MAVENCLAD 10 mg Tabletten

• Behandlung von erwachsenen Patienten mit hochaktiver schubförmiger Multipler Sklerose (MS), definiert durch klinische oder bildgebende Befunde

• Behandlung von erwachsenen Patienten mit hochaktiver schubförmiger Multipler Sklerose (MS), definiert durch klinische oder bildgebende Befunde
  • Beginn und Überwachung der Therapie nur durch einen in der Behandlung der MS erfahrenen Arzt
  • Dosierung
    • 3,5 mg Cladribin / kg Körpergewicht (KG) über 2 Jahre, angewendet als 1 Behandlungsphase von 1,75 mg / kg KG pro Jahr
    • jede Behandlungsphase besteht aus 2 Behandlungswochen
      • eine zu Beginn des 1. Monats und
      • eine zu Beginn des 2. Monats des jeweiligen Behandlungsjahres
    • jede Behandlungswoche besteht aus 4 oder 5 Tagen, an denen ein Patient abhängig vom KG 10 mg oder 20 mg (1 oder 2 Tabletten) als tägliche Einmaldosis erhält
    • nach Abschluss der zwei Behandlungsphasen ist keine weitere Behandlung mit Cladribin in den Jahren 3 und 4 erforderlich
    • Wiederaufnahme der Therapie nach dem 4. Jahr wurde nicht untersucht
  • Voraussetzungen für den Beginn und das Fortführen der Therapie
    • Lymphozytenzahl muss vor Behandlungsbeginn mit Cladribin
      • in Jahr 1 im Normalbereich liegen
      • in Jahr 2 mind. 800 Zellen / mm³ betragen
    • Behandlungsphase in Jahr 2 kann um bis zu 6 Monate verschoben werden, damit sich die Lymphozytenzahl erholen kann
    • dauert diese Erholung > 6 Monate, sollte der Patient kein Cladribin mehr erhalten
  • Verteilung der Dosis
    • Verteilung der Gesamtdosis über die 2 Behandlungsjahre
      • bei bestimmten Gewichtsbereichen kann Anzahl der Tabletten in den einzelnen Behandlungswochen variieren
      • Anwendung von oralem Cladribin bei Patienten mit KG < 40 kg nicht untersucht
    • Cladribin-Dosis je Behandlungswoche pro Behandlungsjahr in Abhängigkeit vom Patientengewicht
      • Gewichtsbereich kg: 40 bis < 50
        • Dosis in mg (Anzahl von 10 mg Tabletten) je Behandlungswoche
          • Behandlungswoche 1: 40 mg (4 Tabletten)
          • Behandlungswoche 2: 40 mg (4 Tabletten)
      • Gewichtsbereich kg: 50 bis < 60
        • Dosis in mg (Anzahl von 10 mg Tabletten) je Behandlungswoche
          • Behandlungswoche 1: 50 mg (5 Tabletten)
          • Behandlungswoche 2: 50 mg (5 Tabletten)
      • Gewichtsbereich kg: 60 bis < 70
        • Dosis in mg (Anzahl von 10 mg Tabletten) je Behandlungswoche
          • Behandlungswoche 1: 60 mg (6 Tabletten)
          • Behandlungswoche 2: 60 mg (6 Tabletten)
      • Gewichtsbereich kg: 70 bis < 80
        • Dosis in mg (Anzahl von 10 mg Tabletten) je Behandlungswoche
          • Behandlungswoche 1: 70 mg (7 Tabletten)
          • Behandlungswoche 2: 70 mg (7 Tabletten)
      • Gewichtsbereich kg: 80 bis < 90
        • Dosis in mg (Anzahl von 10 mg Tabletten) je Behandlungswoche
          • Behandlungswoche 1: 80 mg (8 Tabletten)
          • Behandlungswoche 2: 70 mg (7 Tabletten)
      • Gewichtsbereich kg: 90 bis < 100
        • Dosis in mg (Anzahl von 10 mg Tabletten) je Behandlungswoche
          • Behandlungswoche 1: 90 mg (9 Tabletten)
          • Behandlungswoche 2: 80 mg (8 Tabletten)
      • Gewichtsbereich kg: 100 bis < 110
        • Dosis in mg (Anzahl von 10 mg Tabletten) je Behandlungswoche
          • Behandlungswoche 1: 100 mg (10 Tabletten)
          • Behandlungswoche 2: 90 mg (9 Tabletten)
      • Gewichtsbereich kg: 110 und darüber
        • Dosis in mg (Anzahl von 10 mg Tabletten) je Behandlungswoche
          • Behandlungswoche 1: 100 mg (10 Tabletten)
          • Behandlungswoche 2: 100 mg (10 Tabletten)
    • Gesamtzahl der Tabletten je Behandlungswoche über die einzelnen Tage
      • tägliche Cladribin-Dosen in jeder Behandlungswoche in zeitlichem Abstand von 24 h etwa zur gleichen Tageszeit einnehmen
      • besteht die Tagesdosis aus 2 Tabletten, Tabletten zusammen als Einzeldosis einnehmen
      • Cladribin 10 mg Tabletten pro Wochentag
        • Gesamtzahl Tabletten pro Woche: 4
          • Tag 1: 1
          • Tag 2: 1
          • Tag 3: 1
          • Tag 4: 1
          • Tag 5: 0
        • Gesamtzahl Tabletten pro Woche: 5
          • Tag 1: 1
          • Tag 2: 1
          • Tag 3: 1
          • Tag 4: 1
          • Tag 5: 1
        • Gesamtzahl Tabletten pro Woche: 6
          • Tag 1: 2
          • Tag 2: 1
          • Tag 3: 1
          • Tag 4: 1
          • Tag 5: 1
        • Gesamtzahl Tabletten pro Woche: 7
          • Tag 1: 2
          • Tag 2: 2
          • Tag 3: 1
          • Tag 4: 1
          • Tag 5: 1
        • Gesamtzahl Tabletten pro Woche: 8
          • Tag 1: 2
          • Tag 2: 2
          • Tag 3: 2
          • Tag 4: 1
          • Tag 5: 1
        • Gesamtzahl Tabletten pro Woche: 9
          • Tag 1: 2
          • Tag 2: 2
          • Tag 3: 2
          • Tag 4: 2
          • Tag 5: 1
        • Gesamtzahl Tabletten pro Woche: 10
          • Tag 1: 2
          • Tag 2: 2
          • Tag 3: 2
          • Tag 4: 2
          • Tag 5: 2
  • vergessene Dosis
    • sobald dies bemerkt wird, am selben Tag gemäß Behandlungsplan einnehmen
    • vergessene Dosis nicht zusammen mit nächster geplanter Dosis am folgenden Tag einnehmen
      • wurde eine Dosis vergessen
        • Patient muss die ausgelassene Dosis am darauffolgenden Tag einnehmen und die Anzahl der Tage dieser Behandlungswoche entsprechend verlängern
        • für den Fall, dass zwei aufeinander folgende Dosen vergessen werden, gilt dieselbe Regel, und die Anzahl an Tagen in der Behandlungswoche wird um 2 Tage verlängert
  • gleichzeitige Einnahme anderer oraler Arzneimittel
    • an den wenigen Tagen, an denen Cladribin eingenommen wird, zeitlichen Abstand von mind. 3 Stunden zwischen der Einnahme eines anderen oralen Arzneimittels und Cladribin einhalten

Dosisanpassung

• eingeschränkte Nierenfunktion
  • keine spezifischen Studien durchgeführt
  • leicht (Kreatinin-Clearance 60 - 89 ml / Min.)
    • Dosisanpassung nicht erforderlich
  • mittelschwer oder schwer (Kreatinin-Clearance < 60 ml / Min.)
    • kontraindiziert
    • Sicherheit und Wirksamkeit nicht erwiesen
• eingeschränkte Leberfunktion
  • keine Studien
  • leichte Einschränkung
    • keine Dosisanpassung erforderlich.
  • mittelschwer oder schwer (Child-Pugh-Score > 6)
    • Anwendung nicht empfohlen (fehlende Erfahrung)
• ältere Patienten
  • Anwendung mit Vorsicht
  • potenziell häufigeres Auftreten eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion, Begleiterkrankungen und andere medizinische Behandlungen berücksichtigen
• Kinder und Jugendliche < 18 Jahre
  • Sicherheit und Wirksamkeit nicht erwiesen
  • keine Daten vorliegend

• Überempfindlichkeit gegen Cladribin
• Infektion mit dem Humanen Immundefizienz-Virus (HIV)
• aktive chronische Infektion (Tuberkulose oder Hepatitis)
• Beginn einer Behandlung mit Cladribin bei immungeschwächten Patienten, einschließlich Patienten, die derzeit eine immunsuppressive oder myelosuppressive Therapie erhalten
• aktive maligne Erkrankungen
• mittelschwere oder schwere Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 60 ml/min)
• Schwangerschaft
• Stillzeit

• Infektionen und parasitäre Erkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • oraler Herpes
    • dermatomaler Herpes Zoster
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Tuberkulose
• Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • maligne Erkrankungen
• Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Lymphopenie
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Verminderung der Neutrophilenzahl
• Erkrankungen des Immunsystems
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Überempfindlichkeit einschl.
      • Pruritus
      • Urtikaria
      • Ausschlag
      • in seltenen Fällen Angioödem
• Leber- und Gallenerkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Leberschädigung
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Ausschlag
    • Alopezie

• unzerkaut und unabhängig von den Mahlzeiten mit Wasser einnehmen
• Tabletten haben keinen Filmüberzug
  • nach Entnahme aus der Blisterpackung sofort schlucken
  • nicht mit Oberflächen in Berührung kommen lassen oder länger in der Hand halten als für die Einnahme erforderlich
  • falls eine Tablette auf einer Oberfläche abgelegt oder bei Entnahme aus der Blisterpackung zerbrochen oder zerteilt wurde
    • betroffenen Bereich gründlich reinigen
• bei Handhabung der Tabletten
  • Hände des Patienten müssen trocken sein
  • danach gründlich Hände waschen

• während der Behandlung mit Cladribin und für 1 Woche nach der letzten Dosis ist das Stillen kontraindiziert
  • in Hinblick auf das Potenzial schwerwiegender unerwünschter Wirkungen bei gestillten Kindern
• begrenzte Daten aus Fallberichten haben gezeigt, dass Cladribin in die Muttermilch übergeht
  • der Umfang ist bisher noch nicht vollständig bekannt

• kontraindiziert während der Schwangerschaft
• aufgrund von Erfahrungen am Menschen mit anderen die DNA-Synthese hemmenden Substanzen ist davon auszugehen, dass Cladribin angeborene Fehlbildungen verursachen kann, wenn es während der Schwangerschaft angewendet wird
• Tierexperimentelle Studien
  • zeigten Reproduktionstoxizität
• Verhütung bei Männern und Frauen
  • Frauen im gebärfähigen Alter sowie Männer, die zeugungsfähig sind, sollten über die Möglichkeit eines schwerwiegenden Risikos für den Fötus und die Notwendigkeit einer zuverlässigen Verhütungsmethode informiert werden
    • vor Behandlungsbeginn sowohl in Jahr 1 als auch in Jahr 2
  • bei Frauen im gebärfähigen Alter muss vor Behandlungsbeginn mit Cladribin in Jahr 1 und Jahr 2 eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden
  • eine Schwangerschaft muss zudem durch Anwendung einer zuverlässigen Verhütungsmethode verhindert werden
    • während der Behandlung mit Cladribin und
    • mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis
  • Frauen, die während der Therapie mit Cladribin schwanger werden
    • sollten die Behandlung beenden
  • Cladribin greift in die DNA-Synthese ein
    • unerwünschte Wirkungen auf die Gametogenese beim Menschen sind zu erwarten
    • daher müssen männliche Patienten Vorkehrungen treffen, damit bei ihrer Partnerin keine Schwangerschaft eintritt
      • während der Behandlung mit Cladribin
      • sowie für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis
• Fertilität
  • bei Mäusen zeigten sich keine Effekte auf die Fertilität oder Reproduktionsfunktion bei den Nachkommen
    • allerdings wurden Effekte auf Testes von Mäusen und Affen beobachtet
  • da Cladribin die DNA-Synthese beeinflusst, sind unerwünschte Wirkungen auf die Gametogenese beim Menschen zu erwarten
  • männliche Patienten müssen Vorkehrungen treffen, damit bei ihrer Partnerin keine Schwangerschaft eintritt
    • während der Behandlung mit Cladribin
    • sowie für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis

• hämatologische Überwachung
  • Wirkmechanismus von Cladribin steht in direktem Zusammenhang mit einer Verminderung der Lymphozytenzahl
    • Wirkung auf die Lymphozytenzahl ist dosisabhängig
  • im Vergleich zu den Ausgangswerten wurde in klinischen Studien auch eine Verminderung folgender Parameter beobachtet (jedoch bleiben diese Parameter gewöhnlich innerhalb des Normalbereichs)
    • der Neutrophilenzahl
    • der Erythrozytenzahl
    • des Hämatokrits
    • des Hämoglobins oder
    • der Thrombozytenzahl
  • additive hämatologische Nebenwirkungen sind möglicherweise zu erwarten, wenn Cladribin vor oder gleichzeitig mit anderen Wirkstoffen angewendet wird, die das hämatologische Profil beeinflussen
  • Bestimmung der Lymphozytenzahl
    • die Lymphozytenzahl muss bestimmt werden
      • vor Behandlungsbeginn mit Cladribin in Jahr 1
      • vor Behandlungsbeginn mit Cladribin in Jahr 2
      • 2 und 6 Monate nach Behandlungsbeginn in jedem Behandlungsjahr
    • falls die Lymphozytenzahl weniger als 500 Zellen / mm³ beträgt
      • aktiv überwachen, bis die Werte wieder ansteigen
  • zu Behandlungsentscheidungen, die auf der Lymphozytenzahl des Patienten basieren
    • siehe folgenden Unterabschnitt „Infektionen"
• Infektionen
  • Cladribin kann die körpereigene Immunabwehr schwächen und möglicherweise die Wahrscheinlichkeit für Infektionen erhöhen
  • während der Behandlung mit Cladribin wurden schwerwiegende, schwere und opportunistische Infektionen beobachtet
    • einschließlich tödlich verlaufender Ereignisse
  • vor Einleitung einer Cladribin-Therapie sind auszuschließen
    • eine HIV-Infektion
    • eine aktive Tuberkulose
    • eine aktive Hepatitis
  • latente Infektionen, einschließlich Tuberkulose oder Hepatitis, können aktiviert werden
    • daher muss vor Therapiebeginn in Jahr 1 und Jahr 2 ein Screening auf latente Infektionen, vor allem auf Tuberkulose und Hepatitis B und C, erfolgen
    • der Beginn der Behandlung mit Cladribin sollte verschoben werden, bis die Infektion angemessen behandelt wurde
  • Patienten mit einer akuten Infektion
    • es sollte solange mit dem Beginn der Behandlung mit Cladribin gewartet werden, bis die Infektion erfolgreich behandelt worden ist
  • bei Patienten ohne anamnestisch bekannte Exposition gegenüber dem Varicella-Zoster-Virus ist besondere Vorsicht geboten
    • vor Beginn der Cladribin-Therapie wird eine Impfung von Antikörper-negativen Patienten empfohlen
    • der Behandlungsbeginn mit Cladribin muss um 4 bis 6 Wochen verschoben werden, damit die Impfung ihre volle Wirkung entfalten kann
  • bei Patienten unter Cladribin war die Inzidenz von Herpes Zoster erhöht
    • sinkt die Lymphozytenzahl unter 200 Zellen / mm³
      • während der Grad 4 Lymphopenie ist eine Herpesprophylaxe gemäß der lokalen Standardpraxis in Erwägung zu ziehen
  • Patienten mit Lymphozytenzahlen unter 500 Zellen / mm³
    • hinsichtlich Anzeichen und Symptomen von Infektionen, insbesondere Herpes Zoster, aktiv überwachen
    • falls diese auftreten, ist eine antiinfektiöse Therapie, wie klinisch angezeigt, einzuleiten
    • eine Unterbrechung oder Verschiebung der Gabe von Cladribin ist in Betracht zu ziehen, bis die Infektion vollständig ausgeheilt ist
  • progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML)
    • nach parenteraler Gabe von Cladribin bei Patienten, die aufgrund einer Haarzellleukämie ein anderes Behandlungsregime erhielten, wurden Fälle einer PML berichtet
    • auch wenn keine Fälle einer PML unter oraler Cladribin-Therapie berichtet wurden,
      • sollte vor Beginn der oralen Cladribin-Therapie eine Eingangsuntersuchung mittels Magnetresonanztomographie (MRT) erfolgen (üblicherweise innerhalb von 3 Monaten)
• maligne Erkrankungen
  • in klinischen Studien wurden bei Patienten, die mit Cladribin behandelt wurden, häufiger maligne Erkrankungen beobachtet als bei Patienten, die Placebo erhielten
  • Anwendung kontraindiziert bei MS-Patienten mit aktiven malignen Erkrankungen
  • vor Beginn der Behandlung individuelle Nutzen-Risiko-Beurteilung
    • bei Patienten, bei denen schon einmal maligne Erkrankungen aufgetreten sind
  • Patienten, die mit Cladribin behandelt werden, sollten angewiesen werden, die Standardleitlinien für Krebsvorsorgeuntersuchungen zu beachten
• Leberfunktion
  • gelegentlich gab es bei Patienten, die mit Cladribin behandelt wurden, Berichte über eine Leberschädigung (auch schwerwiegende Fälle)
  • vor Einleitung der Behandlung sollte die Krankengeschichte der Patienten eingehend auf frühere Episoden einer Leberschädigung durch andere Arzneimittel oder bestehende Lebererkrankungen geprüft werden
  • vor Beginn der Therapie in Jahr 1 und Jahr 2
    • sind bei den Patienten die Serumkonzentrationen der Aminotransferase, der alkalischen Phosphatase und des Gesamtbilirubins zu bestimmen
  • während der Behandlung
    • sind Leberenzym- und Bilirubinwerte nach Maßgabe der klinischen Anzeichen und Symptome zu überwachen
  • falls ein Patient klinische Anzeichen, unerklärliche Erhöhungen der Leberenzyme oder Symptome, die auf eine Leberfunktionsstörung hinweisen (z. B. unerklärliche Übelkeit, Erbrechen, Abdominalschmerz, Fatigue, Anorexie oder Ikterus und / oder dunkler Urin), entwickelt, sind die Serumtransaminasen und das Gesamtbilirubin umgehend zu bestimmen
  • gegebenenfalls muss die Behandlung unterbrochen oder abgesetzt werden
• Verhütung
  • Frauen im gebärfähigen Alter sowie Männer, die zeugungsfähig sind, über die Möglichkeit eines schwerwiegenden Risikos für den Fötus und die Notwendigkeit einer zuverlässigen Verhütungsmethode informieren
    • vor Behandlungsbeginn sowohl in Jahr 1 als auch in Jahr 2
  • Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, um eine Schwangerschaft zu verhindern
    • während der Behandlung mit Cladribin und
    • mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis
  • männliche Patienten müssen Vorkehrungen treffen, damit bei ihrer Partnerin keine Schwangerschaft eintritt
    • während der Behandlung mit Cladribin
    • sowie für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis
• Bluttransfusionen
  • bei Patienten, die Bluttransfusionen benötigen, wird empfohlen, vor der Transfusion die zellulären Blutbestandteile zu bestrahlen, um eine transfusionsbedingte Graftversus-Host-Disease zu verhindern
  • es ist angeraten, einen Hämatologen hinzuzuziehen
• Umstellung auf Cladribin sowie von Cladribin auf andere Arzneimittel
  • bei Patienten, die bereits zuvor mit immunmodulierenden oder immunsuppressiven Arzneimitteln behandelt wurden
    • vor Beginn der Behandlung mit Cladribin sollten der Wirkmechanismus und die Wirkungsdauer des anderen Arzneimittels berücksichtigt werden
  • die Möglichkeit einer additiven Wirkung auf das Immunsystem ist ebenfalls zu berücksichtigen, wenn solche Arzneimittel nach einer Behandlung mit Cladribin angewendet werden
  • bei Umstellung von einem anderen MS-Arzneimittel sollte eine Eingangsuntersuchung mittels MRT erfolgen
• eingeschränkte Leberfunktion
  • Anwendung von Cladribin bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Score > 6) nicht empfohlen