METHOTREXAT 15 INJEKTL MED

• Methotrexat in niedriger (Einzeldosis < 100 mg / m² KOF) und mittelhoher Dosierung (Einzeldosis 100 - 1.000 mg / m² KOF)
  • maligne Trophoblasttumoren
    • als Monochemotherapie bei Patientinnen mit guter Prognose („low risk")
    • in Kombination mit anderen zytostatischen Arzneimitteln bei Patientinnen mit schlechter Prognose („high risk")
  • Mammakarzinome
    • in Kombination mit anderen zytostatischen Arzneimitteln zur adjuvanten Therapie nach Resektion des Tumors oder Mastektomie sowie zur palliativen Therapie im fortgeschrittenen Stadium
  • Karzinome im Kopf-Hals-Bereich
    • palliative Monotherapie im metastasierten Stadium oder bei Rezidiven
  • Non-Hodgkin-Lymphome
    • im Erwachsenenalter
      • Behandlung von Non-Hodgkin-Lymphomen von intermediärem oder hohem Malignitätsgrad in Kombination mit anderen zytostatischen Arzneimitteln
    • im Kindesalter
      • in Kombination mit anderen zytostatischen Arzneimitteln
  • akute lymphatische Leukämien (ALL)
    • in niedriger Dosierung im Kindes- und Erwachsenenalter im Rahmen komplexer Therapieprotokolle in Kombination mit anderen zytostatischen Arzneimitteln zur remissionserhaltenden Therapie (bei systemischer Anwendung) und zur Prophylaxe und Therapie der Meningeosis leucaemica bei intrathekaler Anwendung mit einer Verdünnung auf eine max. Methotrexat-Konzentration von 5 mg / ml
• Methotrexat in hoher Dosierung (Einzeldosis > 1.000 mg / m² KOF)
  • Osteosarkome
    • in Kombination mit anderen zytostatischen Arzneimitteln zur adjuvanten und neoadjuvanten Therapie
  • Non-Hodgkin-Lymphome
    • im Erwachsenenalter
      • Behandlung von Non-Hodgkin-Lymphomen von intermediärem oder hohem Malignitätsgrad in Kombination mit anderen zytostatischen Arzneimitteln
    • im Kindesalter
      • in Kombination mit anderen zytostatischen Arzneimitteln
    • primär im Zentralnervensystem lokalisierte
      • Non-Hodgkin-Lymphome vor einer Radiotherapie
  • akute lymphatische Leukämien (ALL)
    • im Kindes- und Erwachsenenalter
      • jeweils in Kombination mit anderen zytostatischen Arzneimitteln
    • Methotrexat in hoher Dosierung hat sich im Rahmen unterschiedlicher Therapieprotokolle insbesondere zur systemischen Vorbeugung und Behandlung der Meningeosis leucaemica als wirksam erwiesen

Basiseinheit: 1 Durchstechflasche mit 3 ml Infusionslösung enthält 16,44 mg Methotrexat-Dinatrium, entsprechend 15 mg Methotrexat

• wichtiger Warnhinweis
  • sorgfältig und abhängig von der Körperoberfläche (KOF) dosieren
  • eine fehlerhafte Dosierung kann zu schwerwiegenden Nebenwirkungen und sogar zum Tod führen
  • medizinisches Personal und Patienten sind entsprechend zu unterweisen
• allgemein
  • Applikations- und Dosierungsempfehlungen in den verschiedenen Anwendungsgebieten variieren stark
  • im Folgenden werden exemplarisch gebräuchliche Dosierungen bzw. bewährte Therapieprotokolle angegeben, die sich in der Therapie der jeweiligen Erkrankung als wirksam erwiesen haben
  • weitere Einzelheiten der Fachliteratur entnehmen, die auf Anfrage zur Verfügung gestellt wird
  • Anwendung nur von Ärzten mit ausreichender Erfahrung in der chemotherapeutischen Tumorbehandlung
  • Behandlungsdauer: bestimmt der behandelnde Arzt unter Berücksichtigung des Behandlungsprotokolls und der individuellen Therapiesituation
• Dosierungseinteilung
  • niedrigdosierte Methotrexat-Therapie
    • Einzeldosis < 100 mg / m² KOF
  • mittelhochdosierte Methotrexat-Therapie
    • Einzeldosis 100 - 1000 mg / m² KOF
  • hochdosierte Methotrexat-Therapie
    • Einzeldosis > 1000 mg / m² KOF
  • Methotrexat-Dosierung > 100 mg / m² KOF als Einzeldosis
    • im Anschluss an die Methotrexat-Behandlung muss die Anwendung von Calciumfolinat (Rescue) folgen
  • vor der Gabe von Folsäurepräparaten: Kontrolle der Vitamin-B12-Spiegel
    • durch die Folatgabe (besonders bei Erwachsenen > 50 Jahre) kann ein Vitamin-B12-Mangelzustand maskiert werden
• systemische Anwendung
  • niedrigdosierte (Einzeldosis < 100 mg / m² KOF) und mittelhochdosierte (Einzeldosis 100 mg / m² KOF - 1.000 mg / m² KOF) Methotrexat-Therapie
    • maligne Trophoblasttumoren
      • Patientinnen mit guter Prognose („low risk"): Monotherapie
        • 0,4 mg / kg KG, i.m.
          • an Tag 1 bis 5
          • Wiederholung nach 7-tägiger Pause
        • alternativ: 1 mg / kg KG, i.m.
          • an Tag 1, 3, 5 und 7
          • 0,1 mg Calciumfolinat / kg KG, i.m.
          • 24 Stunden nach jeder Methotrexat-Gabe
          • Wiederholung nach 7-tägiger Pause
      • Patientinnen mit schlechter Prognose („high risk")
        • Kombinationstherapie u.a. im Rahmen des EMA / CO-Protokolls
          • Einzeldosen von 300 mg / m² KOF, i.v.
            • Etoposid, Methotrexat/Calciumfolinat und Actinomycin D in Kurs A sowie Cyclophosphamid und Vincristin in Kurs B
          • Kurs A und B werden alternierend alle 7 Tage verabreicht
            • Kurs A an Tag 1, Kurs B an Tag 8, Kurs A an Tag 15 usw.
    • Mammakarzinome
      • 40 mg / m² KOF, i.v.
      • an Tag 1 und 8
      • in Kombination mit Cyclophosphamid p.o. oder i.v. und Fluorouracil i.v. analog dem CMF-Protokoll
    • Karzinome im Kopf-Hals-Bereich
      • 40 - 60 mg / m² KOF, i.v. Bolusinjektion
      • 1mal / Woche als Monotherapie
    • Non-Hodgkin-Lymphome
      • Methotrexat wird bei der Behandlung im Kindes- und Erwachsenenalter im Rahmen komplexer Therapieprotokolle angewendet
      • bei der Auswahl einer geeigneten und bewährten Kombinationstherapie: histologischen Typ, Krankheitsstadium und Lebensalter berücksichtigen
      • bei lymphoblastischen Lymphomen im Kindes- und Erwachsenenalter: es kann eine spezielle Behandlung nach einem für akute lymphatische Leukämien entwickelten Protokoll angezeigt sein
        • in diesen speziellen Fällen sind die in den entsprechenden Protokollen angegebenen Empfehlungen zu beachten
      • im Kindesalter
        • s. hochdosierte Methotrexat-Therapie
      • im Erwachsenenalter von intermediärem und hohem Malignitätsgrad
        • Einzeldosen von 120 mg / m² KOF im Rahmen des Pro-MACE-CytaBOM-Protokolls
          • Kombinationstherapie mit Prednison, Doxorubicin, Cyclophosphamid, Etoposid, Cytarabin, Bleomycin, Vincristin, Methotrexat / Calciumfolinat
    • akute lymphatische Leukämien
      • Anwendung im Rahmen komplexer Therapieprotokolle zur Remissionserhaltung im Kindes- und Erwachsenenalter
        • z. B. Protokoll der German Prospective Multicenter Study Group for the Treatment of Adult ALL, „GMALL" bzw. der BFM-Studiengruppe s. u.
      • übliche Einzeldosen: 20 - 40 mg / m² KOF
  • hochdosierte Methotrexat-Therapie
    • Hinweise
      • in den verschiedenen Anwendungsgebieten haben sich mehrere unterschiedliche Polychemotherapien unter Einschluss von Methotrexat als wirksam erwiesen
      • keines dieser Therapieprotokolle kann gegenwärtig als Standardtherapie bezeichnet werden
      • da die Applikations- und Dosierungsempfehlungen für die Therapie mit Methotrexat in hoher Dosierung variieren: hier nur beispielhaft Angabe von gebräuchlichen Therapieschemata
        • weitere Einzelheiten der Fachliteratur bzw. den speziellen Therapieprotokollen entnehmen
      • Methotrexat-Serumspiegel während und nach Therapie mit Methotrexat in hoher Dosierung regelmäßig kontrollieren
      • Zeitpunkte für Kontrollen und Grenzwerte für toxische Methotrexat-Serumspiegel, die Maßnahmen wie u.a. Erhöhung der Calciumfolinat-Dosis und / oder Erhöhung der intravenösen Flüssigkeitszufuhr erfordern, den einzelnen Therapieprotokollen entnehmen
      • im Anschluss an Methotrexat-Therapie in hoher Dosierung Calciumfolinat-Schutztherapie (Rescue) durchführen
    • Osteosarkome
      • im Rahmen unterschiedlicher Kombinationstherapien
        • Einzeldosen von 6 - 12 g / m² KOF, i.v.-Infusion
      • Einzelheiten sind bewährten Therapieprotokollen, u.a. dem aktuellen Protokoll der Co-operative Osteosarcoma Studies COSS zu entnehmen
    • Non-Hodgkin-Lymphome
      • im Kindesalter
        • Einzeldosen von 300 mg - 5 g / m² KOF, i.v.-Infusion
        • Einzelheiten sind bewährten Therapieprotokollen, z. B. den aktuellen Protokollen der NHL-BFM-Studiengruppe (Berlin-Frankfurt-Münster-Studiengruppe) für die jeweiligen histologischen Typen zu entnehmen
      • primär im Zentralnervensystem lokalisierte Non-Hodgkin-Lymphome
        • kein einheitliches Therapie- und Dosierungsschema vorhanden
        • wirksame Dosierungen in Studien: mind. 1500 - 4000 mg / m² KOF i. v. als Einzeldosis über mehrere Zyklen als Monotherapie oder in Kombination mit Strahlentherapie und / oder intrathekal verabreichtem Methotrexat oder mit anderen chemotherapeutisch wirksamen Arzneimitteln
        • Einzelheiten der speziellen Fachliteratur entnehmen
        • zur Therapie bei Patienten mit Immunsuppression, z. B. infolge HIV-Infektion, wird auf spezielle Fachliteratur verwiesen
    • akute lymphatische Leukämien
      • bei Auswahl einer geeigneten und bewährten Kombinationstherapie die Zugehörigkeit zu unterschiedlichen Risikogruppen und immunologischen Subgruppen sowie das Lebensalter berücksichtigen
      • bei ALL vom B-Zell Typ werden besondere Therapieprotokolle angewendet
      • ALL im Kindesalter
        • übliche Einzeldosen: 1 - 5 g / m² KOF (im Rahmen der Konsolidierungstherapie)
        • Einzelheiten sind bewährten Therapieprotokollen, z. B. dem aktuellen Protokoll ALLBFM (der Berlin-Frankfurt-Münster Studiengruppe) zu entnehmen
      • ALL im Erwachsenenalter
        • s. aktuelle Therapieprotokolle der GMALL-Studiengruppe
        • je nach histologischem Typ beispielsweise Einzeldosen von 1,5 g / m² KOF
• intrathekale Anwendung
  • Hinweis
    • nur Verdünnungen methotrexathaltiger Arzneimittel anwenden, die eine Methotrexat-Konzentration von höchstens 5 mg / ml nicht überschreiten
  • Prophylaxe und Therapie der Meningeosis leucaemica bzw. Therapie der primär zerebralen ZNS-Lymphome
    • Einzelheiten, z. B. zur Kombination der intrathekalen Methotrexat-Anwendung mit weiteren intrathekal oder systemisch angewandten Arzneimitteln oder mit Radiotherapie, der speziellen Fachliteratur entnehmen
  • Dosierung nach dem Alter
    • Kinder: < 1 Jahr
      • 6 mg Methotrexat intrathekal
    • Kinder: 1 Jahr
      • 8 mg Methotrexat intrathekal
    • Kinder: 2 Jahre
      • 10 mg Methotrexat intrathekal
    • Kinder: 3 - 8 Jahre
      • 12 mg Methotrexat intrathekal
    • Patienten: >/= 8 Jahre
      • 12 bis max. 15 mg Methotrexat intrathekal
  • Zeitpunkt, Häufigkeit und Anwendungsdauer der intrathekalen Methotrexat-Injektionen bestimmt behandelnder Arzt unter Berücksichtigung von speziellen Therapieprotokollen und der individuellen Therapiesituation
  • nach Verdünnung des methotrexathaltigen Arzneimittels: Konzentration von 5 mg / ml Methotrexat für die intrathekale Anwendung nicht überschreiten
    • entsprechende Verdünnung mit Ringerlösung, 0,9%iger Natriumchloridlösung oder 5%iger Glucoselösung vornehmen
  • zur intrathekalen Anwendung hochkonzentrierter Methotrexat-Lösungen (z. B. 25 mg / ml) liegen bisher nur wenige Erfahrungen vor

Dosisanpassung

• Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
  • mit Vorsicht anwenden
  • niedrigdosiertes Methotrexat: Dosen < 100 mg / m²
    • Kreatinin-Clearance >/= 60 ml / Min.
      • 100 % der anzuwendenden Dosis
    • Kreatinin-Clearance 30 - 59 ml / Min.
      • 50 % der anzuwendenden Dosis
    • Kreatinin-Clearance < 30 ml / Min.
      • kontraindiziert
  • mittelhoch bis hochdosiertes Methotrexat: Dosen > 100 mg / m²
    • Kreatinin-Clearance > 80 ml / Min.
      • 100 % der anzuwendenden Dosis
    • Kreatinin-Clearance = 80 ml / Min.
      • 75 % der anzuwendenden Dosis
    • Kreatinin-Clearance = 60 ml / MIn.
      • 63 % der anzuwendenden Dosis
    • Kreatinin-Clearance < 60 ml / Min.
      • kontraindiziert
• Patienten mit pathologischen Flüssigkeitsansammlungen
  • Methotrexat wird nur langsam aus pathologischen Flüssigkeitsansammlungen in Körperhöhlen wie Aszites oder Pleuraergüsse (sog. „third space") ausgeschieden
    • verlängerte Plasmaeliminations-Halbwertszeit und erhöhte Toxizität
  • Patienten mit ausgeprägtem „third space" Kompartiment: vorsichtshalber vor einer Methotrexat-Therapie durch Punktion entfernen
  • Dosierung abhängig vom Verlauf des Methotrexat-Serumspiegels reduzieren
• ältere Patienten
  • klinische Pharmakologie nicht vollständig untersucht
  • besonders engmaschige Überwachung, um mögliche Nebenwirkungen frühzeitig zu erkennen
  • relativ niedrige Dosierungen anwenden
  • > 55 Jahre: teilweise Anwendung modifizierter Therapieprotokolle z. B. zur Behandlung der ALL
• Kinder und Jugendliche
  • mit besonderer Vorsicht und nach entsprechenden Therapieprotokollen vorgehen
  • Berechnung der Dosis mit besonderer Sorgfalt
    • es wurden tödlich verlaufende Vergiftungen nach i.v. und intrathekaler Anwendung, verursacht durch eine fehlerhafte Dosisberechnung, berichtet

• Überempfindlichkeit gegen Methotrexat
• schwere und/oder bestehende aktive Infektionen
• schwere chronische Infektionen wie Tuberkulose und HIV
• Stomatitiden
• Ulcera des MagenMagen-Darm-Trakts
• (ausgeprägte) Leberfunktionseinschränkungen
• schwere Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance < 30 ml / Min.) für niedrig dosierte Methotrexat-Therapie (< 100 mg/m²)
• mäßige Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance < 60 ml / Min.) für mittelhoch und hoch dosierte Methotrexat-Therapie (> 100 mg / m²)
• (ausgeprägte) Funktionsstörungen des hämatopoetischen Systems (z.B. nach vorangegangener Radio- oder Chemotherapie), wie
  • Anämie
  • Aplastische Anämie (Knochenmarkshypoplasie)
  • Leukopenie und / oder
  • Thrombozytopenie
• Knochenmarkssuppression
• Immundefizienz (offensichtlich bzw. labordiagnostisch gesichert)
• erhöhter Alkoholkonsum
• gleichzeitige Impfung mit Lebendvakzinen
• Stillzeit
• Schwangerschaft (für nicht-onkologische Indikationen bzw. bei Fehlen einer vitalen Indikation)

• Infektionen und parasitäre Erkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Herpes zoster
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • opportunistische Infektionen, die teilweise tödlich verlaufen können, einschließlich Lungenentzündungen
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Sepsis (einschließlich tödlich verlaufende)
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Nokardiose
    • Histoplasmose
    • Kryptokokkose
    • Herpes simplex-Hepatitis
    • disseminierter Herpes simplex
    • Cytomegalievirus-Infektionen, einschließlich Pneumonie
    • Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie
    • Septikopyämie
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Pneumonie
    • Reaktivierung einer Hepatitis-B-Infektion
    • Verschlechterung einer Hepatitis-C-Infektion
• Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • maligne Lymphome
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Tumorlysesyndrom
• Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Thrombozytopenie
    • Leukopenie
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Anämie
    • Panzytopenie
    • Myelosuppression
    • Agranulozytose
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Blutbildungsstörungen
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • megaloblastäre Anämie
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • aplastische Anämie
    • Eosinophilie
    • Neutropenie
    • Lymphadenopathie (z.T. reversibel)
    • lymphoproliferative Erkrankungen (z.T. reversibel)
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Hämorrhagie
    • Hämatome
• Erkrankungen des Immunsystems
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • allergische Reaktionen bis hin zum anaphylaktischen Schock
    • Immunsuppression
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Hypogammaglobulinämie
• Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Diabetes mellitus
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Malabsorption
    • Stoffwechselstörung
• Psychiatrische Erkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Depressionen
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Stimmungsschwankungen
    • vorübergehende Wahrnehmungsstörungen
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Insomnie
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Psychose
• Erkrankungen des Nervensystems
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Kopfschmerzen
    • Schwindel
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Benommenheit
    • Müdigkeit
    • Parästhesie
  • gelegentlich: größerzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Hemiparese
    • Krampfanfälle (bei parenteraler Anwendung)
    • Verwirrtheit
    • Enzephalopathie/Leukenzephalopathie (bei parenteraler Anwendung)
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Parese
    • Sprachstörungen, einschließlich Dysarthrie und Aphasie
    • Myelopathie (nach lumbaler Applikation)
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Muskelschwäche
    • Schmerzen in den Extremitäten
    • Geschmacksveränderungen (metallischer Geschmack)
    • akute aseptische Meningitis
    • Meningismus (Lähmungen, Erbrechen)
    • Hirnnervensyndrom
    • ungewöhnliche kraniale Sinneswahrnehmungen
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Druckerhöhung des Liquor cerebrospinalis / Hirnödem
    • Neurotoxizität
    • Arachnoiditis
    • Paraplegie
    • Stupor
    • Ataxie
    • Demenz
    • akute Enzephalitis und akute Enzephalopathie mit Todesfolge (bei intravenöser Anwendung)
• Augenerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Konjunktivitis
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Sehstörungen, z.T. schwerwiegend und von unbekannter Ätiologie
    • verschwommenes Sehen, Schleiersehen
    • Retina-Venenthrombose
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • periorbitale Ödeme
    • Blepharitis
    • Epiphora
    • Photophobie
    • vorübergehende Erblindung / Sehverlust
    • Retinopathie
• Herzerkrankungen
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Perikarditis
    • Perikardtamponade
    • Perikarderguss
    • plötzlicher Tod
• Gefäßerkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Vaskulitis
    • allergische Vaskulitis
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Hypotonie
    • thromboembolische Ereignisse, einschließlich arterieller und zerebraler Thrombose, Thrombophlebitis, tiefer Venenthrombose)
• Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Husten
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Lungenkomplikationen auf der Grundlage einer interstitiellen Alveolitis / Pneumonitis und hierdurch bedingte Todesfälle (unabhängig von Dosis und Dauer der Behandlung mit Methotrexat)
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Lungenfibrose
    • Pleuraerguss
    • pleuritische Schmerzen
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Pharyngitis
    • Atemstillstand
    • Lungenembolie
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • chronische interstitielle Lungenerkrankung
    • Asthma bronchiale-ähnliche Reaktionen
      • Husten
      • Dyspnoe
      • pathologischer Befund im Lungenfunktionstest
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Brustschmerzen
    • Hypoxie
    • Akutes Lungenödem
    • pulmonale Alveolarblutung
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Appetitlosigkeit
    • Diarrhö (v.a. innerhalb der ersten 24 - 48 Stunden nach Gabe von Methotrexat)
    • Bauchschmerzen
    • Übelkeit
    • Erbrechen
    • Entzündungen und Ulzerationen der Mund- und Rachenschleimhaut / Stomatitis (v.a. innerhalb der ersten 24 - 48 Stunden nach Gabe von Methotrexat)
    • Anorexie
    • Dyspepsie
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • gastrointestinale Ulzerationen und Blutungen
    • hämorrhagische Gastroenteritis
    • Pankreatitis
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Enteritis
    • Meläna
    • Gingivitis
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Hämatemesis
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • nichtinfektiöse Peritonitis
    • Glossitis
    • Darmperforation
    • toxisches Megakolon
• Leber- und Gallenerkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Anstieg der Leberenzyme (ALAT (GPT), ASAT (GOT), alkalische Phosphatase)
    • Anstieg des Bilirubins
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Hepatotoxizität
    • hepatische Steatose
    • chronische Leberfibrose und Leberzirrhose
    • Abfall des Serumalbumins
    • Leberverfettung
    • Diabeteskomplikationen
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • akute Hepatitis
    • Hepatotoxizität
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • akute Lebernekrose
    • akuter Leberzerfall
    • Leberversagen
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Metabolisches Syndrom
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Alopezie
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Exantheme
    • Erytheme
    • Juckreiz
    • Photosensibilität
    • Hautulzerationen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Stevens-Johnson-Syndrom
    • toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom)
    • herpetiforme Hauteruptionen
    • Urtikaria
    • verstärkte Pigmentierung der Haut
    • Wundheilungsstörungen
    • Nodulosis
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • verstärkte Pigmentierung der Nägel
    • Akne
    • Petechien
    • Ekchymosen
    • Erythema multiforme
    • erythematöse Hautausschläge
    • Onycholyse
    • Zunahme von Rheumaknoten
    • schmerzhafte Erosionen von psoriatischer Plaque
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • akute Paronychie
    • Furunkulose
    • Teleangiektasie
    • Hidradenitis
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS))
    • (exfoliative) Dermatitis
    • Hautnekrose
    • psoriatische Läsionen können sich durch UV-Bestrahlung unter gleichzeitiger Methotrexat-Therapie verschlechtern
    • durch Bestrahlung hervorgerufene Dermatitis und Sonnenbrand können bei Anwendung von Methotrexat wieder auftreten (sogenannte „Recall"-Reaktionen)
• Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Arthralgie
    • Myalgie
    • Osteoporose
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Belastungsfraktur
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Aseptische Femurkopfnekrose
    • Osteonekrose
    • Osteonekrose des Kiefers (sekundär zu lymphoproliferativen Erkrankungen)
• Erkrankungen der Nieren und Harnwege
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • erniedrigte Kreatinin-Clearance
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Nephropathie
    • Nierenversagen
    • Zystitis mit Ulzerationen (evtl. mit Hämaturie)
    • Blasenentleerungsstörungen
    • Dysurie
    • Oligurie
    • Anurie
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Hyperurikämie
    • erhöhte Harnstoff- und Kreatinin-Konzentrationen im Serum
    • Azotämie
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Hämaturie
    • Proteinurie
• Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • fetale Missbildungen
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Abort
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • fetaler Tod
• Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • vaginale Entzündungen und Ulzerationen
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • vorübergehende Menstruationsstörungen
    • vorübergehende Oligospermie
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • gestörte Oogenese
    • gestörte Spermatogenese
    • Libidoverlust
    • Impotenz
    • Unfruchtbarkeit
    • Scheidenausfluss
    • Zyklusstörungen
    • Gynäkomastie
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • urogenitale Dysfunktion
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Erschöpfung
    • Unwohlsein
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Pyrexie
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Schüttelfrost

Nebenwirkungen bei intrathekaler Anwendung von Methotrexat

• die nach intrathekaler Anwendung von Methotrexat möglicherweise auftretende ZNS-Toxizität kann sich unterschiedlich manifestieren
  • akute chemische Arachnoiditis (Entzündung der Spinnwebenhaut), die sich z.B. durch Kopfschmerzen, Rückenschmerzen, Nackensteifheit und Fieber äußert
  • subakute Myelopathie, die z.B. durch Paraparese/Paraplegie (unter Beteiligung von einer oder mehreren Spinalnervenwurzeln) charakterisiert ist
  • chronische Leukenzephalopathie, die sich z.B. durch Konfusion, Reizbarkeit, Schläfrigkeit, Ataxie, Demenz, Krampfanfälle und Koma äußert
    • diese ZNS-Toxizität kann weiter fortschreiten und bis zum Tod führen
• intrathekale Anwendung wurde auch mit dem Tumor-Lyse-Syndrom und dem Guillain-Barre-Syndrom in Verbindung gebracht
• Hinweise, dass der kombinierte Einsatz von Schädelbestrahlung und intrathekalem Methotrexat die Häufigkeit einer Leukenzephalopathie erhöht
• nach intrathekaler Verabreichung von Methotrexat sollen mögliche Anzeichen für Neurotoxizität (Meningenreizung, vorübergehende oder permanente Lähmung, Enzephalopathie) engmaschig überprüft werden
• intrathekale und intravenöse Anwendung von Methotrexat kann auch zu akuter Enzephalitis und akuter Enzephalopathiemit Todesfolge führen
• Berichte über Patienten mit periventrikulären ZNS-Lymphomen, die bei intrathekaler Anwendung von Methotrexat eine zerebrale Herniation entwickelten

Nebenwirkungen bei intramuskulärer / subkutaner Anwendung von Methotrexat

• nach intramuskulärer Anwendung von Methotrexat kann es an der Injektionsstelle zu lokalen Nebenwirkungen (brennendes Gefühl) oder Schäden kommen (sterile Abszessbildung, Untergang von Fettgewebe)
• subkutane Applikation von Methotrexat weist eine gute lokale Verträglichkeit auf
• bisher nur mild ausgeprägte lokale Hautreaktionen beobachtet, deren Anzahl im Verlauf der Behandlung abnahm

• intravenöse, intramuskuläre und intrathekale Injektion
• bei hohen Dosierungen
  • Anwendung von Methotrexat als kontinuierliche i.v. Infusion
  • verdünnt mit Ringerlösung, 0,9%iger Natriumchloridlösung oder mit 5%iger Glucoselösung
• intrathekale Anwendung
  • max. Methotrexat-Konzentration von 5 mg / ml nicht überschreiten
  • zur Verdünnung des methotrexathaltigen Arzneimittels: keine konservierungsmittelhaltigen Lösungsmittel verwenden
  • Berechnung der Dosis mit besonderer Sorgfalt
    • es wurden tödlich verlaufende Vergiftungen nach i.v. und intrathekaler Anwendung, verursacht durch eine fehlerhafte Dosisberechnung, berichtet
• Haut- und Schleimhautkontakte
  • mit Methotrexat sind zu vermeiden
  • im Falle einer Kontamination: betroffene Stellen sofort mit reichlich Wasser abspülen

• kontraindiziert in der Stillzeit
• ist eine Behandlung mit Methotrexat während der Stillzeit zwingend notwendig, muss vor Behandlungsbeginn abgestillt werden
• Übergang in die Muttermilch mit möglichen toxischen Wirkungen beim gestillten Kind schon bei therapeutischen Dosen

• Frauen im gebärfähigen Alter / Empfängnisverhütung bei Frauen
  • Frauen dürfen während der Methotrexat-Therapie nicht schwanger werden
  • Patientinnen im gebärfähigen Alter sind im Hinblick auf die Verhütung und Planung von Schwangerschaften zu beraten
  • zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden
    • während der Behandlung und
    • während eines Zeitraums von mindestens 6 Monaten nach Absetzen der Behandlung mit Methotrexat
  • vor dem Beginn der Therapie
    • Frauen im gebärfähigen Alter über das Risiko von Fehlbildungen im Zusammenhang mit Methotrexat informieren
    • Bestehen einer Schwangerschaft mit Sicherheit ausschließen, indem angemessene Maßnahmen, z. B. ein Schwangerschaftstest, durchgeführt werden
  • während der Behandlung
    • Schwangerschaftstests in Übereinstimmung mit dem klinischen Bedarf wiederholen (z. B. nach Verhütungsunterbrechungen)
• Empfängnisverhütung bei Männern
  • nicht bekannt, ob Methotrexat sich im Samen anreichert
  • Tierexperimentelle Studien
    • Methotrexat hat sich als genotoxisch erwiesen, sodass das Risiko genotoxischer Auswirkungen auf das Sperma nicht vollständig ausgeschlossen werden kann
  • begrenzte klinische Evidenz
    • deutet nicht darauf hin, dass ein erhöhtes Risiko für Fehlbildungen oder Fehlgeburten besteht, wenn der Vater Methotrexat in geringen Dosen erhalten hat (< 30 mg / Woche)
    • Für höhere Dosen keine ausreichenden Daten vorliegend, um das Risiko für Fehlbildungen oder Fehlgeburten nach väterlicher Exposition einzuschätzen
  • Sexuell aktiven männlichen Patienten oder ihren Partnerinnen wird als Vorsichtsmaßnahme empfohlen, während der Behandlung des männlichen Patienten sowie für mindestens 6 Monate nach dem Absetzen von Methotrexat eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden
  • Männer sollten während der Therapie und während eines Zeitraums von 6 Monaten nach Absetzen von Methotrexat keinen Samen spenden
• Schwangerschaft
  • bei nicht onkologischen Indikationen
    • während der Schwangerschaft kontraindiziert
  • bei Anwendung in onkologischen Indikationen
    • Methotrexat sollte nicht während der Schwangerschaft und insbesondere nicht im 1. Trimenon der Schwangerschaft verabreicht werden
    • Nutzen der Behandlung muss in jedem einzelnen Fall gegen das potenzielle Risiko für den Fetus abgewogen werden (strenge Indikationsstellung)
    • Falls das Arzneimittel während der Schwangerschaft angewendet wird, oder wenn die Patientin währendder Behandlung mit Methotrexat schwanger wird
      • Patientin über das potenzielle Risiko für den Fetus informieren
  • Sollte es während der Behandlung mit Methotrexat und im Zeitraum von bis zu sechs Monaten nach Absetzen von Methotrexat zu einer Schwangerschaft kommen
    • medizinische Beratung über das Risiko schädlicher, im Zusammenhang mit der Behandlung stehender Wirkungen auf das Kind notwendig
    • Ultraschalluntersuchungen sind durchzuführen, um die normale Entwicklung des Fetus zu bestätigen
  • Tierexperimentelle Studien
    • Reproduktionstoxizität gezeigt, insbesondere im ersten Trimenon
  • Teratogene Wirkung beim Menschen gezeigt
    • kann Tod des Fetus, Fehlgeburten und /oder kongenitale Anomalien verursachen (z. B. kraniofaziale, kardiovaskuläre, das Zentralnervensystem und die Extremitäten betreffende Anomalien)
    • Methotrexat ist ein starkes menschliches Teratogen, das im Falle einer Exposition während der Schwangerschaft das Risiko für spontane Aborte, intrauterine Wachstumsstörungen und kongenitale Fehlbildungen erhöht
      • Spontane Aborte
        • bei 42,5 % der Schwangeren unter Methotrexat-Therapie in niedriger Dosierung (< 30 mg / Woche) beobachtet
        • Bei Patientinnen mit vergleichbarer Erkrankung, die mit anderen Arzneimitteln als Methotrexatbehandelt wurden, betrug die Rate gemeldeter Aborte 22,5 %
      • Schwerwiegende Geburtsfehler
        • traten bei 6,6 % der Lebendgeburten von Frauen auf, die während der SchwangerschaftMethotrexat in niedriger Dosierung (< 30 mg / Woche) erhalten hatten
        • Bei Patientinnen mit vergleichbarer Erkrankung, die mit anderen Arzneimitteln als Methotrexat behandelt wurden, waren etwa 4 % der Lebendgeburten betroffen
    • keine ausreichenden Daten vorliegend für die Exposition gegenüber Methotrexat-Dosen > 30 mg / Woche während der Schwangerschaft
      • aber es sind höhere Raten spontaner Aborte und kongenitaler Fehlbildungen zu erwarten
      • insbesondere bei Dosen, die üblicherweise bei onkologischen Indikationen angewendet werden
  • War Methotrexat vor der Empfängnis abgesetzt worden, wurde über normale Schwangerschaften berichtet
• Fertilität
  • Methotrexat beeinflusst die Spermatogenese und Oogenese während der Anwendungszeit, was zur Beeinträchtigung der Fertilität führen kann
  • Berichte, dass Methotrexat beim Menschen Oligospermie, Menstruationsstörungen und Amenorrhö verursacht
    • diese Effekte scheinen nach Absetzen der Therapie reversibel zu sein
  • Kinderwunsch
    • da Methotrexat genotoxische Wirkungen haben kann, wird allen Paaren mit Kinderwunsch bzw. Frauen, die eine Schwangerschaft anstreben, angeraten, eine genetische Beratungsstelle bereits vor Therapiebeginn zu konsultieren (v.a. in onkologischen Indikationen)
    • Männer sollten sich bezüglich der Möglichkeit der Spermakonservierung beraten lassen, bevor sie mit der Therapie beginnen

• Allgemein
  • Behandlung sollte von einem in der Tumortherapie erfahrenen Arzt mit ausreichender Erfahrung in der Behandlung mit Methotrexat durchgeführt werden
• Toxizität
  • während einer Behandlung mit Methotrexat müssen die Patienten wegen der Möglichkeit schwerwiegender toxischer Reaktionen (die tödlich sein können) engmaschig beobachtet werden, damit Vergiftungserscheinungenschnell erkannt werden können
  • Patienten sollten über den möglichen Nutzen und die Risiken (einschließlich der frühen Anzeichen und Symptome von Toxizität) einer Methotrexat-Therapie aufgeklärt werden
    • ferner sind sie über die Notwendigkeit, beim Auftreten von Vergiftungserscheinungen unmittelbar den Arzt aufzusuchen sowie über die nachfolgend notwendige Überwachung der Vergiftungserscheinungen (inkl. regelmäßiger Labortests) zu unterrichten
  • Absetzen von Methotrexat
    • führt nicht immer zu einer vollständigen Rückbildung aufgetretener Nebenwirkungen
  • Methotrexat-Serumspiegel
    • Behandlung mit Methotrexat hat zur Voraussetzung, dass der Methotrexat-Serumspiegel bestimmt werden kann
  • Flüssigkeitsansammlungen
    • Methotrexat wird nur langsam aus pathologischen Flüssigkeitsansammlungen in Körperhöhlen (sog. „third space"), wie Aszites oder Pleuraergüsse, ausgeschieden, was zu einer verlängerten Plasmaeliminationshalbwertszeit und unerwarteter Toxizität führt
    • diese Flüssigkeitsansammlungen sind vor einer Methotrexat-Therapie möglichst durch Punktion zu entfernen
• Gastrointestinale Erkrankungen
  • Therapieunterbrechung (da ansonsten eine hämorrhagische Enteritis und durch Darmperforation bedingte Todesfälle auftreten können) beim Auftreten von
    • ulcerativer Stomatitis
    • Diarrhöen
    • Hämatemesis
    • Schwarzfärbung des Stuhls
    • Blut im Stuhl
• Blut- und Lymphsystem
  • Myelosuppression
    • Methotrexat kann die Hämatopoese unterdrücken und dadurch Folgendes hervorrufen
      • Anämie
      • aplastische Anämie
      • Panzytopenie
      • Leukopenie
      • Neutropenie und / oder
      • Thrombozytopenie
    • erste Anzeichen für diese lebensbedrohlichen Komplikationen können sein
      • Fieber
      • Halsschmerzen
      • Ulzerationen der Mundschleimhaut
      • grippeartige Beschwerden
      • starke Abgeschlagenheit
      • Nasenbluten
      • Hautblutungen
    • bei der Behandlung neoplastischer Erkrankungen sollte die Methotrexat-Therapie nur fortgesetzt werden, wenn der mögliche Nutzen das Risiko einer schweren Myelosuppression überwiegt
  • megaloblastäre Anämien
    • v.a. während der Langzeittherapie bei älteren Patienten wurde über megaloblastäre Anämien berichtet
  • Zustand nach Behandlung mit Arzneimitteln mit kumulativer Myelotoxizität sowie Bestrahlungen unter Einbeziehung des Knochenmarks
    • auf eine eingeschränkte Knochenmarkreserve achten; diese kann eine erhöhte Empfindlichkeit des Knochenmarks gegenüber einer Methotrexat-Therapie mit verstärkter Suppression des hämatopoetischen Systems zur Folge haben
    • bei länger dauernder Therapie mit Methotrexat ggf. Knochenmarkbiopsien durchführen
  • akute lymphatische Leukämie
    • bei der akuten lymphatischen Leukämie kann Methotrexat einen Schmerz im linken Oberbauch verursachen (Entzündung der Milzkapsel durch Zerstörung der leukämischen Zellen)
• Leberfunktion
  • wegen seiner potenziell hepatotoxischen Wirkung empfohlen
    • während der Methotrexat-Therapie keine zusätzlichen hepatotoxischen oder potenziell hepatotoxischen Arzneimittel einzunehmen und
    • auf Alkohol zu verzichten bzw. den Alkoholkonsum deutlich einzuschränken
  • Hepatitis, Lebertoxizität
    • Methotrexat kann akute Hepatitis und chronische, möglicherweise tödliche Lebertoxizität (Fibrosen und Zirrhosen) hervorrufen, im Allgemeinen erst nach längerer Anwendung
    • akute Erhöhungen der leberbezogenen Enzyme häufig beobachtet
      • gewöhnlich vorübergehend und asymptomatisch und keine Vorboten für eine nachfolgende Lebererkrankung
  • Infektionen
    • Methotrexat verursachte die Reaktivierung einer Hepatitis-B-Infektion oder Verschlechterung von Hepatitis-C-Infektionen, die in einigen Fällen zum Tod führten
      • einige Fälle von Hepatitis-B-Reaktivierung traten nach dem Absetzen von Methotrexat auf
      • um eine vorbestehende Lebererkrankung bei Patienten mit früheren Hepatitis-B- oder -C-Infektionen beurteilen zu können, sollten klinische und Laboruntersuchungen durchgeführt werden
        • daraus resultierend kann sich eine Methotrexat-Behandlung für einige Patienten als ungeeignet erweisen
    • auch bei Vorliegen anderer inaktiver, chronischer Infektionen wie z.B. Herpes zoster oder Tuberkulose besondere Vorsicht aufgrund einer möglichen Aktivierung
  • Diabetes mellitus
    • bei Patienten mit insulinpflichtigem Diabetes mellitus grundsätzlich erhöhte Vorsicht, weil sich unter Methotrexat-Therapie vereinzelt eine Leberzirrhose ohne intermittierenden Transaminasenanstieg entwickelte
• Nierenfunktion
  • Methotrexat hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden
    • bei einer eingeschränkten Nierenfunktion werden erhöhte, länger anhaltende Serumkonzentrationen erwartet, die zu schwerwiegenden Nebenwirkungen führen können
  • bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (z.B. ältere Patienten) sollte aufgrund einer bei diesen Patienten verzögerten Methotrexat-Elimination die Methotrexat-Therapie nur mit erhöhter Vorsicht und niedriger Dosierung durchgeführt werden
  • wenn Risikofaktoren wie z. B. Nierenfunktionsstörungen einschließlich leichter Nierenbeeinträchtigungen vorliegen, ist die gemeinsame Verabreichung mit nichtsteroidalen Antiphlogistika nicht empfohlen
  • akutes Nierenversagen
    • unter einer Therapie mit Methotrexat kann sich eine Verschlechterung der Nierenleistung mit einem Anstieg bestimmter Laborwerte (Kreatinin, Harnstoff und Harnsäure im Serum) entwickeln und ein akutes Nierenversagen mit Oligurie / Anurie zur Folge haben
      • wahrscheinlich durch Präzipitation von Methotrexat und seiner Metaboliten in den renalen Tubuli bedingt
  • Dehydratation
    • Zustände, die zur Dehydratation führen, wie Erbrechen, Diarrhö, Stomatitis, können die Toxizität von Methotrexat aufgrund erhöhter Wirkstoffspiegel steigern
      • in diesen Fällen sollte eine unterstützende Therapie eingeleitet und eine Unterbrechung der Anwendung von Methotrexat bis zum Sistieren der Symptome erwogen werden
• Nervensystem
  • Leukenzephalopathie
    • bei Patienten mit vorausgegangener Schädelbestrahlung nach intravenöser Anwendung von Methotrexat über Leukenzephalopathie berichtet
    • chronische Leukenzephalopathie trat auch bei Patienten auf, die eine wiederholte Methotrexat-Hochdosistherapie mit Calciumfolinat-Rescue ohne vorausgegangene Schädelbestrahlung erhielten
    • Hinweise darauf, dass die kombinierte Anwendung von Schädelbestrahlungen zusammen mit der intrathekalen Anwendung von Methotrexat die Häufigkeit des Auftretens einer Leukenzephalopathie erhöht
    • Bericht über das Auftreten von Leukenzephalopathie bei Patienten, die Methotrexat p.o. erhielten, vorliegend
  • Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)
    • bei Patienten, die Methotrexat erhielten, Fälle von progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) berichtet, meist in Kombination mit anderen Immunsuppressiva
    • PML kann tödlich sein und sollte bei der Differentialdiagnose bei immunsupprimierten Patienten mit neu aufgetretenen oder sich verschlechternden neurologischen Symptomen berücksichtigt werden
  • nach intrathekaler Anwendung von Methotrexat
    • müssen die Patienten auf die Entwicklung von Anzeichen einer Neurotoxizität (Schädigung des Nervensystems, wie Hirnhautreizung, vorübergehende oder anhaltende Lähmung, Enzephalopathie) hin überwacht werden
    • Fälle schwerer neurologischer Nebenwirkungen, die von Kopfschmerzen bis Paralyse, Koma und schlaganfallartigen Episoden reichten
      • überwiegend bei Jugendlichen und Heranwachsenden beobachtet, die Methotrexat intrathekal in Kombination mit Cytarabin i. v. erhielten
  • akutes neurologisches Syndrom
    • unter hochdosierter Methotrexat-Therapie auch ein vorübergehendes akutes neurologisches Syndrom beobachtet, welches sich u.a. in Verhaltensanomalien, fokalen sensomotorischen Symptomen (einschließlich vorübergehender Erblindung) und anomalen Reflexen manifestieren kann
      • genaue Ursache ist unbekannt
• Lungenfunktion
  • besondere Vorsicht bei Patienten mit eingeschränkter Lungenfunktion
  • pulmonale Komplikationen, Pleuraerguss, Alveolitis oder Pneumonitis mit Symptomen wie trockener Reizhusten, Fieber, allgemeines Krankheitsgefühl, Husten, Thoraxschmerzen, Dyspnoe, Hypoxämie und Infiltraten im Thorax-Röntgenbild oder eine während der Methotrexat-Therapie auftretende unspezifische Pneumonie
    • können Anzeichen für eine möglicherweise gefährliche Schädigung mit möglichem tödlichen Ausgang sein
    • Lungenbiopsien erbrachten unterschiedliche Befunde (z.B. interstitielles Ödem, mononukleäre Infiltrate oder nicht verkäsende Granulome)
    • bei Verdacht auf diese Komplikationen
      • Behandlung mit Methotrexat sofort absetzen
      • sorgfältige Untersuchung, u.a. zum Ausschluss von Infektionen und Tumoren erforderlich
  • durch Methotrexat induzierte Lungenerkrankungen können zu jeder Zeit der Therapie akut auftreten, waren nicht immer vollständig reversibel und wurden schon bei geringen Dosen von 7,5 mg / Woche berichtet
  • pulmonale alveoläre Blutung
    • bei der Anwendung von Methotrexa bei rheumatologischen und ähnlichen Indikationen berichtet; Ereignis kann auch mit Vaskulitis und anderen Komorbiditäten in Verbindung stehen
    • bei Verdacht auf pulmonale alveoläre Blutungen sofortige Untersuchung in Betracht ziehen, um eine Diagnose zu bestätigen
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • schwere Hautreaktionen
    • Auftreten schwerer, gelegentlich tödlich verlaufener Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom) nach einmaliger oder kontinuierlicher Methotrexat-Anwendung beobachtet
  • UV-Bestrahlung
    • psoriatische Läsionen können sich durch UV-Bestrahlung unter gleichzeitiger Methotrexat-Therapie verschlechtern
      • Strahlentherapie während der Anwendung von Methotrexat kann das Risiko für das Auftreten einer Weichteil- oder Knochennekrose erhöhen
    • durch Bestrahlung hervorgerufene Dermatitis und Sonnenbrand können bei Anwendung von Methotrexat wieder auftreten (sog. „Recall"-Reaktionen)
• Immunsystem
  • opportunistische Infektionen
    • während der Methotrexat-Therapie können opportunistische Infektionen einschließlich einer Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie auftreten, die tödlich verlaufen können
      • wenn sich ein Patient mit Lungensymptomen vorstellt, sollte die Möglichkeit einer Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie in Betracht gezogen werden
  • Impfungen, immunologische Testverfahren
    • Methotrexat kann aufgrund seiner möglichen Wirkung auf das Immunsystem Impf- und Testergebnisse (immunologische Testverfahren zur Erfassung der Immunreaktivität) verfälschen
    • während einer Methotrexat-Therapie durchgeführte Impfungen können wirkungslos sein (immunsuppressive Wirkung von Methotrexat)
    • aufgrund des erhöhten Infektionsrisikos sollten während einer Therapie mit Methotrexat keine Impfungen mit Lebendvakzinen durchgeführt werden
• Neubildungen
  • Tumorlysesyndrom
    • bei Patienten mit schnellwachsenden Tumoren kann Methotrexat wie andere zytostatische Arzneimittel ein Tumorlysesyndrom induzieren
    • beeignete unterstützende und pharmakologische Maßnahmen können diese Komplikation verhindern oder mildern
  • maligne Lymphome
    • gelegentlich bei der Anwendung von niedrig dosiertem Methotrexat über das Auftreten von malignen Lymphomen berichtet, die sich in einigen Fällen nach dem Absetzen der Therapie mit Methotrexat zurückgebildet haben
      • beim Auftreten von Lymphomen sollte daher zunächst die Methotrexat-Therapie abgebrochen werden und erst, wenn das Lymphom nicht zurückgeht, eine geeignete Therapie eingeleitet werden
    • erhöhte Inzidenz für das Auftreten von Lymphomen unter einer Methotrexat-Behandlung konnte in einer neueren Untersuchung nicht festgestellt werden
  • Einsatz von Hochdosisregimen zur Therapie neoplastischer Erkrankungen außerhalb der zugelassenen Indikationen ist investigativ
    • therapeutischer Vorteil hierfür ist nicht erwiesen
• Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
  • bei Strahlentherapie während der Anwendung von Methotrexat kann das Risiko für das Auftreten einer Weichteil- oder Knochennekrose erhöht sein
• Folsäure-Supplementierung
  • Folatmangelzustände können die Methotrexat-Toxizität erhöhen
• empfohlene Kontrolluntersuchungen und Sicherheitsmaßnahmen
  • vor Therapiebeginn sollten folgende Untersuchungen durchgeführt werden
    • komplettes Blutbild mit Differentialblutbild
    • Leberenzyme (ALAT [GPT], ASAT [GOT], AP)
    • Bilirubin
    • Serumalbumin
    • Nierenretentionsparameter (ggf. mit Kreatinin-Clearance)
    • Hepatitis-Serologie (A, B, C)
    • ggf. Tuberkulose-Ausschluss sowie Thorax-Röntgen
    • Lungenfunktionstests können bei Vermutung einer Lungenerkrankung (z.B. interstitielle Pneumonie), insbesondere bei Vorliegen entsprechender Referenzwerte aus der Eingangsuntersuchung, von Nutzen sein
  • regelmäßige Kontrollen des Methotrexat-Serumspiegels in Abhängigkeit von der Dosierung bzw. dem angewandten Therapieprotokoll erforderlich
    • insbesondere während und nach einer Therapie mit Methotrexat in hoher Dosierung
    • durch Anpassung der Methotrexat-Dosis und Implementierung geeigneter Rescue-Maßnahmen kann die Toxizität und mögliche Mortalität einer Methotrexat-Behandlung erheblich verringert werden
    • Patienten, die unter pleuralen Ergüssen, Aszites, Verschluss im Gastrointestinaltrakt, vorangegangener Cisplatin-Therapie, Dehydratation, erniedrigtem Harn-pH oder beeinträchtigter Nierenfunktion leiden, sind besonders gefährdet, erhöhte oder nur verzögert sinkende Methotrexat-Spiegel zu entwickeln und müssen besonders streng überwacht werden
    • einige Patienten können auch ohne die genannten erkennbaren Gründe eine verzögerte Methotrexat-Ausscheidung haben
      • wichtig, diese Patienten innerhalb von 48 Stunden nach der Therapie zu identifizieren, da sonst die Methotrexat-Toxizität irreversibel sein kann
  • Calciumfolinat-Schutztherapie (Rescue)
    • ist im Anschluss an eine Therapie mit Methotrexat ab einer Dosierung von 100 mg/m² KOF durchzuführen
    • je nach Höhe der Methotrexat-Dosis und Infusionsdauer sind unterschiedliche Calciumfolinat-Dosen erforderlich zum Schutz des normalen Wechselgewebes vor schweren toxischen Nebenwirkungen
    • adäquate Calciumfolinat-Rescue muss innerhalb von 42 - 48 Stunden nach einer Methotrexat-Therapie eingeleitet sein
      • die Kontrollen der Methotrexat-Spiegel sollten daher mindestens nach 24, 48 und 72 Stunden erfolgen und ggf. noch weitergeführt werden, um festzulegen, wie lange die Calciumfolinat-Rescue fortgesetzt werden muss
  • während der Therapie muss eine ständige Kontrolle des Blutbildes, einschließlich der Thrombozyten- und Leukozytenzahl (täglich bis einmal wöchentlich)
    • Leukozyten- und Thrombozytenzahl sollte vor Beginn einer Kombinationstherapie unter Einschluss von Methotrexat in hoher Dosierung über den im jeweiligen Protokoll angegebenen Mindestwerten liegen
      • Leukozyten 1000 - 1500 / µl
      • Thrombozyten 50000 - 100000 / µl
    • der Tiefstwert der zirkulierenden Leukozyten, neutrophilen Granulozyten und Thrombozyten tritt im Allgemeinen 5 - 13 Tage nach i. v. Anwendung von Methotrexat auf (mit Wiederanstieg nach 14 - 28 Tagen)
    • Leukozyten und neutrophile Granulozyten zeigen gelegentlich zwei Absenkungen, wobei die erste nach 4 - 7 Tagen und die zweite nach 12 - 21 Tagen auftritt, gefolgt von einem Wiederanstieg
  • Leberfunktionsprüfungen sollten in regelmäßigen Abständen durchgeführt werden
    • vorübergehende Anstiege der Transaminasen auf das 2 - 3fache der Norm werden bei 13 - 20 % der Patienten unter einer Methotrexat-Therapie beobachtet
      • in der Regel kein Grund für eine Änderung des Therapieschemas
      • jedoch können anhaltende Anomalien der leberbezogenen Enzyme und / oder ein Abfall des Serumalbumins Anzeichen für eine schwere Lebertoxizität sein
      • bei anhaltender Erhöhung der leberbezogenen Enzyme
        • Dosisreduktion bzw. eine Unterbrechung der Therapie erwägen
        • bei Patienten mit länger bestehenden Leberfunktionsstörungen sollte Methotrexat in jedem Fall abgesetzt werden
      • Enzymbestimmung erlaubt keine verlässliche Voraussage der Entwicklung einer morphologisch fassbaren Leberschädigung, d. h. auch bei normalen Transaminasen kann eine nur histologisch nachweisbare Leberfibrose oder seltener auch eine Leberzirrhose vorliegen
  • Nierenfunktionsprüfungen und Urinuntersuchungen sollten in regelmäßigen Abständen durchgeführt werden
    • Kontrolle von Kreatinin, Harnstoff und Elektrolyten (insbesondere bei der Therapie mit Methotrexat in hoher Dosierung) wird an Tag 2 und 3 empfohlen, um eine drohende Ausscheidungsstörung von Methotrexat frühzeitig zu erkennen
    • Nierenfunktion sollte durch Nierenfunktionstests und Urinanalysen überwacht werden
      • liegen Hinweise auf eine Einschränkung der Nierenfunktion vor (z. B. ausgeprägte Nebenwirkungen einer vorausgegangenen Methotrexat-Therapie oder Harnabflussstörung), ist die Kreatinin-Clearance zu bestimmen
    • Therapie mit Methotrexat in mittelhoher und hoher Dosierung (Methotrexatdosen > 100 mg / m²) sollte nur bei einem Kreatinin-Wert im Normbereich (Kreatinin-Clearance > 80 ml / Min.) durchgeführt werden
      • bei Erhöhung des Serum-Kreatinins sollte die Dosis reduziert werden
      • mittelhoch dosierte und hoch dosierte Methotrexat-Therapie (Methotrexatdosen > 100 mg / m²) sollte bei einer Kreatinin-Clearance < 60 ml / Min. nicht gegeben werden
    • niedrig dosierte Methotrexat-Therapie sollte nicht bei Serum-Kreatinin-Werten > 2 mg / dl und einer Kreatinin-Clearance < 30 ml / Min. erfolgen
    • engmaschige Überwachung nötig
      • bei Möglichkeit einer Nierenfunktionsstörung oder bei grenzwertiger Nierenfunktionsleistung (z. B. in höherem Alter)
      • insbesondere, wenn zusätzlich Arzneimittel gegeben werden, die die Ausscheidung von Methotrexat beeinträchtigen, Nierenschädigungen verursachen (z. B. nichtsteroidale Antirheumatika) oder zu Blutbildungsstörungen führen können
    • Urinausscheidung und pH-Wert des Urins
      • während der Methotrexat-Infusion zu überwachen
      • Behandlung mit Methotrexat sollte nicht unter einem urinalen pH-Wert < 7,0 eingeleitet werden
        • Alkalisierung des Urins muss mindestens für die ersten 24 Stunden nach Start der Anwendung mit Methotrexat durch wiederholende pH-Überwachung (Werte >/= 6,8) getestet werden
      • zur Reduzierung der renalen Toxizität und zur Prophylaxe eines Nierenversagens ist im Rahmen der Therapie mit Methotrexat in hoher Dosierung eine ausreichende intravenöse Flüssigkeitszufuhr und die Alkalisierung des Urins (Urin-pH >/= 7) unbedingt erforderlich
  • Inspektion der Mundhöhle und des Rachens
    • auf Schleimhautveränderungen sollte täglich erfolgen
  • besonders strenge Überwachung des Patienten geboten bei
    • vorangegangener intensiver Strahlentherapie
    • reduziertem Allgemeinzustand
    • jugendlichem oder hohem Alter
  • häufigere Kontrolluntersuchungen können erforderlich sein
    • zu Beginn der Behandlung
    • bei Dosisänderung
    • während einer Phase, in der ein erhöhtes Risiko für erhöhte Methotrexat-Spiegel besteht, z.B.
      • Dehydratation
      • eingeschränkte Nierenfunktion
      • zusätzliche oder erhöhte Dosis gleichzeitig verabreichter Medikamente wie z. B. nichtsteroidale Antirheumatika
• Kinder und Jugendliche
  • besondere Vorsicht geboten
  • Behandlung sollte sich nach den speziell für Kinder entwickelten Therapieprotokollen richten
  • pädiatrische Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie (ALL)
    • nach der Behandlung mit intravenösem Methotrexat (1 g / m² KOF) kann eine schwere Neurotoxizität auftreten, die sich häufig als generalisierter oder fokaler epileptischer Anfall äußert
  • bei symptomatischen Patienten wurden in diagnostischen bildgebenden Untersuchungen gewöhnlich Leukenzephalopathie und / oder mikroangiopathische Calcifizierungen beobachtet
• Anwendung bei älteren Patienten
  • besondere Vorsicht geboten
  • Patienten sollten in kurzen zeitlichen Abständen auf frühe Zeichen einer Toxizität untersucht werden
• Fertilität
  • berichtet, dass Methotrexat beim Menschen während der Behandlung und während eines kurzen Zeitraums nach Beendigung der Behandlung Fertilitätsstörungen, Oligospermie, Menstruationsstörungen und Amenorrhö verursacht, indem es während des Verabreichungszeitraums die Spermatogenese und die Oogenese beeinträchtigt
    • bei Absetzen der Behandlung scheinen diese Auswirkungen reversibel zu sein
• Empfängnisverhütung bei Männern
  • nicht bekannt, ob Methotrexat sich im Samen anreichert
  • in tierexperimentellen Studien hat sich Methotrexat als genotoxisch erwiesen, so dass das Risiko genotoxischer Auswirkungen auf das Sperma nicht vollständig ausgeschlossen werden kann
  • begrenzte klinische Evidenz deutet nicht darauf hin, dass ein erhöhtes Risiko für Fehlbildungen oder Fehlgeburten besteht, wenn der Vater Methotrexat in geringen Dosen erhalten hat (weniger als 30 mg/ Woche)
    • für höhere Dosen liegen keine ausreichenden Daten vor, um das Risiko für Fehlbildungen oder Fehlgeburten nach väterlicher Exposition einzuschätzen.
  • sexuell aktiven männlichen Patienten oder ihren Partnerinnen
    • als Vorsichtsmaßnahme empfohlen, während der Behandlung des männlichen Patienten sowie für mind. 6 Monate nach dem Absetzen von Methotrexat eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden
    • Männer sollten während der Therapie und während eines Zeitraums von 6 Monaten nach Absetzen von Methotrexat keinen Samen spenden
• Teratogenität, Risiko für die Fortpflanzung
  • Methotrexat führt beim Menschen zu Embryotoxizität, Abort und fetalen Fehlbildungen
  • daher sind die möglichen Auswirkungen auf die Fortpflanzungsfähigkeit, Fehlgeburten und angeborene Fehlbildungen mit Patientinnen im gebärfähigen Alter zu besprechen