Levo-Methasan 5mg/ml Konzentrat z.Herst.

• zur oralen Erhaltungstherapie bei nachgewiesener Opioidabhängigkeit (Substitutionsbehandlung) bei Erwachsenen
  • im Rahmen einer entsprechenden medizinischen Überwachung und umfassenden psychosozialen Betreuung und laut den entsprechenden nationalen Vorschriften

Basiseinheit: 1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen enthält 5 mg Levomethadonhydrochlorid, entsprechend 4,48 mg Levomethadon

• orale Erhaltungstherapie bei nachgewiesener Opioidabhängigkeit (Substitutionsbehandlung) bei Erwachsenen
  • allgemein
    • Verordnung muss durch Ärzte erfolgen, die Erfahrungen in der Behandlung Drogenabhängiger haben und auf die Behandlung der Drogenabhängigkeit spezialisiert sind
    • Levomethadon ist etwa doppelt so wirksam wie das Razemat Methadon
    • Dosierung auf die individuellen Bedürfnisse der Patienten titrieren
    • Dosierung orientiert sich am Auftreten von Entzugssymptomen und muss für jeden Patienten entsprechend der jeweiligen individuellen Situation und dem subjektiven Empfinden eingestellt werden
    • generell gilt, dass nach Einstellung der Dosis die niedrigst mögliche Erhaltungsdosis anzustreben ist
    • nationale Richtlinien können von der unten beschriebenen Dosierung abweichen und müssen befolgt werden
  • Therapiebeginn
    • i.A. anfängliche Tagesdosis zwischen 10 - 15 mg
    • normale Anfangsdosis in Fällen, in denen eine hohe Toleranz gegenüber Opioiden besteht, kann zwischen 12,5 - 20 mg liegen
    • beachten, dass es innerhalb weniger Tage nach Absetzen/Dosisverringerung regelmäßig angewendeter Opioide zum Verlust der Opiat-Toleranz kommen kann
    • bei Patienten mit niedriger oder unklarer Toleranzschwelle (z.B. nach Gefängnisentlassung) niedrigst mögliche Anfangsdosis wählen
    • Einnahme einer zusätzlichen Dosis kann erforderlich sein
      • zur Vermeidung von Entzugssymptomen am Abend des ersten Tages abhängig von der subjektiven und objektiven Wirkung
      • nur unter engmaschiger ärztlicher Kontrolle, ggf. unter stationärer Überwachung
    • bei Auftreten von Entzugssymptomen:
      • Dosis schrittweise um maximal 2,5 - 5 mg Levomethadonhydrochlorid erhöhen
    • Dosisanpassung ist beendet, sobald keine Entzugssymptome mehr auftreten; Grenzen der individuellen Verträglichkeit dabei beachten
    • individuelle Dosierung während der Einstellungsphase erfolgt durch Einnahme verschiedener Volumina, die mit Hilfe der beigefügten Applikationshilfe abgemessen werden können
    • die genau abgemessene Einzeldosis kann, je nach Verschreibung des Arztes, mit verschiedenen Volumina verdünnt werden
    • weitere Angaben, siehe Fachinformation
  • Erhaltungstherapie
    • Dosis schrittweise um jeweils max. 5 mg erhöhen bis zum Erreichen der Erhaltungsdosis
    • Levomethadon hat eine langsame Eliminationsrate, was zu einer langsamen Toleranzentwicklung führt
    • jede Erhöhung der Dosis kann innerhalb von 1 - 2 Wochen eine Atemdepression verursachen
    • Mehrheit der Patienten benötigt 30 - 60 mg / Tag für eine wirksame und sichere Erhaltungstherapie; bei einigen Patienten kann höhere Dosierung notwendig sein
    • höhere Dosen nur in begründeten Einzelfällen bei sicherem Ausschluss von Nebenkonsum (z.B. andere Narkotika) geben
    • Bestimmung der Levomethadon-Plasmaspiegel empfohlen
    • Levomethadon i.d.R. 1mal / Tag einnehmen, bei häufigerer Anwendung besteht das Risiko von Akkumulation und Überdosierung
  • Umstellung auf andere Arzneimittel zur Substitution
    • wenn der Patient mit einem gemischten Agonisten/Antagonisten (z.B. Buprenorphin) behandelt wurde
      • Dosis bei Einleitung der Levomethadonbehandlung schrittweise reduzieren
    • wenn die Levomethadonbehandlung unterbrochen und eine Umstellung auf sublinguales Buprenorphin geplant ist (vor allem in Kombination mit Naloxon)
      • Dosis Levomethadon langsam auf bis 15 - 25 mg / Tag reduzieren
    • Gefahr eines forcierten Entzugs bei höherer Levomethadondosis aufgrund der stärkeren Bindung von Buprenorphin am µ-Rezeptor und dessen partiellem Agonismus
    • Vermeidung von Entzugserscheinungen
      • Anwendung von Buprenorphin erst bei objektiven Anzeichen eines Entzugs beginnen
    • Umstellung von Methadon auf Levomethadon
      • Dosisverhältnis 2:1 (Methadon : Levomethadon) beachten, d.h. 20 mg Methadonhydrochlorid entsprechen 10 mg Levomethadonhydrochlorid
      • bei einigen Patienten kann bei Umstellung von Levomethadon auf Methadon eine zusätzliche Dosisanpassung erforderlich werden
  • Dosisänderung
    • vom weiterbehandelnden Arzt nur nach Rücksprache mit dem einstellenden Arzt durchführen
  • Dosisreduktion und Absetzen der Behandlung
    • Absetzen der Behandlung, wenn möglich, langsam, in kleinen Schritten (entsprechend 2,5 - 5 mg Levomethadonhydrochlorid) über mehrere Wochen bis Monate,
      • orientiert an den individuellen Bedürfnissen des Patienten, insbesondere auf möglichen Beikonsum achten (Harnkontrollen unter Aufsicht)
    • rasches Absetzen von Levomethadon führt zu Entzugserscheinungen und die Opiat-Toleranz nimmt innerhalb kürzester Zeit ab
    • hohe Opiat-Dosen werden nur dann vertragen, wenn diese über längere Zeit eingenommen wurden; Patient deshalb über die Opiat-Toleranz und die Gefahren eines Rückfalls einschließlich tödlicher Überdosierung mit entsprechender Deutlichkeit aufklären
  • Dauer der Anwendung
    • richtet sich im Rahmen des therapeutischen Gesamtkonzeptes nach dem Verlauf der Substitutionstherapie, dem vereinbarten Behandlungsziel und den individuellen Bedürfnissen des Patienten
    • kann von einer kurzfristigen Anwendung (z.B. zur Substitution drogenabhängiger Patienten während einer stationären Behandlung) bis zur Dauermedikation reichen

Dosisanpassungen

• Kinder und Jugendliche
  • Anwendung nicht empfohlen; keine ausreichenden Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit
• ältere Patienten > 65 Jahre
  • benötigen unter Umständen aufgrund herabgesetzter Clearance eine verringerte Dosis, um einer Überdosierung vorzubeugen
• Einschränkung der Nieren- und/oder Leberfunktion
  • eingeschränkte Nierenfunktion oder leichte bis mäßige Leberfunktionsstörungen
    • ggf. eine Verlängerung des Dosierungssintervalls oder eine Dosisreduktion notwendig
  • bei stabiler chronischer Lebererkrankung muss Erhaltungsdosis nicht angepasst werden
• Anwendung bei Schwangeren
  • 2mal tägliche Dosierung kann notwendig sein aufgrund eines beschleunigten Metabolismus durch Enzyminduktion, verminderter Resorption sowie verstärkter Clearance

• zur oralen Substitutionsbehandlung bei Opiatabhängigkeit im Rahmen medizinischer, sozialer und psychotherapeutischer Maßnahmen bei Erwachsenen
  • Überempfindlichkeit gegenüber Levomethadon
  • Behandlung mit MAO-Hemmern oder innerhalb von zwei Wochen nach deren Absetzen
  • Atemdepression
  • obstruktive Atemwegserkrankung
  • Patienten, die von nicht-opioiden Substanzen abhängig sind
  • Kinder und Jugendliche < 18 Jahren
  • bei QT-Verlängerung, einschließlich angeborenem langem QT-Syndrom
  • bei paralytischem Ileus und akuten abdominalen Erkrankungen
  • schwere Leberfunktionsstörungen (kann portosystemische Enzephalopathie fördern)
  • Hinweis
    • während Levomethadon-Behandlung dürfen keine Narkotika-Antagonisten oder andere Agonisten/Antagonisten (z.B. Pentazocin und Buprenorphin) angewendet werden, außer zur Behandlung einer Überdosierung
• zur Behandlung starker Schmerzen
  • Überempfindlichkeit gegenüber Levomethadon
  • erstes Drittel der Schwangerschaft
    • im 1. Drittel der Schwangerschaft darf Levomethadon nicht, im 2. und 3. Trimenon nicht dauerhaft angewendet werden
  • Hinweis
    • während Levomethadon-Behandlung dürfen keine Narkotika-Antagonisten oder andere Agonisten/Antagonisten (z.B. Pentazocin und Buprenorphin) angewendet werden, außer zur Behandlung einer Überdosierung

orale Substitutionsbehandlung

• Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • reversibler Thrombozytopenie (bei opioidabhängigen Patienten mit chronischer Hepatitis)
• Endokrine Erkrankungen
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • erhöhte Prolaktin-Spiegel (bei Langzeitanwendung)
• Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Appetitlosigkeit
    • Anorexie
    • Flüssigkeitsretention
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Hypoglykämie
    • Hypokaliämie
    • Hypomagnesiämie
• Psychiatrische Erkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Opiatentzugssymptome zu Beginn der Substitutionsbehandlung, wie
      • Angstzustände
      • Anorexie
      • unwillkürliche zuckende und stoßende Bewegungen
      • Darmkrämpfe
      • Depression
      • Diarrhö
      • Erbrechen
      • Fieber
      • wechselweise Frösteln und Hitzewallungen
      • Gähnen
      • Gänsehaut
      • Gewichtsverlust
      • Tachykardie
      • laufende Nase
      • Niesen
      • erweiterte Pupillen
      • Reizbarkeit
      • Schläfrigkeit
      • körperliche Schmerzen
      • Schwächeanfälle
      • starkes Schwitzen
      • verstärkter Tränenfluss
      • Nausea
      • Unruhe
      • Unterleibskrämpfe
      • Tremor
    • Euphorie
    • Dysphorie
    • Halluzinationen
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Abhängigkeit
• Erkrankungen des Nervensystems
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Benommenheit
    • Sedation
    • Verwirrtheit
    • Desorientiertheit
    • Schlaflosigkeit / Insomnie
    • Unruhe
    • Kopfschmerzen
• Augenerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Sehstörungen, wie verschwommenes Sehen
    • Miosis
    • trockene Augen
• Erkrankungen des Ohrs und Labyrinths
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Drehschwindel
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Hörverlust
• Herzerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Herzklopfen
    • Bradykardie
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Herzrhythmusstörungen (Synkopen)
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Herzstillstand
    • Fälle von QT-Verlängerung und Torsade de pointes insbesondere unter hohen Methadondosen)
• Gefäßerkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Gesichtsrötung
    • Hypotonie
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Blutdruckabfall bei Lageveränderung
    • Einschränkung der Kreislauffunktion
    • Schock
    • Sickerblutungen (Hämorrhagie)
• Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Atemdepression (besonders unter hohen Dosen)
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Lungenödem
    • Verschlimmerung von Asthma
    • trockene Nase
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Atemstillstand
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • zentrales Schlafapnoe-Syndrom
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Erbrechen
    • Nausea
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Mundtrockenheit
    • Verstopfung
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Glossitis
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Darmträgheit (Ileus)
• Leber- und Gallenerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Gallenwegskrämpfe / Gallengangdyskinesie
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Urtikaria / Nesselfieber
    • andere Hautausschläge
    • Juckreiz
    • Schwitzen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • blutende Urtikaria (in sehr ungewöhnlichen Fällen)
• Erkrankungen der Nieren und Harnwege
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • verminderte Harnmenge
    • Blasenentleerungsstörungen
• Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • eingeschränkte Libido und / oder eingeschränkte Potenz
    • Galactorrhoe
    • Dysmenorrhoe
    • Amenorrhoe
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Schweißausbrüche
    • Mattigkeit
    • Schwächeanfälle
    • Ödeme
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Hypothermie
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Flush
• Untersuchungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Gewichtszunahme

Behandlung starker Schmerzen

• Erkrankungen des Immunsystems
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Überempfindlichkeitsreaktionen bis hin zum Schock
• Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Hypoglykämie
    • Anorexie
      • berichtet bei der Anwendung von hoch dosiertem Levomethadon in der Substitutionstherapie, kann auch bei niedrigerer Dosierung in der Schmerztherapie nicht ausgeschlossen werden
• Psychiatrische Erkrankungen
  • Hinweis
    • Levomethadon zeigt vielfältige psychische Nebenwirkungen, die hinsichtlich Stärke und Art individuell unterschiedlich (d. h. abhängig von Persönlichkeit und Behandlungsdauer) in Erscheinung treten
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Stimmungsveränderungen (meist Euphorie, gelegentlich Dysphorie)
    • Veränderungen der Aktivität (meist Dämpfung, gelegentlich Steigerung)
    • Veränderung der kognitiven und sensorischen Leistungsfähigkeit (z. B. des Entscheidungsverhaltens und Wahrnehmungsvermögens, wie Verwirrtheit, Desorientiertheit)
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Abhängigkeit
• Erkrankungen des Nervensystems
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Schwindel
    • Kopfschmerzen
    • Nebenwirkungen vagotroper Art (insbesondere nach i. v. Injektion) wie Übelkeit, Erbrechen, Mundtrockenheit, Schluckauf,Bronchospasmus, Spasmen der glatten Muskulatur, Blasenentleerungsstörungen und Verstopfung
      • charakteristisches Begleitsymptom sind verengte Pupillen
      • Begleiteffekt bei längerfristiger Anwendung ist vermehrtes Schwitzen
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Exzitationszustände
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • zentralnervöse Nebenwirkungen (insbesondere bei Anwendung hoher Dosen), wie
      • Sedierung (Müdigkeit, Mattigkeit, Benommenheit)
      • Atemdepression
        • kann lebensbedrohlich werden (Atemstillstand)
        • Risiko ist vor allem dann erhöht, wenn zu hohe Levomethadondosen oder gleichzeitig andere atemdepressiveArzneimittel angewendet werden
      • zerebrale Krampfanfälle
    • Schlaflosigkeit
      • berichtet bei der Anwendung von hoch dosiertem Levomethadon in der Substitutionstherapie, kann auch bei niedrigerer Dosierung in der Schmerztherapie nicht ausgeschlossen werden
    • Unruhe
      • berichtet bei der Anwendung von hoch dosiertem Levomethadon in der Substitutionstherapie, kann auch bei niedrigerer Dosierung in der Schmerztherapie nicht ausgeschlossen werden
• Augenerkrankungen
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Sehstörungen
      • berichtet bei der Anwendung von hoch dosiertem Levomethadon in der Substitutionstherapie, kann auch bei niedrigerer Dosierung in der Schmerztherapie nicht ausgeschlossen werden
• Herzerkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • klinisch relevanter Herzfrequenzabfall (Bradykardie)
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Tachykardie
      • berichtet bei der Anwendung von hoch dosiertem Levomethadon in der Substitutionstherapie, kann auch bei niedrigerer Dosierung in der Schmerztherapie nicht ausgeschlossen werden
    • Herzrhythmusstörungen (Synkopen)
      • berichtet bei der Anwendung von hoch dosiertem Levomethadon in der Substitutionstherapie, kann auch bei niedrigerer Dosierung in der Schmerztherapie nicht ausgeschlossen werden
    • Herzstillstand
      • berichtet bei der Anwendung von hoch dosiertem Levomethadon in der Substitutionstherapie, kann auch bei niedrigerer Dosierung in der Schmerztherapie nicht ausgeschlossen werden
• Gefäßerkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • klinisch relevanter Blutdruckabfall
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Sickerblutungen (Hämorrhagie)
      • berichtet bei der Anwendung von hoch dosiertem Levomethadon in der Substitutionstherapie, kann auch bei niedrigerer Dosierung in der Schmerztherapie nicht ausgeschlossen werden
    • orthostatische Hypotonie
      • berichtet bei der Anwendung von hoch dosiertem Levomethadon in der Substitutionstherapie, kann auch bei niedrigerer Dosierung in der Schmerztherapie nicht ausgeschlossen werden
    • Einschränkung der Kreislauffunktion
      • berichtet bei der Anwendung von hoch dosiertem Levomethadon in der Substitutionstherapie, kann auch bei niedrigerer Dosierung in der Schmerztherapie nicht ausgeschlossen werden
• Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • nicht kardiogenes Lungenödem bei intensivmedizinisch behandelten Patienten
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • zentrales Schlafapnoe-Syndrom
• Leber- und Gallenerkrankungen
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Gallenwegskrämpfe
      • berichtet bei der Anwendung von hoch dosiertem Levomethadon in der Substitutionstherapie, kann auch bei niedrigerer Dosierung in der Schmerztherapie nicht ausgeschlossen werden
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Urtikaria
    • Juckreiz
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Hautausschlag
      • berichtet bei der Anwendung von hoch dosiertem Levomethadon in der Substitutionstherapie, kann auch bei niedrigerer Dosierung in der Schmerztherapie nicht ausgeschlossen werden
• Erkrankungen der Nieren und Harnwege
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • verminderte Harnmenge
      • berichtet bei der Anwendung von hoch dosiertem Levomethadon in der Substitutionstherapie, kann auch bei niedrigerer Dosierung in der Schmerztherapie nicht ausgeschlossen werden
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Asthenie/Schwächeanfälle
      • berichtet bei der Anwendung von hoch dosiertem Levomethadon in der Substitutionstherapie, kann auch bei niedrigerer Dosierung in der Schmerztherapie nicht ausgeschlossen werden
    • Ödeme
      • berichtet bei der Anwendung von hoch dosiertem Levomethadon in der Substitutionstherapie, kann auch bei niedrigerer Dosierung in der Schmerztherapie nicht ausgeschlossen werden
    • Flush
      • berichtet bei der Anwendung von hoch dosiertem Levomethadon in der Substitutionstherapie, kann auch bei niedrigerer Dosierung in der Schmerztherapie nicht ausgeschlossen werden

• Verordnung muss durch Ärzte erfolgen, die Erfahrungen in der Behandlung Drogenabhängiger haben und auf die Behandlung der Drogenabhängigkeit spezialisiert sind
• Levomethadonhydrochlorid besitzt eine Wirkdauer von mind. 24 Stunden und sollte jeden Tag zur gleichen Zeit eingenommen werden
• zum Einnehmen bestimmt (mit oder ohne Nahrung)
• Arzneimittel kann vor Anwendung durch medizinische Fachpersonen verdünnt werden
• Dosis wird ausschließlich vom Arzt oder von einer vom Arzt beauftragten Person verabreicht (z.B. Apotheker)
• einzunehmende Dosis darf nie vom Patienten abgemessen werden
• Anfangsdosis sollte morgens eingenommen werden
• Arzneimittel darf nicht injiziert werden
• für eine Take-home-Verordnung soll mit konservierten und viskosen Verdünnungsmitteln in frei wählbaren Verdünnungsverhältnissen oder mit gereinigtem Wasser im Verhältnis von bis zu 1:3 (1 Teil Konzentrat und bis zu 2 Teile gereinigtes Wasser) verdünnt werden
• zur sofortigen Einnahme kann das Konzentrat mit Wasser oder Fruchtsäften (z.B. Apfel- oder Orangensaft, ausgenommen Grapefruitsaft) verdünnt werden
• die Packung enthält eine Dosierhilfe, mit welcher die erforderliche Dosis abgemessen werden kann
• um Verwechslungen zu vermeiden, Verdünnungsmittel und Konzentration der Verdünnung in mg / ml, sowie Herstellungsdatum auf den verwendeten Flaschen angeben
• sicherstellen, dass die tägliche Dosis unter Überwachung und Sichtkontrolle eingenommen wird (z.B. in einer Apotheke), entsprechend der nationalen gesetzlichen Vorgaben, sofern es nationale Vorschriften nicht anders empfehlen
• Arzt muss den Patienten darauf hinweisen, dass die orale Anwendung die einzig zulässige und sichere Anwendungsart für dieses Arzneimittel ist, und mit entsprechender Deutlichkeit über mögliche Folgen eines Missbrauches informieren
• Im Falle einer Take-home-Verordnung muss der Arzt sicherstellen, dass
  • die aus der Mitgabe des Substitutionsmittels resultierenden Risiken einer Selbst- oder Fremdgefährdung so weit wie möglich ausgeschlossen werden,
  • der Patient das ihm verordnete Substitutionsmittel bestimmungsgemäß anwendet
• bei missbräuchlicher, nicht bestimmungsgemäßer Anwendung durch den Patienten ist die Take-home-Verordnung sofort einzustellen
• Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Fachinformation

• orale Substitutionstherapie
  • bei Substitution mit Levomethadon ist im Allgemeinen vom Stillen abzuraten, da die Wirkungen auf den Säugling nicht ausreichend untersucht sind
• Behandlung starker Schmerzen
  • Levomethadon sollte im Allgemeinen während der Stillzeit nicht zur Schmerztherapie angewendet werden
  • im Falle einer einmaligen Anwendung von Levomethadon ist eine Unterbrechung des Stillens in der Regel nicht erforderlich
  • in anderen Fällen: siehe unten
• Levomethadon wird in geringen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden
  • bei Säuglingen, die über die Muttermilch Methadon (racemisches Gemisch aus Levomethadon und Dextromethadon) ausgesetzt waren, wurde von Nebenwirkungen, einschließlich Atemdepression und getrübtem Bewusstseinszustand, die tödlich verlaufen können, berichtet
  • es wurden hierzu beitragende Faktoren festgestellt, einschließlich einer gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln, die das zentrale Nervensystem dämpfen, genetischer Faktoren und Überdosierung
• zur Entscheidungsfindung, ob das Stillen unter Levomethadon empfohlen werden kann
  • sollte der Rat eines klinischen Spezialisten eingeholt werden
  • des Weiteren ist zu berücksichtigen, ob die Frau auf eine stabile Levomethadon-Erhaltungsdosis eingestellt ist und ob sie weiterhin eine illegale Substanz anwendet
  • in Einzelfällen kann die Anwendung bei stillenden Opioidabhängigen indiziert sein, um größeren Schaden von der Mutter und dem Kind abzuwenden
• wenn das Stillen in Betracht gezogen wird
  • Levomethadon-Dosis sollte so niedrig wie möglich gewählt werden
  • bei Dosierungen </= 30 mg Levomethadon pro Tag kann bei ärztlicher Kontrolle der Mutter und des Säuglings gestillt werden, da die Spiegel in der Muttermilch gering sind. Bei der Trinkmenge eines unter 3 Monate alten Säuglings liegt die aufgenommene Wirkstoffmenge unterhalb einer pharmakologisch wirksamen Dosis
  • verschreibende Ärzte sollten stillende Frauen darauf hinweisen, ihr Kind hinsichtlich Sedierung und Schwierigkeiten beim Atmen zu beobachten und im Fall eines Auftretens sofort ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen
  • Levomethadon tritt in geringen Mengen in die Muttermilch über
    • Levomethadon-Konzentrationen in der Muttermilch sind üblicherweise niedrig und nehmen innerhalb der ersten 30 Tage zu
    • obwohl die Menge an Levomethadon, die in die Muttermilch übertritt, nicht zur vollständigen Unterdrückung der Entzugserscheinungen bei gestillten Säuglingen ausreicht, kann es die Schwere eines neonatalen Entzugssyndroms mildern
• falls ein Abstillen erforderlich ist
  • dieses sollte schrittweise erfolgen, da eine plötzliche Entwöhnung die Entzugserscheinungen beim Säugling verstärken könnte

• orale Substitutionstherapie
  • Levomethadon darf in der Schwangerschaft nur bei strenger Indikationsstellung und ärztlicher Überwachung, vorzugsweise in einem darauf spezialisierten medizinischen Zentrum, angewendet werden
    • in Einzelfällen kann aber die Anwendung bei schwangeren Opioidabhängigen indiziert sein, um größeren Schaden von der Mutter und dem Kind abzuwenden
• Behandlung starker Schmerzen
  • im ersten Trimenon darf Levomethadon in der Schmerztherapie nicht angewendet werden
  • während der späteren Schwangerschaft muss die Langzeiteinnahme vermieden werden
    • da diese zu Gewöhnung und Abhängigkeit beim ungeborenen Kind sowie nach der Geburt zu Entzugserscheinungen beim Neugeborenen führen kann
  • vor der Anwendung bei schwangeren Frauen sollte eine sorgfältige Nutzen-/Risikobewertung erfolgen aufgrund der möglichen Nebenwirkungen für den Fötus und das Neugeborene
    • s.u., diese beinhalten Atemdepression, geringes Geburtsgewicht, Neugeborenen-Entzugssyndrom, erhöhte Rate von SIDS(sudden infant death syndrome; plötzlicher Kindstod) und erhöhte Rate von Totgeburten
  • Levomethadon wurde nicht ausreichend untersucht, zur Bewertung können Erkenntnisse aus der Anwendung von D,L-Methadon in der Substitutionstherapie herangezogen werden
• Studien
  • keine Daten aus prospektiven Studien bezüglich einer Anwendung von Levomethadon bei Schwangeren vorliegend
  • eine Anzahl von Studien am Menschen hat gezeigt, dass die Anwendung von Methadon während der Schwangerschaft nicht zu einem signifikanten Anstieg kongenitaler Anomalien führt und keinen Einfluss auf die Entbindung hat
  • Tierexperimentelle Studien
    • Hinweise auf Reproduktionstoxizität vorliegend
  • epidemiologische Studien zum Risiko für Fehlbildungen bei Kindern, die in utero Methadon ausgesetzt waren, sind widersprüchlich und berücksichtigen nicht die verschiedenen Verzerrungseffekte
  • ein Kausalzusammenhang zwischen der Anwendung von Methadon bei Schwangeren und einem Risiko für angeborene Fehlbildungen wurde noch nicht bewiesen
• Dosisreduktion oder Entzug während der Schwangerschaft
  • ist immer unter sorgfältiger Beobachtung der Mutter und nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung durchzuführen
  • in der Schwangerschaft muss eine ausreichende Substitution und die Vermeidung von Entzugssymptomen sichergestellt werden, um eine Schädigung des Fötus zu minimieren
    • in der Schwangerschaft soll möglichst eine Höchstdosis von 10 mg Levomethadon / Tag nicht überschritten werden
• Enzyminduktion während der Schwangerschaft
  • aufgrund der möglichen Enzyminduktion während der Schwangerschaft (basierend auf klinischen Daten zur Pharmakokinetik von Methadon) kann bei Auftreten von Entzugssymptomen bei einigen Schwangeren eine Dosiserhöhung notwendig sein
  • zum Wohl des Fötus kann es ratsam sein, die Tagesdosis aufzuteilen, um hohe Plasmaspitzenkonzentrationenzu vermeiden, den beschleunigten Abbau von Levomethadon zu kompensieren und so Entzugssymptomenvorzubeugen
• Wirkung auf das Neugeborene
  • Levomethadon passiert die Plazentaschranke
  • kann - vor oder während der Geburt gegeben - die Kontraktionsfähigkeit des Uterus hemmen und das Risiko für das Auftreten einer neonatalen Atemdepression erhöhen
    • das Neugeborene ist deshalb so lange zu überwachen, bis eine wesentliche Atemdepression ausgeschlossen werden kann (wenigstens jedoch 6 Stunden)
    • je nach klinischem Bild kann die Gabe von Opioidantagonisten (z. B. Naloxon) erforderlich sein
  • ungefähr 60 bis 80 % der Neugeborenen müssen wegen des neonatalen Entzugssyndroms stationär behandeltwerden
    • bei Opioidabhängigkeit der Mutter ist das Kind engmaschig zu überwachen, ob es in eine Entzugssituation kommt, z. B. nach Abstillen oder Entzug der Mutter
  • Entzug des Neugeborenen muss auf einer geeigneten Kinder-Intensivstation erfolgen, da die chronische Behandlung mit Levomethadon zur Gewöhnung und Abhängigkeit beim ungeborenen Kind sowie zu behandlungsbedürftigen Entzugserscheinungen beim Neugeborenen führen kann
  • innerhalb von 1 bis 2 Wochen nach der Geburt kann eine Dosisanpassung (insbesondere eine Dosisreduktion)notwendig sein
  • Kinder methadonsubstituierter Mütter hatten ein vergleichsweise geringeres Geburtsgewicht und einen geringeren Kopfumfang als nicht drogenexponierte Kinder
  • weiterhin wurden bei Kindern unter pränataler Methadonexposition eine erhöhte Inzidenz von Otitis media sowie neurologische Befunde mit Hörstörungen, geistiger und motorischer Entwicklungsverzögerung und Augenanomalienbeobachtet
  • Zusammenhang mit erhöhtem SIDS (sudden infant death syndrome, plötzlicher Säuglingstod) wird angenommen
• Fertilität
  • Levomethadon scheint beim Menschen die weibliche Fertilität nicht zu beeinträchtigen
  • Studien an Männern auf Methadon-Erhaltungstherapie
    • Methadon reduziert die Testosteron-Spiegel im Serum
    • Ejakulatvolumen und Beweglichkeit der Spermien deutlich verringert
    • Sexualfunktion deutlich beeinträchtigt
  • aufgrund einer Reduktion der Samenflüssigkeit pro Ejakulation bei Methadon-behandelten Männern war die Spermienkonzentration in dieser Gruppe doppelt so hoch wie die der Kontrollen

• Levomethadon zur Substitutionstherapie
  • darf nur bei opiat- / opioidabhängigen Patienten durch zur Substitution ermächtigte Ärzte angewendet werden
    • vorzugsweise in Zentren, die sich auf die Behandlung der Opiat- / Opioidabhängigkeit spezialisiert haben
  • die in der Substitutionsbehandlung üblichen Dosen können bei Patienten ohne Opiattoleranz zu schweren Intoxikationen bis hin zu tödlichem Ausgang (Atemstillstand) führen
    • sichere Aufbewahrung des Arzneimittels, insbesondere außerhalb der Reichweite von Kindern, erforderlich
• strenge Indikationsstellung und besondere ärztliche Überwachung erforderlich bei
  • Schwangerschaft und Stillzeit
  • Vorliegen einer Bewusstseinsstörung
  • gleichzeitiger Anwendung von anderen zentral dämpfenden bzw. atemdepressiven Arzneimitteln und Substanzen
  • Krankheitszuständen, bei denen eine Dämpfung des Atemzentrums vermieden werden muss
  • erhöhtem Hirndruck
  • Hypotonie bei Hypovolämie
  • Prostatahypertrophie mit Restharnbildung
  • Pankreatitis
  • Gallenwegserkrankungen
  • obstruktiven und entzündlichen Darmerkrankungen
  • Phäochromozytom
  • Hypothyreoidismus
  • bekannter oder vermuteter Verlängerung des QT-Intervalls
  • bekannter oder vermuteter Störung des Elektrolytgleichgewichts, insbesondere Hypokaliämie/Herzrhytmusstörungen
    • unter µ-Opiatrezeptoragonisten muss mit einer Verlängerung des QT-Intervalls und folglich mit dem Auftreten einer polymorphen ventrikulären Tachykardie (Torsade de pointes) gerechnet werden
  • moderater bis schwerer Beeinträchtigung des Atemzentrums und der Atemfunktion
  • Bradykardie
  • Behandlung mit Antiarrhythmika der Klasse I und III
  • fortgeschrittener oder ischämischer Herzkrankheit
  • kardialen Überleitungsstörungen in der Vorgeschichte
  • Patienten, bei denen eine antiretrovirale Therapie eingeleitet oder beendet wird (da antiretrovirale Wirkstoffe die Methadon-Spiegel vermindern oder erhöhen können)
  • Nebennierenrindeninsuffizienz
  • Schock
  • Myasthenia gravis
  • Abhängigkeit von Opioiden (bei Anwendung von Levomethadon zur Behandlung starker Schmerzen)
  • akuten abdominalen Krankheitszuständen
    • Behandlung mit Levomethadon kann, wie bei anderen µ-Agonisten auch, die Diagnose oder den klinischen Verlauf bei Patienten mit akuten abdominalen Krankheitszuständen verschleiern
    • deshalb sollten Patienten mit Anzeichen eines akuten Abdomens unter Behandlung engmaschig überwacht werden, bis eine genaue Diagnose feststeht
  • Säuglingen, Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren (falls das jeweilige Präparat für diese Altersgruppe zugelassen ist, relevant insb. bei Anwendung von Levomethadon zur Behandlung starker Schmerzen)
• Lunge und Atmung
  • Anwendung von Opioiden generell mit Vorsicht bei Patienten mit
    • Asthma
    • chronisch obstruktiver Lungenerkrankung
    • Cor pulmonale
    • erheblich eingeschränkter Atemreserve
    • vorbestehender Beeinträchtigung der Atemfunktion
    • Hypoxie
    • Hyperkapnie
  • selbst bei den üblichen therapeutischen Dosen kann bei diesen Patienten die Atemtätigkeit herabgesetzt werden, während gleichzeitig der Widerstand der Atemwege bis hin zum Eintritt einer Apnoe erhöht wird
  • bei Patienten mit atopischer Prädisposition
    • Exazerbation eines bereits bestehenden Asthmas, von Hautausschlägen und Blutbildveränderungen (Eosinophilie) kann auftreten
• Hirndruck
  • Atemdepression hervorrufende Wirkung von Opioiden und ihre Eigenschaft, den Druck der Zerebrospinalflüssigkeit heraufzusetzen, kann bei einer Kopfverletzung oder bei bereits vorliegendem erhöhtem Hirndruckklinisch relevant verstärkt werden
    • darüber hinaus produzieren Opioide Nebenwirkungen, die den klinischen Verlauf von Patienten mitKopfverletzungen verschleiern können
  • angesichts des Wirkprofils von Levomethadon als µ-Agonist
    • Verwendung mit äußerster Vorsicht und nur dann, wenn dies für die Behandlung solcher Patienten für unerlässlich gehalten wird
• Risiken einer gleichzeitigen Anwendung von sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepinen oder verwandten Arzneimitteln
  • gleichzeitige Anwendung kann zu Sedierung, Atemdepression, Koma und zum Tod führen
    • gemeinsame Verordnung nur bei Patienten angebracht, für die keine geeigneten alternativen Behandlungsoptionen zur Verfügung stehen
    • wenn dennoch gleichzeitige Verschreibung von Levomethadon zusammen mit Sedativa für notwendig erachtet wird
      • niedrigste wirksame Dosis und die kürzestmögliche Behandlungsdauer wählen
  • Patienten sind engmaschig in Hinblick auf Anzeichen und Symptome einer Atemdepression und Sedierung zu überwachen
    • in diesem Zusammenhang wird dringend empfohlen, Patienten und ihre Bezugspersonen über diese Symptome zu informieren
• Risiken der gleichzeitigen Anwendung mit Alkohol
  • gleichzeitige Anwendung von Opioiden, einschließlich Levomethadon, und Alkohol kann zu Sedierung, Atemdepression, Koma und zum Tod führen
  • Einnahme von Alkohol während der Behandlung mit Levomethadon soll vermieden werden
• Beikonsum
  • Drogen-, Alkohol- und Arzneimittelmissbrauch während der Substitutionsbehandlung können zu lebensbedrohlichen Zwischenfällen führen und müssen unbedingt vermieden werden
  • regelmäßige Harnkontrollen durchführen, um einen eventuellen Drogenbeikonsum festzustellen
• Risikopatienten
  • Behandlung mit äußerster Vorsicht bei
    • stark gefährdeten Patienten
      • Suizidversuche mit Opiaten, vor allem in Kombination mit Antidepressiva, Alkohol und weiteren auf das zentrale Nervensystem einwirkenden Stoffen, sind Bestandteil des klinischen Zustandsbildes der Substanzabhängigkeit
      • individuelle Evaluation und Behandlungsplanung, die eine stationäre Versorgung einschließen kann, sollten bei Patienten in Betracht gezogen werden, die trotz angemessener pharmakotherapeutischer Intervention unkontrollierten Drogenkonsum und persistierendes, stark gefährdendes Verhaltenzeigen
• Anamnese / Therapieüberwachung
  • prinzipiell müssen alle Patienten vor Therapieeinleitung über kardiale Vorerkrankungen und ungeklärte Synkopen befragt werden
    • Patient soll dabei über die Möglichkeit von Herzrhythmusstörungen informiert werden
  • EKG ableiten, um die Wirkung des Substitutionsmittels auf das QT-Intervall nachzuweisen und zu quantifizieren (besonders bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung oder bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Arzneimitteln, die potentiell die QT-Zeit verlängern)
    • vor Therapiebeginn
    • nach zwei Behandlungswochen
    • vor einer Dosiserhöhung und 7 Tage danach
    • zumindest jährliche EKG-Kontrolle ist angeraten
  • im Fall von ungeklärten Synkopen
    • an die Möglichkeit einer kardialen Ursache denken
  • bei jeder Änderung zusätzlicher Medikation
    • Möglichkeit von QT-Intervall-beeinflussender Interaktion muss berücksichtigt werden
  • regelmäßige Urinkontrollen sind durchzuführen, um einen eventuellen Drogenbeikonsum festzustellen
• Opioidgebrauchsstörung (Missbrauch und Abhängigkeit)
  • Levomethadon ist ein Opioid-Analgetikum und besitzt primäres Abhängigkeitspotenzial, d. h. es kann bei längerer und wiederholter Anwendung Sucht erzeugen
  • es hat eine lange Halbwertszeit und kann daher akkumulieren
  • wie bei anderen Opioiden können sich bei wiederholter Anwendung Toleranz psychische und/oder physische Abhängigkeit entwickeln
  • bei abruptem Absetzen nach wiederholter Anwendung oder Anwendung eines Opiatantagonisten
    • Entzugssyndrom wird ausgelöst
    • schwere, z. T. lebensbedrohliche Entzugssymptome zu erwarten
  • Schmerzbehandlung
    • bei der Behandlung von Schmerzen kann die wiederholte Einnahme von zu einer Opioidgebrauchsstörung (OUD) führen
    • eine höhere Dosis und eine längere Behandlung mit Opioiden können das Risiko erhöhen, eine Opioidgebrauchsstörung zu entwickeln
    • vor Beginn der Behandlung und während der Behandlung sollten mit dem Patienten Behandlungsziele und ein Plan zum Absetzen des Arzneimittels vereinbart werden
    • vor und während der Behandlung sollte der Patient außerdem über die Risiken und Anzeichen einer Opioidgebrauchsstörung aufgeklärt werden
    • die Patienten sollten angewiesen werden, sich an ihren Arzt zu wenden, wenn diese Anzeichen auftreten
    • bei bestimmungsgemäßer Anwendung bei chronischen Schmerzpatienten ist das Risiko psychischer und physischer Abhängigkeit deutlich reduziert bzw. differenziert zu bewerten
  • es besteht Kreuztoleranz zu anderen Opioiden
  • Missbrauch oder absichtliche Fehlanwendung kann Überdosierung und/oder Tod zur Folge haben
  • das Risiko für die Entwicklung einer Opioidgebrauchsstörung ist erhöht bei Patienten
    • mit Substanzgebrauchsstörungen (einschließlich Alkoholgebrauchsstörung) in der persönlichen oder familiären (Eltern oder Geschwister) Vorgeschichte
    • bei Rauchern
    • bei Patienten mit anderen psychischen Erkrankungen (z. B. Major Depression, Angst- und Persönlichkeitsstörungen) in der Anamnese
  • Anzeichen eines Suchtverhaltens
    • die Patienten müssen auf Anzeichen eines Suchtverhaltens (drug-seeking behaviour) überwacht werden (z. B. zu frühes Nachfragen nach Folgerezepten)
    • hierzu gehört auch die Überprüfung der gleichzeitigen Einnahme von Opioiden und psychoaktiven Arzneimitteln (wie Benzodiazepinen)
    • bei Patienten mit Anzeichen und Symptomen einer Opioidgebrauchsstörung sollte die Konsultation eines Suchtspezialisten in Betracht gezogen werden
• schlafbezogene Atemstörungen
  • Opioide können schlafbezogene Atemstörungen einschließlich zentraler Schlafapnoe (CSA - central sleep apnea) und schlafbezogener Hypoxämie verursachen
  • die Einnahme von Opioiden geht mit einer dosisabhängigen Erhöhung des Risikos für eine zentrale Schlafapnoe einher
  • bei Patienten mit zentraler Schlafapnoe sollte eine Verringerung der Opioidgesamtdosis in Betracht gezogen werden
• Nebenniereninsuffizienz
  • bei Patienten mit Nebenniereninsuffizienz mit Vorsicht anwenden, da Opioide die Cortisolproduktion vermindern können
  • Opioide können eine reversible Nebenniereninsuffizienz verursachen, die eine Überwachung und Glucocorticoid-Substitutionstherapie erfordert
  • Symptome einer Nebenniereninsuffizienz können Folgendes beinhalten
    • Übelkeit
    • Erbrechen
    • Appetitlosigkeit
    • Ermüdung
    • Schwäche
    • Schwindelgefühl
    • niedriger Blutdruck
• missbräuchliche intravenöse Anwendung
  • das Arzneimittel ist ausschließlich zur oralen Einnahme bestimmt
  • missbräuchliche intravenöse Anwendung des Arzneimittels kann zu schweren Nebenwirkungen, auch mit potenziell tödlichem Ausgang, zum Beispiel Sepsis, Venenentzündungen oder Lungenembolien, führen
• erniedrigte Sexualhormone und erhöhtes Prolaktin
  • Langzeitanwendung von Opioiden kann mit erniedrigten Sexualhormon-Spiegeln und erhöhten Prolaktinspiegelnverbunden sein
  • Symptome beinhalten verminderte Libido, Impotenz oder Amenorrhö
  • von D,L-Methadon (das Racemat von Levomethadon) ist bekannt, dass es bei männlichen Patienten zu einer Beeinträchtigungder Sexualfunktion führt
    • so waren bei 29 Männern unter Substitutionstherapie mit Methadon das Ejakulatvolumen sowie die Seminalvesikel- und Prostatasekretion um über 50 % reduziert verglichen mit 16 Heroinabhängigen und 43 Kontrollpersonen
• Hypoglykämie
  • im Zusammenhang mit einer Überdosierung oder Dosiseskalation von Methadon (racemisches Gemisch von Levomethadon und Dextromethadon) wurden Hypoglykämien beobachtet
  • regelmäßige Überwachung des Blutzuckerspiegels wird während der Dosiseskalation empfohlen
• Dopingkontrollen
  • Anwendung kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen
  • kann bei Missbrauch als Dopingmittel zur Gefährdung der Gesundheit führen
• Nebenwirkungen
  • wie bei anderen starken Opioiden sollte eine angemessene Prophylaxe bekannter opioidbedingter Nebenwirkungen (wie z. B. Obstipation) in Betracht gezogen werden
  • Magen-Darm-Motilität
    • Opioide, einschließlich Levomethadon, können Obstipation verursachen
    • besonders bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen gefährlich
    • frühzeitig Maßnahmen zur Vermeidung von Obstipation einleiten
• Schmerzen und Begleiterkrankungen während der Substitutionsbehandlung
  • schmerzlindernde Wirkung von Levomethadon kann zur Verschleierung von Symptomen einer eventuellen Begleiterkrankung führen
    • Patienten sollten gegebenenfalls darauf hingewiesen bzw. entsprechend überwacht werden
  • bei Schmerzen unter einer Substitutionsbehandlung ist nach Verifizierung des somatischen Zusammenhangs eine zusätzliche analgetische Medikation erforderlich
    • gegebenenfalls Betreuung über Spezialeinrichtung
• weitere Hinweise (insb. bei Anwendung von Levomethadon zur Behandlung starker Schmerzen)
  • es wird empfohlen, in höherem Lebensalter sowie bei Patienten mit Nierenerkrankungen, schweren chronischen Lebererkrankungenoder in reduziertem Allgemeinzustand die Dosierung zu verringern