Leustatin 10 mg/10 ml Konz.z.Herst.e.Inf.-Lsg.

• Behandlung der Haarzell-Leukämie (HCL)

Basiseinheit: 1 Durchstechflasche mit 10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 10 mg Cladribin

• Haarzell-Leukämie
  • 1 Behandlungszyklus
    • 0,09 mg Cladribin / kg / Tag (3,6 mg / m² / Tag)
    • kontinuierliche intravenöse Infusion über 7 aufeinanderfolgende Tage
  • Behandlungsdauer:
    • 1 Behandlungszyklus
    • bei Nichtansprechen des Patienten auf den initialen Behandlungszyklus Nutzen zusätzlicher Behandlungszyklen unwahrscheinlich
    • begrenzte Erfahrungen deuten jedoch darauf hin, dass bei Patienten, die nach einem anfänglichen Ansprechen einen Rückfall erleiden, zusätzliche Zyklen von Nutzen sein können

• Überempfindlichkeit gegen Cladribin
• Schwangerschaft und Stillzeit
• Patienten < 18 Jahre
• mäßige bis schwere Niereninsuffizienz (Kreatininclearance </= 50 ml/min)
• mäßige bis schwere Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klassifikation > 6)
• Gleichzeitige Anwendung anderer knochenmarksuppressiver Arzneimittel

• Infektionen und parasitäre Erkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Infektionen, einschl.
      • Pneumonie
      • Septikämie
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • septischer Schock
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • opportunistische Infektionen
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • progressive multifokale Leukoenzephalopathie
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Herpes-Infektionen
      • einschl. Herpesretinitis, Herpes zoster
      • Auftreten auch noch mehrere Monate bis Jahre nach einer Therapie mit Cladribin
• Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • sekundäre Malignome
    • primäre hämatologische Malignome
• Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Panzytopenie/Knochenmarksuppression
    • Neutropenie
    • Thrombozytopenie
    • Anämie
    • Lymphopenie
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • hämolytische Anämie, einschl.
      • autoimmun-hämolytische Anämie
    • febrile Neutropenie
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • aplastische Anämie
    • Hypereosinophilie
    • myelodysplastisches Syndrom
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Amyloidose
• Erkrankungen des Immunsystems
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Immunsuppression
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Überempfindlichkeit
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Graft-versus-Host-Reaktion
• Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Appetitverlust
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Tumorlyse-Syndrom
    • Kachexie
• Psychiatrische Erkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Verwirrtheit, einschl.
      • Desorientiertheit
    • Schlaflosigkeit
    • Angstgefühl
• Erkrankungen des Nervensystems
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Kopfschmerzen
    • Schwindel
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Benommenheit
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • herabgesetztes Bewusstsein
    • Neurotoxizität
      • einschl.
        • periphere sensorische Neuropathie
        • motorische Neuropathie (Lähmung)
        • Polyneuropathie
        • Paraparese
      • schwere Neurotoxizität wurde nur selten berichtet
    • Somnolenz
    • Parästhesie
    • Lethargie
    • Ataxie
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Apoplex
    • neurologische Sprech- und Schluckstörungen
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Depression
    • epileptische Anfälle
• Augenerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Konjunktivitis
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Lidentzündung
• Herzerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Tachykardie
    • Myokardischämie
    • Herzgeräusch
    • Hypotonie
    • Epistaxis
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Herzinsuffizienz
    • Herzrhythmusstörungen
    • Vorhofflimmern
    • kardiale Dekompensation
• Gefäßerkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Purpura
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Petechien
    • Blutungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Phlebitis
• Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • auffällige Atemgeräusche
    • auffällige Geräusche in der Brust
    • Husten
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • pulmonale interstitielle Infiltrate mit vorwiegend infektiöser Ätiologie, einschl.
      • Lungeninfiltration
      • interstitielle Lungenerkrankung
      • Lungenentzündung
      • pulmonale Fibrose
    • Dyspnoe einschl.
      • Belastungsdyspnoe
      • Keuchen
    • Rasselgeräusche
    • Kurzatmigkeit
    • Mukositis
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Pharyngitis
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Lungenembolie
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Übelkeit
    • Erbrechen
    • Diarrhö
    • Obstipation
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • abdominaler Schmerz, einschl.
      • Bauchbeschwerden
      • Bauchschmerz
      • Unter- oder Oberbauchschmerz
    • gastrointestinale Schmerzen
    • Blähungen
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Ileus
• Leber- und Gallenerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • reversible, meistens leichte Erhöhung der Bilirubinwerte
    • reversible, meistens leichte Erhöhung der Transaminasespiegel
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Leberinsuffizienz
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Gallenblasenentzündung
• Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Hautausschlag, einschl.
      • Erythem
      • makulärer, makulär-papulöser, papulöser, juckender, pustulöser, erythematöser Hautausschlag
    • lokales Exanthem
    • Diaphorese
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Urtikaria
    • Hyperhidrose
    • Ekchymose
    • Pruritus
    • Hautschmerzen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Stevens-Johnson-Syndrom /Lyell-Syndrom
• Sklelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Schmerz einschl.
      • Rücken-, Brust-, Arthritis- und Knochenschmerz
      • Schmerz in den Extremitäten
    • Myalgie
    • Arthralgie
• Erkrankungen der Nieren und Harnwege
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Nierenversagen, einschl.
      • akutes Nierenversagen
      • Beeinträchtigung der Nierenfunktion
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Pyrexie
    • Fatigue
    • Reaktionen am Verabreichungsort, einschl.
      • Katheter-bedingte Beschwerden (Zellgewebsentzündung, Erythem, Hämorrhagie oder Schmerz)
      • Reaktion an der Injektionsstelle (Erythem, Ödem und Schmerz)
    • Asthenie
    • Schüttelfrost
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Unwohlsein
    • Ödeme/peripheres Ödem
    • Muskelschwäche
    • Schmerzen
    • verminderter Appetit
• Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Erguss

• Präparat vor der Anwendung verdünnen
• Herstellung der Infusionslösung unter aseptischen Bedingungen und angemessenen Vorsichtsmaßnahmen bezüglich des Umfeldes
• Vollständige Anweisungen zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe Fachinformation
• Im Falle einer versehentlichen extravenösen Anwendung des Arzneimittels
  • lokale Schädigung des Gewebes unwahrscheinlich
• Bei Extravasation
  • Anwendung unverzüglich beenden und in einer anderen Vene wieder aufnehmen
• Andere empfohlene lokale Maßnahmen
  • Hochlagern des Arms und die Anwendung einer Eispackung, um eine Schwellung zu vermindern

• das Stillen ist während und bis zu 6 Monate nach Behandlungsende mit Cladribin kontraindiziert
• Risiko schwerer unerwünschter Reaktionen beim gestillten Säugling
• beschränkte Daten aus Fallberichten haben gezeigt, dass Cladribin in die Muttermilch übertritt
  • über die Menge gibt es noch keine ausreichenden Informationen

• Cladribin ist während der Schwangerschaft kontraindiziert
• keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Cladribin bei Schwangeren
• Cladribin verursacht schwerwiegende Schädigungen des Ungeborenen, wenn es während der Schwangerschaft angewendet wird
• tierexperimentelle Studien
  • haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt
  • Teratogenität und Mutagenität von Cladribin wurden in Tierstudien und im Rahmen von in vitro-Studien an Humanzelllinien aufgezeigt
• bei Anwendung von Cladribin während einer Schwangerschaft oder eingetretener Schwangerschaft während der Behandlung mit Cladribin:
  • Patientin über die potentiellen gesundheitsschädlichen Wirkungen für das ungeborene Kind aufklären
  • Schwangerschaftsberatung sollte in Anspruch genommen werden
• Kontrazeption bei Männern und Frauen
  • Cladribin kann das Erbgut schädigen
  • Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und bis zu 6 Monate nach Behandlungsende mit Cladribin eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden
  • Männern, die mit Cladribin behandelt werden, wird empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monate nach der Behandlung kein Kind zu zeugen
    • mit Männern sollte gegebenenfalls vor Therapiebeginn über die Familienplanung gesprochen und auf die Möglichkeit einer Spermakonservierung hingewiesen werden
• Fertilität
  • Wirkung auf die Fertilität beim Menschen ist nicht bekannt
  • bei antineoplastischen Arzneistoffen mit einer Wirkung auf die DNA-, RNA- und Proteinsynthese, zu denen Cladribin gehört, sind unerwünschte Wirkungen auf die menschliche Keimzellenbildung zu erwarten
  • tierexperimentelle Studien
    • es liegen keine Untersuchungen über die Wirkungen von Cladribin auf die Fertilität im Tiermodell vor
    • allerdings wurde im Rahmen einer Toxizitätsstudie an Cynomolgus-Affen (Makaken) nachgewiesen, dass Cladribin die Reifung von rasch reifenden Zellen unterdrückt, was auch Hodenzellen einschließt

• Cladribin ist ein potentes, antineoplastisches Arzneimittel und kann möglicherweise schwere toxische Nebenwirkungen haben, z.B. eine Knochenmark- und Immunsuppression, lang anhaltende Lymphozytopenie sowie opportunistische Infektionen
  • Verabreichung nur durch einen in der Anwendung von Zytostatika erfahrenen Arzt
  • engmaschige Überwachung hinsichtlich des Auftretens von hämatologischen und nicht-hämatologischen Toxizitätserscheinungen
• Infektionen
  • Berichte über schwere Infektionen (z. B. Atemwegsinfektionen, Pneumonie und virale Infektionen der Haut) einschließlich mit letalem Ausgang (z. B. Sepsis)
  • Behandlung aktiver Infektionen vor einer Behandlung mit Cladribin
  • sorgfältige Überwachung hinsichtlich einer potentiellen Hämolyse bei Patienten mit positivem Coombs-Test
  • bei initial hohen Leukozytenwerten sollten Allopurinol und eine adäquate Hydratation erwogen werden, um die Folgen eines möglichen Tumorlyse-Syndroms zu mildern
  • engmaschige Überwachung zur Erkennung möglicher Infektionen
  • im Falle von Herpesvirus-Infektionen, umgehende Behandlung mit Aciclovir
  • besondere Vorsicht und sorgfältige Abschätzung des Risiken/Nutzen-Verhältnisses bei Patienten mit erhöhtem Infektionsrisiko, manifestem Knochenmarksversagen oder -infiltration, vorangegangener Knochenmarksuppressionstherapie sowie bei Patienten mit vermuteter oder manifester Nieren- und Leberinsuffizienz
  • Infektionsprophylaxe wird nicht allgemein empfohlen, kann aber bei Patienten mit geschwächten Immunsystem oder mit früheren Agranulozytose vor der Behandlung mit Cladribin von Vorteil sein
  • bei Auftreten von schweren Toxizitätserscheinungen ist eine verzögerte Anwendung oder das Absetzen des Arzneimittels bis zum Rückgang der ernsten Komplikationen in Betracht zu ziehen
  • beim Auftreten von Infektionen: Einleitung einer geeigneten Antibiotikabehandlung
  • Patienten sollen bestrahlte Blutbestandteile/-produkte erhalten, um eine transfusionsbedingte Graft-versus-Host-Reaktion (Ta-GVHD) zu vermeiden
• Fieber
  • Fieber unbekannter Herkunft ist bei Patienten mit Haarzell-Leukämie häufig und tritt vorwiegend in den ersten 4 Therapiewochen auf
  • klinische Studien:
    • Fieber unter Anwendung von Cladrabin bei ca. 72 % (89/124) der Patienten
    • Auftreten der meisten febrilen Episoden während des ersten Monats
    • in den meisten Fällen kein Erreger nachweisbar
  • Fieber meist bei neutropenischen Patienten
    • vor allem während des ersten Therapiemonats engmaschige Überwachung und bei klinischer Indikation (Infektion oder Agranulozytose) Einleitung einer Antibiose
  • Ermittlung der Fieberursache durch angemessene diagnostische (Labor- und Radiologie-)Tests
    • weniger als ein Drittel der Fieberfälle tritt im Zusammenhang mit einer dokumentierten Infektion auf
  • sorgfältigen Nutzen-Risiko-Abwägung bei Anwendung dieses Arzneimittels an Patienten mit bestehender Infektion
    • stets gute Hydratation, da Fieber mit erhöhtem Flüssigkeitsverlust einhergehen kann
  • Folgende Faktoren wurden mit einem erhöhten Risiko für eine Infektion in Verbindung gebracht:
    • vorherige Chemotherapie
    • Infektion vor der Cladribin-Behandlung
    • Diagnose einer chronisch lymphatischen Leukämie oder eines Non-Hodgkin-Lymphoms
• Ältere Patienten
  • individuelle Einschätzung für die Behandlung und sorgfältige Überwachung hinsichtlich des Blutbildes und der Nieren- und Leberfunktion
  • Risiko erfordert eine Fall-zu-Fall-Beurteilung
• Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)
  • Berichte über PML einschließlich Fälle mit tödlichem Ausgang im Zusammenhang mit Cladribin (6 Monate bis mehrere Jahre nach der Behandlung)
  • Berichte über einen Zusammenhang mit einer verlängerten Lymphopenie bei mehreren dieser Fälle
  • Berücksichtigung einer PML bei ärztlicher Differenzialdiagnose bei Patienten mit neuen oder sich verschlechternden neurologischen, kognitiven oder verhaltensbezogenen Zeichen oder Symptomen
  • vorgeschlagenes Vorgehen in Bezug auf PML:
    • neurologische Konsultation
    • Magnetresonanztomographie des Gehirns
    • Analyse der Zerebrospinalflüssigkeit im Hinblick auf DNS des JC-Virus (JCV) mittels Polymerasekettenreaktion (PCR) oder
    • Biopsie des Gehirns mit Untersuchung auf JCV
  • negative JCV-PCR schließt PML nicht aus
  • zusätzliche Nachbeobachtung und Beurteilung, wenn keine alternative Diagnose gestellt werden kann
  • keine weiteren Behandlungen mit Cladribin bei Patienten mit Verdacht auf PML
• Hämatologische Toxizität
  • Knochenmarksuppression
    • muss mit normalerweise rückbildungsfähiger und scheinbar dosisabhängiger Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie gerechnet werden
    • kann eine Transfusion von Erythrozyten oder Thrombozyten erfordern
    • sorgfältige hämatologische Überwachung, besonders während der ersten 4 bis 8 Wochen nach der Behandlung wird empfohlen
      • Knochenmarksuppression ist während des 1. Monats nach der Behandlung besonders stark ausgeprägt
      • in klinischen Studien nahmen während der ersten zwei Wochen nach Behandlungsbeginn die mittleren Zellzahlen der Thrombozyten und der gesamten neutrophilen Granulozyten und die Hämoglobin-Konzentration ab
        • Normalisierung erfolgte nach 15 Tagen, 5 Wochen bzw. 8 Wochen
    • Vorsichtiges Vorgehen bei schwerer Knochenmarksuppression jeglicher Ursache (weitere Unterdrückung der Knochenmarkfunktion kann erwartet werden)
    • Panzytopenie erweist sich normalerweise als reversibel, und die Intensität einer Knochenmarkaplasie ist dosisabhängig
  • bei Patienten mit akuten Infektionen oder einem Verdacht auf Infektionen
    • therapeutisches Risiko sorgfältig gegen den Nutzen abwägen
  • bei Patienten mit krankheitsbedingter Knochenmarksinfiltration oder einer vorangegangenen myelosuppressiven Behandlung
    • erhöhtes Risiko für das Auftreten einer schwerwiegenden Knochenmarkstoxizität und lang anhaltenden Immunsuppression
      • Dosisreduktion und eine regelmäßige Überwachung des Patienten erforderlich
  • im Verlauf der Behandlung mit Cladribin und in den daran anschließenden 6 Monaten ist mit einer erhöhten Inzidenz von opportunistischen Infektionen zu rechnen
  • sorgfältige und regelmäßige Überwachung des peripheren Blutbildes ist während und in den anschließenden 2 bis 4 Monaten der Behandlung mit Cladribin von größter Wichtigkeit und dient der Erkennung möglicher unerwünschter Wirkungen und Folgekomplikationen (Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie, Infektionen, Hämolyse oder Blutungen) sowie der Überwachung der hämatologischen Erholung
• Malignome
  • Risiko für sekundäre Malignome durch ausgedehnte Immunsuppression durch Purin-Nukleosid-Analoga wie Cladribin und auch durch primäre hämatologische Malignome
    • regelmäßige Nachuntersuchung
  • Häufigkeit sekundärer maligner Neoplasien bei Patienten mit Haarzell-Leukämie schwankt beträchtlich zwischen 2 % bis 21 %
    • Risiko ist 2 Jahre nach der Diagnose am höchsten, der Median liegt zwischen 40 und 66 Monaten
    • kumulierte Häufigkeiten von sekundären malignen Erkrankungen betragen nach der Diagnose der Haarzell-Leukämie nach 5 Jahren 5 %, nach 10 Jahren 10-12 % und nach 15 Jahren 13-14 %
    • nach der Behandlung mit Cladribin beträgt die Häufigkeit der sekundären malignen Neoplasien nach einer medianen Beobachtungszeit von 2,8 bis 8,5 Jahren zwischen 0 % und 9,5 %
    • Häufigkeit der sekundären malignen Erkrankungen nach einer Behandlung mit Cladribin betrug bei allen 232 Patienten mit Haarzell-Leukämie, die in einem Zeitraum von 10 Jahren behandelt wurden, 3,4 %
    • das höchste Vorkommen von sekundären malignen Erkrankungen bei der Behandlung mit Cladribin lag nach einer medianen Beobachtungszeit von 8,4 Jahren bei 6,5 %
    • daher sollten die mit Cladribin behandelten Patienten regelmäßig einer Nachuntersuchung unterzogen werden
  • nach Ergebnissen einer retrospektiven Studie:
    • Inzidenz von Prostatakarzinomen bei mit Cladribin behandelten Patienten mit Haarzell-Leukämie gegenüber nicht mit Cladribin behandelten Patienten mit Haarzell-Leukämie erhöht
    • sorgfältige Überwachung von Patienten nach einer Therapie mit Cladribin im Hinblick auf das Auftreten eines Prostatakarzinoms
• Neurotoxizität
  • bei Patienten, die mit hohen Cladribin-Dosen durch kontinuierliche Infusion (das 4- bis 9-fache als für die Haarzell-Leukämie empfohlen) behandelt wurden, wurde über schwere periphere axonale Neurotoxizität (einschließlich irreversibler Paraparese und Tetraparese) berichtet
  • neurologische Untersuchungen ergaben Hinweise auf eine Demyelinisierung
  • Neurotoxizität scheint dosisabhängig zu sein, jedoch wurde auch bei der empfohlenen Dosierung selten über schwerwiegende Neurotoxizität berichtet (siehe Rubrik Nebenwirkungen)
  • bei Auftreten von Neurotoxizität sollte die Therapie verschoben oder beendet werde
• Effekte bei hohen Dosen (4 - 9mal höher als zur Therapie der Haarzell-Leukämie empfohlen)
  • eine Behandlung mit Cladribin über 7 bis 14 Tage in Verbindung mit der Gabe von Cyclophosphamid und einer Ganzkörperbestrahlung zur Vorbereitung auf eine Knochenmarktransplantation zeigte
    • Symptome schwerer, irreversibler Nervenschädigungen
    • akutes Nierenversagen
    • schwere Knochenmarksuppression
    • oder gastrointestinale Symptome
• Tumorlyse-Syndrom
  • Berichte über seltene Fälle von Tumorlyse-Syndrom bei Patienten mit Tumoren des blutbildenden Systems, die eine große Tumormasse hatten und mit Cladribin behandelt wurden
  • Prophylaxe:
    • bei Patienten mit starker Tumorbelastung: 24 Stunden vor dem Beginn der Chemotherapie Einleitung einer prophylaktischen Allopurinol-Therapie zur Kontrolle der Harnsäure-Serumspiegel zusammen mit einer ausreichenden oder vermehrten Wasserzufuhr
    • 100mg Allopurinol / Tag für 2 Wochen
    • bei Anstieg der Serum-Harnsäure über den Normalbereich: Erhöhung auf 300mg Allopurinol / Tag
• Auswirkungen auf die Nieren- und Leberfunktion
  • Entwicklung von akutem Nierenversagen bei einigen Patienten, die Cladribin in hohen Dosen erhielten
  • keine adäquaten Daten zur Dosierung bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz
    • Einsatz des Arzneimittels mit Vorsicht, da keine gesicherten Daten über die Sicherheit bei diesen Patienten
  • Überwachung der Nieren- und Leberfunktion insbesondere bei Patienten mit vorhandener Nieren- oder Leberfunktionsstörung bei klinischer Indikation
  • bei Auftreten von Nephrotoxizität sollte die Therapie verschoben oder beendet werden
• Laboruntersuchungen
  • regelmäßige Untersuchung des hämatologische Profils des Patienten während und nach der Behandlung hinsichtlich des Ausmaßes der hämatopoetischen Suppression
• Karzinogenese/Mutagenese
  • keine Durchführung tierexperimenteller Studien zur Karzinogenität von Cladribin
  • basierend auf der nachgewiesenen Genotoxizität von Cladribin, kann sein karzinogenes Potential jedoch nicht ausgeschlossen werden
  • in Säugetierzellen in Kultur verursacht Cladribin ein Ungleichgewicht der intrazellulären Desoxyribonukleotidtriphosphat-Pools
    • dieses Ungleichgewicht resultiert in der Hemmung der DNS-Synthese und DNS-Reparatur, woraus sich DNS-Strangbrüche mit nachfolgendem Zelltod ergeben
    • bei Konzentrationen von 0,3 mmol betrug die Hemmung des Thymidineinbaus in die DNS humaner lymphoblastischer Zellen 90 %
    • auch Cladribin wurde in die DNS dieser Zellen inkorporiert
  • Cladribin induzierte sowohl im Knochenmark-Mikronucleus-Assay in vivo an Mäusen als auch in einem in-vitro-Assay an CHO-WBL-Zellen chromosomale Effekte
  • Cladribin war gegenüber Bakterien nicht mutagen und verursachte keine DNS-Synthese in primären Leberzellkulturen von Ratten
• Beeinträchtigung der Fertilität
  • Männern, die mit Cladribin behandelt werden sollen bis zu 6 Monate nach der letzten Cladribin-Dosis kein Kind zu zeugen
  • Beratung über eine Spermakonservierung vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität durch die Therapie mit Cladribin
  • bei intravenöser Anwendung an Cynomolgus-Affen supprimierte Cladribin schnell wachsende, einschließlich testikuläre Zellen
• Kinder und Jugendliche
  • bislang kein Nachweis über Unbedenklichkeit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen
  • Phase-I-Studie mit Patienten im Alter von 1 - 21 Jahren mit Leukämie
    • Anwendung einer Dosierung von 3 - 10,7 mg / m² KG / Tag (1,5 - 2- fache empfohlene Dosis für Haarzell-Leukämie) für 5 Tage durch kontinuierliche intravenöse Infusion
    • Dosis-limitierende Toxizität:
      • schwerwiegende Knochenmarksuppression mit ausgeprägter Neutropenie und Thrombozytopenie
      • irreversible Knochenmarksuppression und letale systemische bakterielle oder Pilzinfektionen bei 3 von 7 Patienten unter der höchsten Dosis
    • keine Beobachtung von Einzel-Toxizitäten