Lorviqua 100 mg Filmtabletten

• Monotherapie zur Behandlung erwachsener Patienten mit Anaplastische-Lymphomkinase (ALK)-positivem, fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (non-small cell lung cancer, NSCLC), die zuvor nicht mit einem ALK-Inhibitor behandelt wurden
• Monotherapie zur Behandlung erwachsener Patienten mit ALK-positivem, fortgeschrittenen NSCLC, deren Erkrankung fortgeschritten ist nach:
  • Alectinib oder Ceritinib als erste Therapie mit ALK-Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) oder
  • Crizotinib und mindestens einem anderen ALK-TKI

• Behandlung des ALK-positiven, fortgeschrittenen NSCLC
  • Durchführung und Überwachung der Behandlung von einem in der Anwendung von Krebstherapeutika erfahrenen Arzt
  • Hinweise:
    • der Nachweis eines ALK-positiven NSCLC ist für die Auswahl der Patienten für eine Behandlung mit Lorlatinib erforderlich, da nur für diese Patienten ein Nutzen nachgewiesen wurde
    • die Untersuchung auf ein ALK-positives NSCLC sollte von Laboratorien durchgeführt werden, welche die verwendete Technologie nachweislich beherrschen
    • eine unsachgemäße Testdurchführung kann zu unzuverlässigen Testergebnissen führen
  • Dosierung
    • Erwachsene
      • 100 mg Lorlatinib 1mal / Tag
      • Behandlungsdauer
        • solange der Patient einen klinischen Nutzen von der Behandlung hat, ohne dass es zu inakzeptabler Toxizität kommt
      • verspätete oder vergessene Dosis
        • vergessene Dosis nachholen, sobald der Patient dies bemerkt
        • falls nächste Dosis in weniger als 4 Stunden fällig ist
          • vergessene Dosis nicht mehr einnehmen
        • keine doppelte Dosis zur selben Zeit einnehmen, um eine vergessene Dosis nachzuholen

Dosisanpassungen

• abhängig von individueller Sicherheit und Verträglichkeit kann eine Therapieunterbrechung oder eine Dosisreduktion erforderlich werden
  • Stufen der Dosisreduktion
    • 1. Dosisreduktion: 75 mg 1mal / Tag
    • 2. Dosisreduktion: 50 mg 1mal / Tag
    • falls der Patient die orale Dosis von 50 mg 1mal / Tag nicht verträgt
      • Lorlatinib endgültig absetzen
• Nebenwirkungen^a
  • Hypercholesterinämie oder Hypertriglyceridämie
    • leichte Hypercholesterinämie (Cholesterinwert zwischen ULN [obere Normgrenze] und 300 mg / dl bzw. zwischen ULN und 7,75 mmol / l)
    • oder mäßige Hypercholesterinämie (Cholesterinwert zwischen 301 und 400 mg / dl bzw. 7,76 und 10,34 mmol / l)
    • oder leichte Hypertriglyceridämie (Triglyceridwert zwischen 150 und 300 mg / dl bzw. 1,71 und 3,42 mmol / l)
    • oder mäßige Hypertriglyceridämie (Triglyceridwert zwischen 301 und 500 mg / dl bzw. 3,43 und 5,7 mmol / l)
      • Einleiten oder Anpassen einer lipidsenkenden Therapie^b gemäß der entsprechenden Fachinformation
      • Behandlung mit Lorlatinib bei gleicher Dosis fortsetzen
    • schwere Hypercholesterinämie (Cholesterinwert zwischen 401 und 500 mg / dl bzw. 10,35 und 12,92 mmol / l)
    • oder schwere Hypertriglyceridämie (Triglyceridwert zwischen 501 und 1.000 mg / dl bzw. 5,71 und 11,4 mmol / l)
      • Einleiten einer lipidsenkenden Therapie^b
      • bei bereits bestehender lipidsenkender Therapie eine Dosiserhöhung der Therapie^b gemäß der entsprechenden Fachinformation oder Umstellung auf eine andere lipidsenkende Therapie^b
      • Behandlung mit Lorlatinib ohne Unterbrechung bei gleicher Dosis fortsetzen
    • lebensbedrohende Hypercholesterinämie (Cholesterinwert > 500 mg / dl bzw. > 12,92 mmol / l)
    • oder lebensbedrohende Hypertriglyceridämie (Triglyceridwert > 1.000 mg / dl bzw. > 11,4 mmol / l)
      • Einleiten einer lipidsenkenden Therapie^b oder Dosiserhöhung der bestehenden Therapie^b gemäß der entsprechenden Fachinformation oder Umstellung auf eine andere lipidsenkende Therapie^b
        • Aussetzen von Lorlatinib bis zum Abklingen der Hypercholesterinämie und / oder Hypertriglyceridämie auf einen leichten oder mäßigen Schweregrad
      • Wiederaufnahme derselben Dosis von Lorlatinib bei maximierter lipidsenkender Therapie^b gemäß der entsprechenden Fachinformation
      • bei erneutem Auftreten schwerer Hypercholesterinämie und / oder Hypertriglyceridämie trotz maximaler lipidsenkender Therapie^b gemäß der entsprechenden Fachinformation
        • Verringerung der Lorlatinib-Dosierung um 1 Stufe
  • Auswirkungen auf das Zentralnervensystem (ZNS, einschließlich psychotischer Effekte sowie Veränderungen von Wahrnehmung, Stimmung, mentalem Status oder Sprache)
    • Grad 2: mäßig oder
    • Grad 3: schwer
      • Aussetzen von Lorlatinib bis zum Rückgang der Toxizität auf Grad 1 oder darunter
      • anschließend Wiederaufnahme der Lorlatinib-Therapie mit einer um 1 Stufe verringerten Dosierung
    • Grad 4: lebensbedrohend / Sofortmaßnahmen indiziert
      • Lorlatinib endgültig absetzen
  • erhöhter Lipase-/ Amylasewert
    • Grad 3: schwer oder
    • Grad 4: lebensbedrohend / Sofortmaßnahmen indiziert
      • Aussetzen von Lorlatinib bis zum Rückgang der Lipase- / Amylasewerte auf die Ausgangswerte
      • anschließend Wiederaufnahme der Lorlatinib-Therapie mit einer um 1 Stufe verringerten Dosierung
  • interstitielle Lungenerkrankung (ILD) / Pneumonitis
    • Grad 1: leicht oder
    • Grad 2: mäßig
      • Aussetzen von Lorlatinib bis zum Rückgang der Symptome auf den Ausgangswert sowie Erwägen einer Kortikosteroidtherapie
      • Wiederaufnahme der Lorlatinib-Therapie mit einer um 1 Stufe verringerten Dosierung
      • endgültiges Absetzen von Lorlatinib bei erneutem Auftreten von ILD / Pneumonitis oder einer ausbleibenden Erholung trotz Steroidbehandlung und 6-wöchiger Unterbrechung der Lorlatinib-Therapie
    • Grad 3: schwer oder
    • Grad 4: lebensbedrohend / Sofortmaßnahmen indiziert
      • Lorlatinib endgültig absetzen
  • PR-Intervallverlängerung / atrioventrikulärer Block (AV-Block)
    • AV-Block 1. Grads: asymptomatisch
      • Behandlung mit Lorlatinib ohne Unterbrechung bei gleicher Dosis fortsetzen
      • Wirkungen von Begleitmedikationen berücksichtigen und einen möglicherweise unausgeglichenen Elektrolythaushalt beurteilen und korrigieren, der zu einer PR-Intervallverlängerung führen kann
      • Überwachung von EKG / Symptomen, die potenziell eng mit einem AV-Block zusammenhängen
    • AV-Block 1. Grads: symptomatisch
      • Aussetzen von Lorlatinib
      • Wirkungen von Begleitmedikationen berücksichtigen und einen möglicherweise unausgeglichenen Elektrolythaushalt beurteilen und korrigieren, der zu einer PR-Intervallverlängerung führen kann
      • enge Überwachung von EKG / Symptomen, die potenziell mit einem AV-Block zusammenhängen
      • bei Abklingen der Symptome Wiederaufnahme der Lorlatinib-Therapie mit einer um 1 Stufe verringerten Dosis
    • AV-Block 2. Grads: asymptomatisch
      • Aussetzen von Lorlatinib
      • Wirkungen von Begleitmedikationen berücksichtigen und einen möglicherweise unausgeglichenen Elektrolythaushalt beurteilen und korrigieren, der zu einer PR-Intervallverlängerung führen kann
      • enge Überwachung von EKG / Symptomen, die potenziell mit einem AV-Block zusammenhängen
      • wenn ein nachfolgendes EKG keinen AV-Block 2. Grads zeigt
        • Lorlatinib-Therapie mit einer um 1 Stufe verringerten Dosis wieder aufnehmen
    • AV-Block 2. Grads: symptomatisch
      • Aussetzen von Lorlatinib
      • Wirkungen von Begleitmedikationen berücksichtigen und einen möglicherweise unausgeglichenen Elektrolythaushalt beurteilen und korrigieren, der zu einer PR-Intervallverlängerung führen kann
      • Überwachung und Monitorierung der Herzfunktion beim Patienten
      • bei anhaltendem symptomatischen AV-Block Implantation eines Herzschrittmachers erwägen
      • wenn die Symptome und der AV-Block 2. Grads zurückgehen oder eine Erholung bis zu einem asymptomatischen AV-Block 1. Grads eintritt
        • Lorlatinib-Therapie mit einer um 1 Stufe verringerten Dosis wieder aufnehmen
    • vollständiger AV-Block
      • Aussetzen von Lorlatinib
        • Wirkungen von Begleitmedikationen berücksichtigen und einen möglicherweise unausgeglichenen Elektrolythaushalt beurteilen und korrigieren, der zu einer PR Intervallverlängerung führen kann
        • Überwachung und Monitorierung der Herzfunktion beim Patienten
        • bei schweren mit dem AV-Block assoziierten Symptomen kann die Implantation eines Herzschrittmachers angezeigt sein
        • geht der AV-Block nicht zurück, kann die Implantation eines Herzschrittmachers in Betracht gezogen werden
      • bei Implantation eines Herzschrittmachers
        • Behandlung mit Lorlatinib bei voller Dosierung fortsetzen
      • wird kein Herzschrittmacher implantiert
        • Lorlatinib-Therapie mit einer um 1 Stufe verringerten Dosis wieder aufnehmen, sofern die Symptome zurückgehen und das PR-Intervall weniger als 200 ms beträgt
  • Hypertonie
    • Grad 3 (SBD >/= 160 mmHg oder DBD >/= 100 mmHg; medizinische Intervention indiziert; mehr als ein Antihypertonikum oder intensivere Therapie als bisher indiziert)
      • Aussetzen von Lorlatinib bis zum Rückgang der Hypertonie auf </= Grad 1 (SBD < 140 mmHg und DBD < 90 mmHg)
      • anschließend Wiederaufnahme der Behandlung mit Lorlatinib mit derselben Dosis
      • bei Wiederauftreten einer Hypertonie des Grads 3
        • Aussetzen von Lorlatinib bis zum Rückgang auf </= Grad 1
        • anschließend Wiederaufnahme der Behandlung mit verringerter Dosis
      • keine ausreichende Kontrolle der Hypertonie bei optimaler medizinischer Versorgung
        • endgültiges Absetzen von Lorlatinib
    • Grad 4 (lebensbedrohliche Folgen/Sofortmaßnahmen indiziert)
      • Aussetzen von Lorlatinib bis zum Rückgang auf </= Grad 1
      • anschließend Wiederaufnahme der Behandlung mit verringerter Dosis oder endgültiges Absetzen von Lorlatinib
      • bei Wiederauftreten einer Hypertonie Grad 4
        • endgültiges Absetzen von Lorlatinib
  • Hyperglykämie
    • Grad 3 oder Grad 4 (persistierende Hyperglykämie > 250 mg / dl trotz optimaler antihyperglykämischer Therapie)
      • Aussetzen von Lorlatinib bis Hyperglykämie ausreichend kontrolliert ist
      • anschließend Wiederaufnahme der Behandlung mit der nächst niedrigeren Dosis
      • keine ausreichende Kontrolle der Hyperglykämie bei optimaler medizinischer Versorgung
        • endgültiges Absetzen von Lorlatinib
  • andere Nebenwirkungen
    • Grad 1: leicht oder
    • Grad 2: mäßig
      • je nach klinischer Indikation unveränderte Dosis in Betracht ziehen oder die Dosis um 1 Stufe verringern
    • Grad 3: schwer
      • Lorlatinib bis zum Rückgang auf Grad 2 oder den Ausgangswert aussetzen
      • anschließend Wiederaufnahme der Lorlatinib-Therapie mit einer um 1 Stufe verringerten Dosierung
  • Abkürzungen
    • CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events; EKG = Elektrokardiogramm
    • HMG-CoA = 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym A; NCI = National Cancer Institute
    • ULN = obere Normgrenze (upper limit of normal)
    • ^a Schweregrad-Einteilungen entsprechen den CTCAE-Klassifizierungen des NCI
    • ^b mögliche lipidsenkende Therapien: HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor, Nikotinsäure, Fibratsäurederivate oder Ethylester von Omega-3-Fettsäuren
• starke Cytochrom-P-450 (CYP) 3A4/5-Inhibitoren
  • gleichzeitige Anwendung von Lorlatinib mit starken CYP3A4/5-Inhibitoren und Grapefruitsaftprodukten können die Plasmakonzentrationen von Lorlatinib erhöhen
  • alternative Begleitmedikation mit einer geringeren CYP3A4/5-Hemmung in Betracht ziehen
  • wenn die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP3A4/5-Inhibitors notwendig ist
    • Reduktion der Anfangsdosis von 100 mg Lorlatinib 1mal / Tag auf 75 mg 1mal / Tag
  • Absetzen eines starken CYP3A4/5-Inhibitors
    • Lorlatinib mit der vor Beginn der Anwendung des starken CYP3A4/5-Inhibitors verwendeten Dosis und nach einer Auswaschphase des starken CYP3A4/5-Inhibitors von 3 bis 5 Halbwertszeiten fortsetzen
• ältere Patienten (>/= 65 Jahre)
  • keine Dosisempfehlung möglich (Daten nur in begrenztem Umfang vorhanden)
• Niereninsuffizienz
  • normal, leicht bis mittelschwer (eGFR >/= 30 ml / Min.)
    • keine Dosisanpassung erforderlich
  • schwer (eGFR < 30 ml / Min.)
    • reduzierte Lorlatinib-Dosis, z. B. Initialdosis von 75 mg 1mal/ Tag
  • Dialyse-Patienten
    • keine Daten vorhanden
• Leberinsuffizienz
  • leicht
    • keine Dosisanpassung empfohlen
  • mittelschwer bis schwer
    • Anwendung nicht empfohlen (keine Daten vorhanden)
• Kinder und Jugendliche (< 18 Jahre)
  • Sicherheit und Wirksamkeit nicht erwiesen
  • keine Daten vorhanden

• Überempfindlichkeit gegen Lorlatinib
• gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4 / 5-Induktoren

• Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Anämie
• Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Hypercholesterinämie, einschl.
      • Cholesterin im Blut erhöht
    • Hypertriglyceridämie, einschl.
      • Triglyceride im Blut erhöht
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Hyperglykämie
• Psychiatrische Erkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • affektive Effekte, einschl.
      • Affekterkrankung
      • Affektlabilität
      • Aggression
      • Agitiertheit
      • Ärger
      • Angst
      • Bipolar-I-Störung
      • depressive Verstimmung
      • Depression
      • Depressivsymptom
      • euphorische Stimmung
      • Reizbarkeit
      • Manie
      • geänderte Laune
      • Stimmungsschwankungen
      • Panikattacke
      • Persönlichkeitsveränderung
      • Stress
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Veränderung des mentalen Status
    • psychotische Effekte, einschl.
      • Halluzination
      • akustische Halluzination
      • visuelle Halluzination
• Erkrankungen des Nervensystems
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • kognitive Effekte, einschl.
      • Ereignisse aus der Systemorganklasse [SOC] "Erkrankungen des Nervensystems":
        • Amnesie
        • kognitive Störung
        • Demenz
        • Aufmerksamkeitsstörung
        • Gedächtnisstörung
        • geistige Beeinträchtigung
      • Ereignisse aus der SOC "Psychiatrische Erkrankungen":
        • Aufmerksamkeitsdefizit / Hyperaktivitätsstörung
        • Verwirrtheitszustand
        • Delirium
        • Orientierungsstörung
        • Lesestörung
      • innerhalb dieser Nebenwirkungen wurden Begriffe der SOC der "Erkrankungen des Nervensystems" häufiger berichtet als Begriffe aus der SOC "Psychiatrische Erkrankungen"
    • periphere Neuropathie, einschl.
      • Brennen
      • Dysästhesie
      • Ameisenlaufen
      • Gangstörung
      • Hypoästhesie
      • motorische Funktionsstörung
      • Muskelschwäche
      • Neuralgie
      • periphere Neuropathie
      • Neurotoxizität
      • Parästhesie
      • periphere motorische Neuropathie
      • periphere sensorische Neuropathie
      • Peroneuslähmung
      • Gefühlsstörung
    • Kopfschmerz
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Effekte auf die Sprache, einschl.
      • Dysarthrie
      • langsame Sprache
      • Sprechstörung
• Augenerkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Sehstörungen , einschl.
      • Diplopie
      • Photophobie
      • Photopsie
      • verschwommenes Sehen
      • Sehschärfe vermindert
      • Sehverschlechterung
      • Glaskörperflusen [Mouches volantes]
• Gefäßerkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Hypertonie
• Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Pneumonitis, einschl.
      • interstitielle Lungenerkrankung
      • Opazität in der Lunge
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Diarrhö
    • Übelkeit
    • Verstopfung
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Ausschlag, einschl.
      • akneiforme Dermatitis
      • makulo-papulöser Ausschlag
      • juckender Ausschlag
• Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Arthralgie
    • Myalgie, einschl.
      • Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Ödem, einschl.
      • generalisiertes Ödem
      • peripheres Ödem
      • periphere Schwellung
      • Schwellung
    • Fatigue, einschl.
      • Asthenie
• Untersuchungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Gewichtszunahme
    • Lipase erhöht
    • Amylase erhöht
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Elektrokardiogramm-PR verlängert

• Tabletten zur oralen Verabreichung
• Lorlatinib-Dosis jeden Tag ungefähr zur gleichen Zeit mit oder ohne Nahrung einnehmen
• Tabletten im Ganzen schlucken (vor Einnahme nicht kauen, zerdrücken oder öffnen)
• zerbrochene, gerissene oder anderweitig beschädigte Tabletten dürfen nicht eingenommen werden

• Lorlatinib sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden
  • Unterbrechung des Stillens während der Behandlung mit Lorlatinib und für eine Dauer von 7 Tagen nach der letzten Dosis
• nicht bekannt, ob Lorlatinib und dessen Metabolite in die Muttermilch übergehen
  • Risiko für das Neugeborene / Kind kann nicht ausgeschlossen werden

• die Anwendung von Lorlatinib während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen
• Frauen im gebärfähigen Alter / Verhütung bei Männern und Frauen
  • Anwendung von Lorlatinib bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen
  • männliche Patienten mit gebärfähigen Partnerinnen
    • Anwendung einer zuverlässigen Verhütungsmethode (einschließlich eines Kondoms) während der Behandlung mit Lorlatinib und für einen Zeitraum von mind. 14 Wochen nach der letzten Dosis
  • männliche Patienten mit schwangeren Partnerinnen
    • Anwendung von Kondomen
  • Frauen im gebärfähigen Alter
    • sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Lorlatinib nicht schwanger zu werden
    • Anwendung einer hochwirksamen nicht-hormonellen Verhütungsmethode, weil Lorlatinib hormonelle Kontrazeptiva wirkungslos machen kann
    • falls eine hormonelle Verhütungsmethode unvermeidbar ist
      • Kombination mit einem Kondom
    • Anwendung einer wirksamen Verhütungsmethode muss für mindestens 35 Tage nach Abschluss der Behandlung fortgesetzt werden
• es liegen keine Daten zur Anwendung von Lorlatinib bei Schwangeren vor
• Lorlatinib kann bei Verabreichung an Schwangere dem Fötus schaden
• tierexperimentelle Studien
  • zeigten embryofetale Toxizität
• Fertilität
  • männliche Fertilität
    • auf Grundlage präklinischer Sicherheitsergebnisse kann die männliche Fertilität während der Behandlung mit Lorlatinib beeinträchtigt sein
    • vor der Behandlung sollten sich Männer über eine wirksame Erhaltung der Fertilität beraten lassen
  • weibliche Fertilität
    • nicht bekannt, ob Lorlatinib die weibliche Fertilität beeinträchtigt

• die Behandlung mit Lorlatinib sollte von einem in der Anwendung von Krebstherapeutika erfahrenen Arzt durchgeführt und überwacht werden
• Nachweis eines ALK-positiven NSCLC
  • ist für die Auswahl der Patienten für eine Behandlung mit Lorlatinib erforderlich, da nur für diese Patienten ein Nutzen nachgewiesen wurde
  • die Untersuchung auf ein ALK-positives NSCLC sollte von Laboratorien durchgeführt werden, welche die verwendete Technologie nachweislich beherrschen
  • eine unsachgemäße Testdurchführung kann zu unzuverlässigen Testergebnissen führen
• Hyperlipidämie
  • Anstieg der Serumwerte für Cholesterin und Triglyceride während der Behandlung mit Lorlatinib möglich
    • mediane Dauer bis zum Auftreten eines schwerwiegenden Anstiegs der Serumwerte für Cholesterin bzw. Triglyceride beträgt 104 Tage (Spanne: 29 bis 518 Tage) bzw. 120 Tage (Spanne: 15 bis 780 Tage)
  • Überwachgung der Serumwerte für Cholesterin und Triglyceride
    • vor Beginn der Behandlung
    • nach 2, 4 und 8 Wochen sowie
    • in regelmäßigen Abständen danach
  • ggf. muss eine Behandlung mit lipidsenkenden Arzneimitteln eingeleitet oder deren Dosis erhöht werden
• Auswirkungen auf das Zentralnervensystem (ZNS)
  • Beobachtung von Auswirkungen auf das ZNS
    • psychotische Effekte
    • Veränderungen der kognitiven Funktion, Stimmung, des mentalen Status oder Sprache
  • bei Auftreten von ZNS-Auswirkungen
    • Dosisanpassung oder
    • Absetzen der Behandlung
• Atrioventrikulärer Block
  • Lorlatinib wurde an einer Patientenpopulation untersucht, von der Patienten mit AV-Block 2. und 3. Grads (sofern nicht durch Herzschrittmacher behoben) oder AV-Block mit einem PR-Intervall von > 220 ms ausgeschlossen waren
  • Berichte über Fälle von PR-Intervallverlängerung und AV-Block
  • EKG-Kontrolle
    • insb. für Patienten mit prädisponierenden Faktoren für das Auftreten klinisch signifikanter kardialer Ereignisse
    • vor Beginn der Behandlung
    • anschließend in monatlichen Abständen
  • bei Patienten, die einen AV-Block entwickeln, kann eine Dosisanpassung erforderlich sein
• Abnahme der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF)
  • Berichte über Fälle von verringerter LVEF bei mit Lorlatinib behandelten Patienten, deren LVEF zu Studienbeginn und mind. 1mal im Nachuntersuchungszeitraum beurteilt wurde
  • auf Grundlage verfügbarer klinischen Studiendaten ist kein kausaler Zusammenhang zwischen Auswirkungen auf Veränderungen der Kontraktilität des Herzens und Lorlatinib feststellbar
  • Patienten mit kardialen Risikofaktoren und Krankheiten mit möglichen Auswirkungen auf die LVEF
    • kardiales Monitoring einschließlich einer Beurteilung der LVEF zu Beginn und während der Behandlung in Betracht ziehen
  • Patienten, die während der Behandlung relevante kardiologische Anzeichen / Symptome entwickeln
    • kardiales Monitoring, einschließlich einer Beurteilung der LVEF, in Betracht ziehen
• erhöhte Lipase- und Amylasewerte
  • erhöhte Lipase- und / oder Amylasewerte beobachtet
    • mediane Dauer bis zum Auftreten erhöhter Lipase bzw. Amylasewerte im Serum beträgt 141 Tage (Spanne: 1 bis 1091 Tage) bzw. 138 Tage (Spanne: 1 bis 1112 Tage)
  • Risiko einer Pankreatitis infolge einer begleitenden Hypertriglyceridämie und / oder eines potenziellen intrinsischen Mechanismus in Betracht ziehen
  • Kontrolle der Lipase- und Amylaseerhöhung je nach klinischer Indikation
    • vor Beginn der Behandlung und
    • in regelmäßigen Abständen danach
• Interstitielle Lungenerkrankung (ILD) / Pneumonitis
  • schwere oder lebensbedrohliche pulmonale Nebenwirkungen beobachtet, die auf ILD / Pneumonitis hinweisen
  • Patienten mit einer Verschlechterung der Atemwegssymptome, die auf eine ILD / Pneumonitis hinweist (z. B. Dyspnoe, Husten und Fieber)
    • umgehende Untersuchung auf ILD / Pneumonitis
    • Lorlatinib sollte je nach Schweregrad ausgesetzt und / oder endgültig abgesetzt werden
• Hypertonie
  • bei mit Lorlatinib behandelten Patienten wurde über Hypertonie berichtet
  • der Blutdruck sollte gemessen werden
    • vor Beginn der Behandlung mit Lorlatinib
    • nach 2 Wochen der Behandlung mit Lorlatinib
    • danach mind. 1mal monatlich während der Behandlung mit Lorlatinib
  • je nach Schweregrad sollte Lorlatinib ausgesetzt und die Behandlung mit einer niedrigeren Dosis wieder aufgenommen oder endgültig abgesetzt werden
• Hyperglykämie
  • bei mit Lorlatinib behandelten Patienten ist Hyperglykämie aufgetreten
  • die Nüchternglukose im Serum sollte gemessen werden
    • vor Beginn der Behandlung mit Lorlatinib
    • anschließend in regelmäßigen Abständen gem. nationaler Leitlinien
  • je nach Schweregrad sollte Lorlatinib ausgesetzt und die Behandlung mit einer niedrigeren Dosis wieder aufgenommen oder endgültig abgesetzt werden
• Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln
  • gleichzeitige Anwendung von Lorlatinib und Rifampin (starker CYP3A4 / 5-Induktor)
    • Anstieg von Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST), ohne Anstieg des Gesamtwerts für Bilirubin und alkalischer Phosphatase
  • gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4 / 5-Induktoren
    • kontraindiziert
  • gleichzeitige Anwendung moderater CYP3A4 / 5-Induktoren
    • Leberfunktionstests bei gesunden Probanden, die Lorlatinib in Kombination mit moderaten CYP3A4 / 5-Induktor Modafinil erhielten, zeigten keine klinisch relevanten Veränderungen
  • gleichzeitige Anwendung von Lorlatinib mit CYP3A4 / 5-Substraten mit enger therapeutischer Breite (u. a. Alfentanil, Ciclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Fentanyl, hormonelle Kontrazeptiva, Pimozid, Chinidin, Sirolimus und Tacrolimus)
    • Anwendung sollte vermieden werden, da die Konzentration dieser Arzneimittel durch Lorlatinib reduziert werden kann
• Fertilität und Schwangerschaft
  • männliche Patienten mit weiblichen Partnern im gebärfähigen Alter
    • Anwendung einer zuverlässige Verhütungsmethode (einschließlich eines Kondoms) während der Behandlung mit Lorlatinib und für einen Zeitraum von mindestens 14 Wochen nach der letzten Dosis
  • männliche Patienten mit schwangeren Partnern
    • Anwendung von Kondomen
  • männliche Fertilität
    • während der Behandlung möglicherweise beinträchtigt
    • vor der Behandlung sollten sich Männer über eine wirksame Erhaltung der Fertilität beraten lassen
  • Frauen im gebärfähigen Alter
    • sollten während der Behandlung nicht schwanger werden
    • Anwendung einer hochwirksamen Methode zur nichthormonellen Empfängnisverhütung, weil Lorlatinib hormonelle Kontrazeptiva wirkungslos machen kann
      • falls hormonelle Verhütungsmethode unvermeidbar, muss in Kombination mit der hormonellen Methode ein Kondom verwendet werden
    • Anwendung einer wirksamen Verhütungsmethode muss für mindestens 35 Tage nach Abschluss der Behandlung fortgesetzt werden
    • weibliche Fertilität
      • nicht bekannt, ob Lorlatinib die weibliche Fertilität beeinträchtigt