis
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • fulminante Lebernekrose
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Steatosis hepatis
    • Lebernekrose
    • Lebertoxizität
    • Leberfibrose
    • Leberzirrhose
    • Lebererkrankungen, einschließlich solcher hepatischer Ereignisse mit lebensbedrohlichen Folgen wie Leberschaden (hepatisch, cholestatisch und gemischt)
    • Leberversagen mit möglicherweise tödlichem Ausgang und Lebertransplantation
• Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Hautreaktionen
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Pigmentierungsstörungen
• Skelettmuskulaturerkrankungen
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Rhabdomyolyse
    • Muskelschwäche
    • Muskelspasmen
    • Muskelschmerzen
    • systemischer Lupus erythematodes
• Erkrankungen der Nieren und Harnwege
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Harninkontinenz
    • Harnverhalten
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • interstitielle Nephritis
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Nierenversagen
    • nächtliche Enuresis
• Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Arzneimittelentzugssyndrom des Neugeborenen
• Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Priapismus
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • retrograde Ejakulation
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Müdigkeit
    • Fieber
    • benigne Hyperthermie
    • Störung der Schweiß- und Temperaturregulation
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • unerklärlicher plötzlicher Tod
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Polysersoitis
• Untersuchungen
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • erhöhte Kreatinphosphokinase-Werte
• Verletzung, Vergiftung und durch Eingriff bedingte Komplikationen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Stürze (bedingt durch Clozapin induzierte Krämpfe, Somnolenz, posturale Hypotension, motorische und sensible Instabilität)

• Zum Einnehmen

• Mütter sollten nicht stillen
• tierexperimentelle Studien
  • legen nahe, dass Clozapin in die Muttermilch ausgeschieden wird und eine Wirkung beim zu stillenden Säugling hat

• Anwendung bei Schwangeren darf nur unter besonderer Vorsicht erfolgen
• nur begrenzte klinische Daten zur Anwendung während der Schwangerschaft
• tierexperimentelle Studien
  • keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung
• Neugeborene, die während des 3. Trimenons der Schwangerschaft gegenüber Antipsychotika (einschließlich Clozapin) exponiert sind
  • sind durch Nebenwirkungen einschließlich extrapyramidaler Symptome und/oder Entzugserscheinungen gefährdet, deren Schwere und Dauer nach der Entbindung variieren können
  • Berichte über Agitiertheit, erhöhten oder erniedrigten Muskeltonus, Tremor, Somnolenz, Atemnot oder Störungen bei der Nahrungsaufnahme
  • Neugeborene sollten sorgfältig überwacht werden
• Frauen im gebärfähigen Alter
  • als Ergebnis des Wechsels von anderen Neuroleptika zu Clozapin kann eine Normalisierung im Menstruationszyklus eintreten
  • Frauen im gebärfähigen Alter müssen für geeignete kontrazeptive Maßnahmen sorgen
• Fertilität
  • die für Clozapin wenigen verfügbaren Daten zum Einfluss auf die Fertilität beim Menschen sind nicht beweiskräftig
  • bei männlichen und weiblichen Ratten hatte Clozapin bis zu einer Dosis von 40 mg / kg KG keinen Einfluss auf die Fertilität, was einer äquivalenten Dosis von 6,4 mg / kg KG oder etwa einem Drittel der maximal erlaubten Dosis für einen Erwachsenen entspricht

• Agranulozytose
  • Clozapin kann Agranulozytose hervorrufen
    • Inzidenz von Agranulozytosen und die Letalität der Agranulozytosen hat seit Einführung der Überwachung der ANC deutlich abgenommen
    • folgende Vorsichtsmaßnahmen zwingend erforderlich und müssen in Übereinstimmung mit den behördlichen Empfehlungen durchgeführt werden
    • wegen des Risikos, das mit der Gabe von Clozapin verbunden ist, darf das Arzneimittel nur bei solchen Patienten angewendet werden, die unter die Einschränkungen, die bei den Indikationen angegeben sind, fallen und
      • die zu Beginn ein normales Blutbild der neutrophilen Granulozyten aufweisen, d. h. eine absolute Neutrophilenzahl [ANC] >= 1 500/mm³ (1,5 x 10⁹/l) in der Allgemeinbevölkerung und >= 1 000/mm³ (1,0 x 10⁹/l) bei Patienten mit bestätigter gutartiger ethnisch bedingter Neutropenie (BEN), und
      • bei denen regelmäßige Kontrollen der ANC durchgeführt werden können
        • wöchentlich während der ersten 18 Wochen
        • anschließend monatlich über die nächsten 34 Wochen
        • wenn nach 12 Monaten im ersten Jahr keine Neutropenie aufgetreten ist, sollte die ANC alle 12 Wochen kontrolliert werden
        • wenn nach 24 Monaten in den vorangegangenen zwei Jahren keine Neutropenie aufgetreten ist, muss die ANC nur einmal jährlich kontrolliert werden
        • wenn während der Behandlung eine leichte Neutropenie aufgetreten ist, die sich anschließend stabilisiert hat und/oder abgeklungen ist, sollte während der gesamten Behandlung monatlich eine ANC-Überwachung durchgeführt werden
  • vor Beginn der Clozapin-Therapie muss bei den Patienten eine Blutbildkontrolle (siehe Agranulozytose), eine Anamnese und eine sorgfältige körperliche Untersuchung durchgeführt werden
  • Patienten mit Herzerkrankungen in der Vorgeschichte oder verdächtigen kardialen Befunden bei der körperlichen Untersuchung sollten für weitere Untersuchungen, die auch ein EKG beinhalten sollten, an einen Facharzt überwiesen werden
    • solche Patienten sollten nur mit Clozapin behandelt werden, wenn der erwartete Nutzen das Risiko eindeutig überwiegt
    • der behandelnde Arzt sollte die Durchführung eines EKG vor Beginn der Behandlung in Betracht ziehen
  • erforderliche Sicherheitsmaßnahmen müssen durch den verschreibenden Arzt in vollem Umfang erfüllt werden
    • vor Beginn der Behandlung muss der Arzt nach bestem Wissen sicherstellen, dass nicht zu einem früheren Zeitpunkt bereits unerwünschte hämatologische Reaktionen auf Clozapin beim Patienten aufgetreten sind, die den Abbruch der Behandlung erfordert haben
    • Verschreibungen sollen nicht für einen längeren Zeitraum als das Intervall zwischen zwei Blutbildkontrollen ausgestellt werden
    • Clozapin muss sofort abgesetzt werden, wenn zu irgendeinem Zeitpunkt während der Behandlung die ANC kleiner als 1 000/mm³ (1,0 x 10⁹/l) ist
    • bei Patienten, bei denen die Behandlung mit Clozapin wegen der Abnahme der ANC abgebrochen wurde, darf Clozapin nicht erneut wieder angewendet werden
    • bei jeder Konsultation muss der Patient, der Clozapin erhält, daran erinnert werden, den Arzt bei jeder Art von Infektion, die sich zu entwickeln beginnt, sofort zu kontaktieren
    • besondere Aufmerksamkeit sollte auf Grippe-ähnliche Beschwerden wie Fieber, Halsschmerzen oder andere Anzeichen von Infektionen gerichtet werden, die Anzeichen einer Neutropenie sein können
      • Patienten und ihre Betreuer müssen darüber informiert werden, dass bei Auftreten eines dieser Symptome eine sofortige Blutbildkontrolle durchgeführt werden muss
    • jeder Arzt, der Clozapin verschreibt, ist angehalten, Aufzeichnungen über die Ergebnisse der Blutbildkontrollen aller Patienten zu führen und alle erforderlichen Schritte zu unternehmen, um eine versehentliche erneute Gabe von Clozapin in der Zukunft zu verhindern
    • Patienten mit primären Funktionsstörungen des Knochenmarks
      • dürfen nur mit Clozapin behandelt werden, wenn der Nutzen das Risiko eindeutig überwiegt
      • müssen vor Beginn der Behandlung sorgfältig durch einen Hämatologen untersucht werden
    • Patienten mit gutartiger ethnisch bedingter Neutropenie (BEN) müssen besonders beobachtet werden
      • sie können nur mit Einverständnis eines Hämatologen mit Clozapin behandelt werden
• Kontrollen der ANC
  • vor Behandlungsbeginn ist das Differenzialblutbild zu kontrollieren
  • die Kontrolle des Blutbildes darf dabei nicht länger als 10 Tage zurückliegen, um sicherzustellen, dass nur Patienten mit normaler ANC >= 1 500/mm³ [1,5 x 10⁹/l]) Clozapin erhalten
  • nach Beginn der Therapie müssen die Kontrollen der ANC wöchentlich während der ersten 18 Wochen und danach über die nächsten 34 Wochen monatlich durchgeführt werden
  • wenn nach 12 Monaten im ersten Jahr keine Neutropenie aufgetreten ist, sollte die ANC alle 12 Wochen kontrolliert werden
  • wenn nach 24 Monaten in den vorangegangenen zwei Jahren keine Neutropenie aufgetreten ist, muss die ANC nur einmal jährlich kontrolliert werden
  • wenn während der Behandlung eine leichte Neutropenie aufgetreten ist, die sich anschließend stabilisiert hat und/oder abgeklungen ist, sollte während der gesamten Behandlung monatlich eine ANC-Überwachung durchgeführt werden
  • die Überwachung des Blutbildes muss während der gesamten Behandlung, wie zuvor angegeben, und über einen Zeitraum von weiteren 4 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Clozapin erfolgen oder bis zur Wiederherstellung eines normalen Blutbildes (siehe „Niedrige ANC")
  • bei jeder Konsultation muss der Patient daran erinnert werden, den behandelnden Arzt bei jeder Art von Infektion, Fieber, Halsschmerzen oder grippeähnlichen Beschwerden, die sich zu entwickeln beginnen, sofort zu kontaktieren
  • bei Auftreten dieser Symptome oder Anzeichen einer Infektion muss sofort ein Differenzialblutbild angefertigt werden
• niedrige ANC
  • wenn während einer Therapie mit Clozapin die ANC auf Werte zwischen 1 500/mm³ (1,5 x 10⁹/l) und 1 000/mm³ (1,0 x 10⁹/l) absinkt, müssen die Blutbildkontrollen mindestens zweimal wöchentlich durchgeführt werden, bis sich die Werte für die ANC im Bereich von 1 000 - 1 500/mm³ (1,0 - 1,5 x 10⁹/l) oder darüber stabilisieren
  • nach Stabilisierung und/oder Abklingen muss die ANC-Überwachung während der gesamten Behandlung monatlich durchgeführt werden
  • Clozapin muss sofort abgesetzt werden, wenn
    • während der Behandlung die ANC kleiner als 1 000/mm3 (1,0 x 109/l) ist
    • das Differenzialblutbild muss dann täglich bestimmt werden und die Patienten müssen engmaschig hinsichtlich grippeähnlicher Symptome oder anderer Anzeichen von Infektionen überwacht werden
  • es wird empfohlen, die hämatologischen Werte durch zwei Untersuchungen an zwei aufeinander folgenden Tagen bestätigen zu lassen
    • Clozapin sollte jedoch schon nach der ersten Bestimmung abgesetzt werden
  • auch nach Absetzen von Clozapin sind weitere Blutbildbestimmungen erforderlich, bis das normale Blutbild wiederhergestellt ist
• im Zusammenhang mit Clozapin in Abhängigkeit von den ANC-Werten für die Allgemeinbevölkerung zu ergreifende Maßnahmen
  • Anzahl der Blutkörperchen ANC/mm³ (/l): >= 1 500 (>= 1,5 x 10⁹)
    • Fortsetzung der Clozapin-Behandlung
  • Anzahl der Blutkörperchen ANC/mm³ (/l): 1 000 - 1 500 (1,0 x 109 - 1,5 x 10⁹)
    • Fortsetzung der Clozapin-Behandlung mit zweimaliger Blutbildkontrolle/Woche bis zur Stabilisierung oder zum Anstieg der Zahl der Blutkörperchen und anschließend monatlich nach Stabilisierung und/oder Abklingen
  • Anzahl der Blutkörperchen ANC/mm³ (/l): < 1 000 (< 1,0 x 10⁹)
    • sofortiger Abbruch der Clozapin-Behandlung
    • tägliche Blutbildkontrolle bis zur Wiederherstellung des normalen Blutbildes, Überwachung auf Infektionen
    • Keine Reexposition des Patienten
  • wenn Clozapin abgesetzt wurde und die ANC unter 1 000/mm³ (1,0 x 10⁹/l) sinkt, muss ein erfahrener Hämatologe herangezogen werden
• Patienten mit gutartiger ethnisch bedingter Neutropenie (BEN)
  • bei Patienten mit bestätigter BEN liegt der angepasste ANC-Schwellenwert für die Aufnahme oder Fortsetzung der Behandlung mit Clozapin bei ANC >= 1 000/mm³ (1,0 x 10⁹/l)
  • liegt die ANC zwischen 500 und 999/mm³ (0,5 - 0,9 x 10⁹/l), muss die Überwachung zweimal wöchentlich erfolgen
  • Clozapin sollte abgesetzt werden, wenn die ANC unter 500/mm³ (0,5 x 10⁹/l) fällt
• im Zusammenhang mit Clozapin in Abhängigkeit von den ANC-Werten für BEN-Patienten zu ergreifende Maßnahmen
  • Anzahl der Blutkörperchen ANC/mm³ (/l): >= 1 000 (>= 1,0 x 10⁹)
    • Fortsetzung der Clozapin-Behandlung
  • Anzahl der Blutkörperchen ANC/mm³ (/l): 500 - 999 (0,5 x 109 - 0,9 x 10⁹)
    • Fortsetzung der Clozapin-Behandlung mit zweimaliger Blutbildkontrolle/Woche bis zur Stabilisierung oder zum Anstieg der Zahl der Blutkörperchen und anschließend monatlich nach Stabilisierung und/oder Abklingen
  • Anzahl der Blutkörperchen ANC/mm³ (/l): < 500 (< 0,5 x 10⁹)
    • sofortiger Abbruch der Clozapin-Behandlung, tägliche Blutbildkontrolle bis zur Wiederherstellung des normalen Blutbildes, Überwachung auf Infektionen. Keine Reexposition des Patienten
• Abbruch der Therapie aus hämatologischen Gründen
  • bei Patienten, bei denen die Behandlungmit Clozapin wegen der Abnahme der ANC abgebrochen wurde, darf Clozapin nicht wieder angewendet werden
  • jeder Arzt, der Clozapin verschreibt, ist angehalten, Aufzeichnungen über die Ergebnisse der Blutbildkontrollen aller Patienten zu führen und alle erforderlichen Schritte zu unternehmen, um eine versehentliche erneute Gabe von Clozapin zu verhindern
  • bei vollständigem Abbruch der Therapie sollten die Patienten 4 Wochen lang wöchentlich überwacht werden
• Abbruch der Therapie aus anderen Gründen
  • wird die Therapie bei Patienten, die länger als zwei Jahre behandelt wurden, ohne dass eine Neutropenie auftrat, aus anderen Gründen als einer Neutropenie unterbrochen, muss nicht die wöchentliche Blutbildkontrolle, sondern diejenige Kontrolle, die vor der Unterbrechung erfolgt ist, fortgesetzt werden, unabhängig von der Dauer der Unterbrechung (d. h. jährliche Kontrollen)
    • bei vollständigem Abbruch der Therapie sollten diese Patienten nicht 4 Wochen lang wöchentlich überwacht werden
  • bei Patienten, die seit 18 Wochen bis 2 Jahren oder seit mehr als 2 Jahren mit Clozapin behandelt werden und bei denen dabei eine leichte Neutropenie auftrat, die nicht zu einer Unterbrechung der Behandlung führte, oder bei Patienten, deren Behandlung für einen Zeitraum von mehr als drei Tagen, aber weniger als vier Wochen, unterbrochen wurde, sollte die Zählung der ANC in wöchentlichen Abständen über die nächsten 6 Wochen erfolgen
    • wenn keine Auffälligkeiten im Blutbild auftreten, kann das Monitoring in Abständen von nicht mehr als 4 Wochen wieder aufgenommen werden
    • wenn die Behandlung mit Clozapin für 4 Wochen oder länger unterbrochen wurde, ist das Monitoring wöchentlich während der nächsten 18 Wochen vorzunehmen und die Dosis wieder aufzutitrieren
    • bei vollständigem Abbruch der Therapie sollten diese Patienten 4 Wochen lang wöchentlich überwacht werden
• ANC-Überwachung bei Wiederaufnahme von Clozapin-Behandlung nach Unterbrechung aus anderen Gründen (nicht hämatologisch)
  • Behandlungsdauer vor Unterbrechung >= 2 Jahre (ohne Neutropenie-Episoden vor Unterbrechung)
    • empfohlene ANC-Überwachung: vor der Unterbrechung angewendetes Kontrollschema (d. h. jährliche Kontrollen)
  • Behandlungsdauer vor Unterbrechung >= 2 Jahre (mit Neutropenie Episoden vor Unterbrechung; Dauer der Unterbrechung: 3 Tage bis < 4 Wochen)
    • empfohlene ANC-Überwachung: wöchentlich über einen Zeitraum von 6 Wochen; wenn nach Ablauf dieses Zeitraums keine Auffälligkeiten im Blutbild auftreten, ist eine Kontrolle in Abständen von höchstens 4 Wochen durchzuführen
  • Behandlungsdauer > 18 Wochen bis 2 Jahre (mit/ohne Neutropenie-Episoden; Dauer der Unterbrechung: 3 Tage bis < 4 Wochen)
    • empfohlene ANC-Überwachung: wöchentlich über einen Zeitraum von 6 Wochen; wenn nach Ablauf dieses Zeitraums keine Auffälligkeiten im Blutbild auftreten, ist eine Kontrolle in Abständen von höchstens 4 Wochen durchzuführen
  • Behandlungsdauer >= 2 Jahre (mit Neutropenie-Episoden; Dauer der Unterbrechung: >= 4 Wochen)
    • empfohlene ANC-Überwachung: wöchentlich über die nächsten 18 Behandlungswochen, dann monatlich, sowie Auftitration der Dosis
  • Behandlungsdauer > 18 Wochen bis 2 Jahre (mit/ohne Neutropenie-Episoden; Dauer der Unterbrechung >= 4 Wochen)
    • empfohlene ANC-Überwachung: wöchentlich über die nächsten 18 Behandlungswochen, dann monatlich, sowie Auftitration der Dosis
• Eosinophilie
  • im Falle einer Eosinophilie Absetzen von Clozapin empfohlen, wenn die Zahl der eosinophilen Granulozyten > 3000 / mm³ (> 3,0 × 10⁹ / l) steigt
  • Therapie sollte erst wieder begonnen werden, wenn die Zahl der eosinophilen Granulozyten < 1000 / mm³ (< 1,0×10⁹ / l) gesunken ist
• Thrombozytopenie
  • im Falle einer Thrombozytopenie Absetzen von Clozapin empfohlen, wenn die Zahl der Thrombozyten unter < 50000 / mm³ (< 50 × 10⁹ / l) sinkt
• orthostatische Hypotension
  • während der Behandlung mit Clozapin kann orthostatische Hypotension, mit oder ohne Bewusstlosigkeit, auftreten
  • selten wurde über einen Kreislaufkollaps, begleitet von Herzstillstand und / oder Atemstillstand, berichtet
    • diese Komplikationen scheinen eher bei gleichzeitiger Anwendung von Benzodiazepinen oder anderen Psychopharmaka oder während der Einstellphase und bei schneller Dosissteigerung aufzutreten
    • in Einzelfällen wurden die erwähnten Komplikationen nach der 1. Dosis von Clozapin beobachtet
    • daher sollten Patienten, die eine Therapie mit Clozapin beginnen, engmaschig medizinisch überwacht werden
  • bei Patienten mit Morbus Parkinson muss während der ersten Wochen der Behandlung der im Stehen und Liegen gemessen werden
• Myokarditis, Perikarditis
  • Analyse der Sicherheitsdaten lässt vermuten, dass die Anwendung von Clozapin mit dem erhöhten Risiko einer Myokarditis verbunden ist, die insbesondere, aber nicht ausschließlich, in den ersten 2 Monaten der Behandlung auftritt
  • einige Fälle von Myokarditis sind tödlich verlaufen
  • auch Fälle von Perikarditis / Perikarderguss und Kardiomyopathie, die zum Teil tödlich verliefen, wurden im Zusammenhang mit der Anwendung von Clozapin berichtet
  • Verdacht auf Myokarditis oder Kardiomyopathie besteht bei Patienten, die, insbes. in den ersten 2 Monaten der Behandlung folgende Symptome entwickeln
    • persistierende Ruhetachykardie und / oder Palpitationen
    • Arrhythmien
    • Schmerzen in der Brust und andere Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz, z.B.
      • unerklärliche Müdigkeit
      • Atembeschwerden
      • Kurzatmigkeit
    • Myokardinfarkt- ähnliche Symptome
  • weitere Symptome, die zusätzlich zu den beschriebenen auftreten können, schließen Grippe-ähnliche Symptome ein
  • bei Verdacht auf Myokarditis oder Kardiomyopathie
    • Clozapin sofort absetzen
    • Patient schnellstmöglich an Kardiologen überweisen
  • Patienten mit Clozapin-induzierter Myokarditis oder Kardiomyopathie
    • dürfen nicht wieder mit Clozapin behandelt werden
• Myokardinfarkt
  • zusätzlich nach Markteinführung Berichte über Myokardinfarkte mit möglicherweise tödlichem Ausgang
  • kausale Bewertung war in den meisten Fällen schwierig, da schwerwiegende kardiale Vorerkrankungen und plausible alternative Ursachen bestanden
• QT-Intervallverlängerung
  • wie bei anderen Neuroleptika ist bei Patienten mit bekannter kardiovaskulärer Erkrankung oder familiärer Anamnese einer QT-Verlängerung Vorsicht angezeigt
  • wie bei anderen Neuroleptika ist Vorsicht angezeigt bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die für eine Verlängerung des QTc-Intervalls bekannt sind
• zerebrovaskuläre unerwünschte Ereignisse
  • in randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studien in der dementen Population mit einigen atypischen Neuroleptika ca. 3-fach erhöhtes Risiko für zerebrovaskuläre unerwünschte Ereignisse beobachtet
    • Mechanismus für dieses erhöhte Risiko nicht bekannt
    • erhöhtes Risiko für andere Neuroleptika oder andere Patientengruppen kann nicht ausgeschlossen werden
  • Clozapin sollte bei Patienten mit Risikofaktoren für einen Schlaganfall mit besonderer Vorsicht eingesetzt werden
• Thromboembolie-Risiko
  • Clozapin kann Risiko einer Thromboembolie erhöhen
    • Immobilisierung der Patienten sollte vermieden werden
  • im Zusammenhang mit der Anwendung von Antipsychotika Fälle von venösen Thromboembolien (VTE) berichtet
  • da Patienten, die mit Antipsychotika behandelt werden, häufig erworbene Risikofaktorenfür VTE aufweisen, sollten alle möglichen Risikofaktoren für VTE vor und während der Behandlung mit Clozapin identifiziert und Präventivmaßnahmen ergriffen werden
• Krampfanfälle, Patienten mit Epilepsie in der Vorgeschichte
  • müssen während der Therapie mit Clozapin engmaschig überwacht werden, da Dosis-abhängige Krampfanfälle berichtet wurden
    • in solchen Fällen sollte die Dosis reduziert und, sofern notwendig, eine antikonvulsive Therapie begonnen werden
• Anticholinerge Effekte
  • Clozapin besitzt anticholinerge Eigenschaften, die zu unerwünschten Wirkungen im gesamten Körper führen können
  • sorgfältige Überwachung bei bestehender Prostatavergrößerung und Engwinkelglaukom angezeigt
  • Clozapin kann, wahrscheinlich aufgrund seiner anticholinergen Eigenschaften, in unterschiedlichem Ausmaß zu einer Abnahme der Darmperistaltik führen
    • Obstipation bis zu Darmverschluss und Koprostase bis hin zum paralytischen Ileus, Megakolon und Darminfarkt/Ischämie in seltenen Fällen mit letalem Ausgang, beobachtet
    • besondere Vorsicht bei Patienten
      • die eine Begleitmedikation mit obstipierender Wirkung (besonders solche mit anticholinergen Eigenschaften wie verschiedene Neuroleptika, Antidepressiva und Antiparkinsonmittel) erhalten
      • bei denen Dickdarmerkrankungen in der Vorgeschichte aufgetreten sind
      • bei denen früher chirurgische Maßnahmen am Unterbauch durchgeführt wurden, da dies die Situation noch verschlimmern kann
    • von entscheidender Bedeutung, dass eine Obstipation erkannt und aktiv behandelt wird
• Fieber, malignes neuroleptisches Syndrom (MNS)
  • während der Therapie mit Clozapin vorwiegend in den ersten 3 Wochen der Behandlung, kann eine vorübergehende Erhöhung der Körpertemperatur > 38°C auftreten
    • dieses Fieber ist im Allgemeinen harmlos
    • gelegentlich kann damit ein Anstieg oder Abfall der ANC verbunden sein
  • Patienten mit Fieber sollten sorgfältig untersucht werden, um eine mögliche zugrunde liegende Infektion oder die Entwicklung einer Agranulozytose auszuschließen
  • bei hohem Fieber sollte an die Möglichkeit eines MNS gedacht werden
    • falls die Diagnose eines MNS bestätigt wurde, sollte Clozapin sofort abgesetzt werden und eine geeignete medizinische Behandlung eingeleitet werden
• Stürze
  • Clozapin kann Krämpfe, Somnolenz, posturale Hypotension, motorische und sensorischeInstabilität auslösen, wodurch es zu Stürzen mit Brüchen oder anderen Verletzungen kommen kann
  • Patienten mit Erkrankungen, Begleiterscheinungen oder Medikationen, die diese Effekte verschlimmern
    • Abschätzung der Sturzgefahr zur Beginn der antipsychotischen Therapie und in regelmäßigen Abständen unter antipsychotischer Langzeittherapie nötig
• Metabolische Veränderungen
  • atypische Neuroleptika, einschließlich Clozapin, wurden mit metabolischen Veränderungen assoziiert, die das kardiovaskuläre/ zerebrovaskuläre Risiko erhöhen können
    • metabolische Veränderungen können Hyperglykämie, Dyslipidämie und Gewichtszunahme einschließen
    • während einige atypische Neuroleptika metabolische Veränderungen hervorrufen können, hat jedes Arzneimittel dieser Klasse sein eigenes spezifisches Profil
  • Hyperglykämie
    • selten Fälle von verminderter Glukosetoleranz und / oder die Entstehung oder Verstärkung eines Diabetes mellitus während der Behandlung mit Clozapin berichtet
      • Mechanismus für diese mögliche Nebenwirkung bisher nicht bekannt
    • sehr selten Fälle von schwerer Hyperglykämie mit Ketoazidose oder hyperosmolarem Koma berichtet, von denen einige tödlich verliefen
      • derartige Symptome wurden auch bei Patienten beobachtet, die in ihrer Anamnese keine Hyperglykämie aufwiesen
    • nach den vorhandenen Follow-up-Daten kam es bei den meisten Patienten nach Absetzen von Clozapin zu einer Normalisierung der Blutzuckerwerte und zum Wiederauftreten nach Reexposition
    • Patienten mit einer gesicherten Diagnose des Diabetes mellitus, die eine Therapie mit atypischen Neuroleptika begonnen haben
      • sollten wegen einer Verschlechterung der Glukose-Werte regelmäßig überwacht werden
    • Patienten mit Risikofaktoren für Diabetes mellitus (z.B. Fettleibigkeit, familiäre Anamnese eines Diabetes), die eine Behandlung mit atypischen Neuroleptika beginnen,
      • Nüchternblutzuckerwerte sollten zu Beginn und regelmäßig während der Behandlung untersucht werden
    • Patienten, die während der Therapie mit atypischen Neuroleptika Symptome einer Hyperglykämie entwickeln
      • Nüchternblutzuckerwerte sollten getestet werden
    • in einigen Fällen kam es nach Absetzen der atypischen Neuroleptika zu einer Normalisierung der Hyperglykämie
      • jedoch benötigten einige Patienten eine weiterführende antidiabetische Behandlung trotz Absetzens des verdächtigen Arzneimittels
    • Absetzen von Clozapin sollte bei Patienten erwogen werden, bei denen die aktive medikamentöse Behandlung der Hyperglykämie nicht erfolgreich war
  • Dyslipidämie
    • unerwünschte Veränderungen der Lipide bei Patienten beobachtet, die mit atypischen Neuroleptika, einschließlich Clozapin, behandelt wurden
    • klinische Überwachung, einschließlich Baseline- und regelmäßige Follow-up-Lipid-Evaluierungen bei Patienten, die Clozapin einnehmen, empfohlen
  • Gewichtszunahme
    • Gewichtszunahme bei Einnahme von atypischen Neuroleptika, einschließlich Clozapin, beobachtet
    • klinische Überwachung des Gewichtes empfohlen
• Rebound, Absetzerscheinungen
  • nach plötzlichem Absetzen von Clozapin akute Absetzerscheinungen berichtet
  • ausschleichende Beendigung der Behandlung empfohlen
    • wenn Clozapin abrupt abgesetzt werden muss (z.B. bei einer Leukopenie) Patient sorgfältig hinsichtlich des Wiederauftretens der Psychose sowie der Symptome eines cholinergen Rebounds, wie z.B. vermehrtes Schwitzen, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall, überwachen
• Leberfunktionsstörungen
  • Patienten mit einer vorbestehenden stabilen Lebererkrankung können Clozapin erhalten, benötigen jedoch eine regelmäßige Überwachung der Leberfunktion
  • falls bei Patienten unter der Therapie mit Clozapin Symptome einer möglichen Dysfunktion der Leber, z.B. Übelkeit, Erbrechen und/oder Appetitlosigkeit, auftreten,müssen die Leberfunktionswerte bestimmt werden
    • falls sie klinisch relevant erhöht sind (> 3-fache der Normalwerte) oder ein Ikterus auftritt, ist Clozapin abzusetzen
    • Behandlung sollte nur fortgesetzt werden, wenn die Ergebnisse des Leberfunktionstests normal sind
      • in diesen Fällen sollte die Leberfunktion nach Wiederbeginn der Therapie engmaschig überwacht werden
• Ältere Patienten ab 60 Jahre
  • bei älteren Patienten empfohlen, die Therapie mit einer niedrigeren Dosis zu beginnen
  • bei der Behandlung mit Clozapin kann es zu orthostatischer Hypotension kommen
  • Tachykardien, die längere Zeit bestehen bleiben können, wurden berichtet
  • ältere Patienten, insbesondere Patienten mit beeinträchtigter Herz-Kreislauffunktion
    • können anfälliger für diese Komplikationen sein
  • ältere Patienten können auch besonders anfällig für die anticholinergen Eigenschaften von Clozapin wie Harnretention und Obstipation sein
• Erhöhte Sterblichkeit bei älteren Menschen mit Demenz
  • ältere Menschen mit Demenz, die mit anti-psychotischen Arzneimitteln behandelt werden, hatten in zwei Beobachtungsstudien ein geringfügig erhöhtes Sterberisiko gegenüber denen, die nicht behandelt wurden
  • nicht ausreichend Daten verfügbar, um eine sichere Abschätzung des genauen Ausmaßes des Risikos zu geben. Grund für das erhöhte Risiko ist nicht bekannt
  • Clozapin nicht für die Behandlung demenzbedingter Verhaltensstörungen zugelassen
• Wechsel von anderen Neuroleptika auf Clozapin
  • grundsätzlich nicht empfohlen, Clozapin in Kombination mit anderen Neuroleptika zu verwenden
  • wenn eine Therapie mit Clozapin bei Patienten begonnen werden soll, die bereits andere orale Neuroleptika einnehmen, wird empfohlen, die Behandlung mit den anderen Neuroleptika vorher durch schrittweise Dosisreduktion zu beenden