Modigraf 1 mg Granulat z.Herstell.ein.Susp.z.Einn.

• Prophylaxe der Transplantatabstoßung bei Nieren-, Leber- oder Herztransplantatempfängern im Erwachsenenalter und der Pädiatrie
• Behandlung der Transplantatabstoßung, die sich gegenüber anderen Immunsuppressiva als therapieresistent erweist, bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten

Basiseinheit: 1 Beutel Granulat zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen enthält 1 mg Tacrolimus (als Monohydrat)

• allgemein
  • Behandlung erfordert sorgfältige Patientenüberwachung durch entsprechend qualifiziertes und ausgerüstetes Personal
  • Verordnung oder Änderungen der immunsuppressiven Therapie nur durch mit immunsuppressiver Therapie und Behandlung von Transplantationspatienten vertrauten Ärzten
  • im Folgenden empfohlene Initialdosen: nur als Richtlinien gedacht
  • individuelle Dosierung, beruhend auf klinischer Beurteilung von Abstoßung und Verträglichkeit sowie auf Blutspiegelbestimmungen
  • Verabreichung in der Regel in Verbindung mit anderen Immunsuppressiva in der ersten postoperativen Phase
    • Dosierung richtet sich nach immunsuppressiver Medikation
  • Auftreten klinischer Zeichen einer Transplantatabstoßung
    • Umstellung der immunsuppressiven Therapie in Betracht ziehen
  • sorgfältige und wiederholte Kontrollen des Talspiegels in den ersten 2 Wochen nach Transplantation (Sicherstellung einer angemessenen Wirkstoff-Exposition in der unmittelbaren Nachtransplantationsphase)
  • Erreichen des Steady State nach Therapieeinstellung erst nach einigen Tagen (niedrige Clearance)
  • keine Umstellung zwischen nicht-retadiertem und retadiertem Tacrolimus (klinisch relevante Unterschiede in der Bioverfügbarkeit können nicht ausgeschlossen werden)
    • Gefahr der Transplantatabstoßung oder erhöhten Inzidenz von Nebenwirkungen, einschließlich Unter- oder Überimmunsuppression, bei unachtsamer, versehentlicher oder unbeaufsichtigter Umstellung zwischen verschiedenen Tacrolimus-Formulierungen mit unterschiedlichen Freisetzungscharakteristika (klinisch relevante Unterschiede der systemischen Exposition)
    • stets dieselbe Tacrolimus-Formulierung und Dosierung beibehalten
    • Umstellungen der Formulierung oder des Regimes nur unter engmaschiger Kontrolle eines in der Transplantation erfahrenen Mediziners
    • nach Umstellung auf eine alternative Formulierung
      • Durchführung einer therapeutischen Arzneimittelüberwachung und entsprechender Dosisanpassungen (Sicherstellung der Erhaltung der systemischen Exposition)
  • therapeutische Arzneimittelüberwachung
    • Bestimmung der Tacrolimus-Konzentrationen im Vollblut (als Hilfsmittel für Optimierung der Dosierung)
      • mehrere Immunassays können herangezogen werden
      • die in Literatur angegebenen Konzentrationen sind unter Berücksichtigung der verwendeten Methoden sorgfältig mit individuellen Werten zu vergleichen
      • klinische Praxis: Überwachung von Vollblutkonzentrationen mit Immunassay-Methoden
      • vergleichbare Korrelation zwischen Tacrolimus-Talspiegeln (C₁₂) und systemischer Exposition (AUC_0-12) bei Tacrolimus-Granulat und Tacrolimus-Kapseln
      • nach Transplantation ist Überwachung der Talspiegel von Tacrolimus geboten
        • Bestimmung der Talspiegel ca. 12 Stunden nach Verabreichung des Präparates, unmittelbar vor der nächsten Gabe
        • häufige Kontrollen in den ersten 2 Wochen nach Transplantation
        • mind. 2mal / Woche in der frühen Phase der Transplantation
        • periodische Kontrollen im Verlauf der Erhaltungstherapie
      • Bluttalspiegel auch überwachen nach
        • klin. Anzeichen von Toxizität
        • akute Abstoßung nach Umstellung verschiedener Tacrolimus-Formulierungen
        • Dosisanpassungen
        • Veränderungen der immunsuppressiven Medikation
        • gleichzeitiger Verabreichung von Substanzen, welche Vollblutkonzentration von Tacrolimus verändern könnten
        • Häufigkeit der Blutspiegelbestimmungen richtet sich nach den klin. Umständen
        • Tacrolimus ist Substanz mit einer niedrigen Clearance: daher können nach Anpassungen an das Dosisregime mehrere Tage erforderlich sein, bis das angestrebte Steady State erreicht ist
      • Blutspiegel von max. 20 ng Tacrolimus / ml: Angaben in klinischen Studien lassen darauf schließen, dass Behandlung dann meist erfolgreich
      • bei Beurteilung von Vollblutspiegeln: klinische Situation des Patienten berücksichtigen
      • klinische Praxis
        • Talspiegel im Vollblut in der ersten Zeit nach
          • Lebertransplantationen
            • 5 - 20 ng Tacrolimus / ml
          • Nieren- und Herztransplantationen
            • 10 - 20 ng Tacrolimus / ml
        • während Erhaltungstherapie von Leber-, Nieren- und Herztransplantatempfängern
          • 5 - 15 ng Tacrolimus / ml
• Prophylaxe der Transplantatabstoßung
  • Nierentransplantation
    • Erwachsene
      • initial: 0,20 - 0,30 mg Tacrolimus / kg KG / Tag, verteilt auf 2 Dosen
      • Behandlungsbeginn in den ersten 24 Stunden nach Abschluss der Operation
      • falls aufgrund des klin. Zustand des Patienten keine orale Gabe erlaubt, Behandlungseinleitung mit 0,05 - 0,10 mg Tacrolimus / kg KG / Tag i.v. als 24-Stunden-Dauerinfusion
    • Kinder und Jugendliche
      • initial: 0,30 mg Tacrolimus / kg KG / Tag, verteilt auf 2 Dosen
      • falls aufgrund des klin. Zustand des Patienten keine orale Gabe erlaubt, Behandlungseinleitung mit 0,075 - 0,100 mg Tacrolimus / kg KG / Tag i.v. als 24-Stunden-Dauerinfusion
    • Dosisanpassung nach Transplantation
      • nach Transplantation: normalerweise Dosisreduktion
      • in manchen Fällen Absetzen gleichzeitig gegebener immunsuppressiver Arzneimittel möglich, Fortsetzung einer Tacrolimus-basierten Dualtherapie
      • weitere Dosisanpassungen möglicherweise später erforderlich (mögliche Veränderung der Pharmakokinetik von Tacrolimus im Verlauf der Stabilisierung des Patienten nach Transplantation)
  • Lebertransplantation
    • Erwachsene
      • initial: 0,10 - 0,20 mg Tacrolimus / kg KG / Tag, verteilt auf 2 Dosen
      • Behandlungsbeginn ca. 12 Stunden nach Abschluss der Operation
      • falls aufgrund des klin. Zustand des Patienten keine orale Gabe erlaubt, Behandlungseinleitung mit 0,01 - 0,05 mg Tacrolimus / kg KG / Tag i.v. als 24-Stunden-Dauerinfusion
    • Kinder und Jugendliche
      • initial: 0,30 mg Tacrolimus / kg KG / Tag, verteilt auf 2 Dosen
      • falls aufgrund des klin. Zustand des Patienten keine orale Gabe erlaubt, Behandlungseinleitung mit 0,05 mg Tacrolimus / kg KG / Tag i.v. als 24-Stunden-Dauerinfusion
    • Dosisanpassung nach Transplantation
      • nach Transplantation: normalerweise Dosisreduktion
      • in manchen Fällen Absetzen gleichzeitig gegebener immunsuppressiver Arzneimittel möglich (Tacrolimus als Monotherapie)
      • weitere Dosisanpassungen möglicherweise später erforderlich (mögliche Veränderung der Pharmakokinetik von Tacrolimus im Verlauf der Stabilisierung des Patienten nach Transplantation)
  • Herztransplantation
    • Erwachsene
      • Einsatz zusammen mit Antikörper-Induktion (erlaubt späteren Beginn der Tacrolimus-Therapie) oder alternativ bei klin. stabilen Patienten ohne Antikörper-Induktion
      • nach Antikörper-Induktion
        • initial: 0,075 mg Tacrolimus / kg KG / Tag, verteilt auf 2 Dosen
        • Behandlungsbeginn innerhalb von 5 Tagen nach Abschluss der Operation, sobald klin. Zustand des Patienten sich stabilisiert hat
        • falls klin. Zustand des Patienten keine orale Gabe erlaubt, Behandlungseinleitung mit 0,01 - 0,02 mg Tacrolimus / kg KG / Tag als 24-Stunden-Dauerinfusion
      • alternativ für Patienten ohne Organdysfunktion (z.B. Nierendysfunktion)
        • initial: 2 - 4 mg Tacrolimus / Tag, oral
        • Behandlungsbeginn innerhalb von 12 Stunden nach Abschluss der Operation
        • Kombinationstherapie mit Mycophenolat-Mofetil und Corticosteroiden oder Sirolimus und Corticosteroiden
    • Kinder und Jugendliche
      • ohne Antikörper-Induktion
        • initial: 0,03 - 0,05 mg Tacrolimus i.v. / kg KG / Tag als 24-Stunden-Dauerinfusion (Tacrolimus-Vollblutzielspiegel: 15 - 25 ng / ml)
        • Umstellung auf orale Gabe sobald klinisch praktikabel
          • initial: 0,30 mg Tacrolimus / kg KG / Tag
          • Behandlungsbeginn: 8 - 12 Stunden nach Ende der i.v. Gabe
      • Anfangsdosis bei Beginn der oralen Therapie nach Antikörper-Induktion
        • initial: 0,10 - 0,30 mg Tacrolimus / kg KG / Tag, verteilt auf 2 Dosen
    • Dosisanpassung nach Transplantation
      • nach Transplantation: normalerweise Dosisreduktion
      • Besserung des Zustands des Patienten kann Pharmakokinetik verändern, weitere Dosisanpassungen möglich
• Umstellung zwischen verschiedenen Tacrolimus-Formulierungen (Granulat zur Herstellung einer Suspension und Kapseln, nicht-retardiert)
  • Hinweise und Empfehlungen s. Fachinformation
• Umstellung von Ciclosporin auf Tacrolimus
  • besondere Vorsicht
  • kombinierte Gabe von Ciclosporin und Tacrolimus nicht empfohlen
  • Beginn der Tacrolimus-Therapie nach Berücksichtigung der Ciclosporin-Blutkonzentrationen und dem klinischen Zustand des Patienten
  • bei erhöhter Ciclosporin-Blutkonzentrationen: Gabe verzögern
  • üblicherweise Initiierung der Tacrolimus-basierten Therapie 12 bis 24 Stunden nach Absetzen von Ciclosporin
  • nach der Umstellung weitere Überwachung der Ciclosporin-Blutkonzentration
• Behandlung der Transplantatabstoßung
  • Einsatz höherer Tacrolimus-Dosen, zusätzlicher Kortikosteroidtherapie und kurzfristige Gaben monoklonaler / polyklonaler Antikörper
  • ggf. Dosisreduktion bei Toxizitätsanzeichen (z.B. stark ausgeprägte Nebenwirkungen)
  • Nieren- und Lebertransplantation (Erwachsene und Kinder und Jugendliche)
    • nach Umstellung von anderen Immunsuppressiva Behandlungsbeginn mit der jeweils empfohlenen oralen Initialdosis für die primäre Immunsuppression
  • Herztransplantation
    • Umstellung auf Tacrolimus-Granulat
      • Erwachsene
        • initial: 0,15 mg Tacrolimus / kg KG / Tag, verteilt auf 2 Dosen
      • Kinder und Jugendliche
        • initial: 0,20 - 0,30 mg Tacrolimus / kg KG / Tag, verteilt auf 2 Dosen
  • andere Transplantatempfänger (Lunge-, Pankreas-, Darmtransplantation)
    • Dosisempfehlungen basierend auf limitierten Daten aus prospektiven klin. Prüfungen mit einer anderen Tacrolimus-Formulierung
      • dabei angewandte Initialdosen
        • lungentransplantierte Patienten: 0,10 - 0,15 mg Tacrolimus / kg KG /Tag
        • pankreastransplantierte Patienten: 0,2 mg Tacrolimus / kg KG / Tag
        • Darmtransplantatempfänger: 0,3 mg Tacrolimus / kg KG / Tag

Dosisanpassung

• eingeschränkte Leberfunktion
  • schwere Leberfunktionsstörungen
    • Herabsetzen der Dosis kann erforderlich sein
• eingeschränkte Nierenfunktion
  • Dosisanpassung nicht erforderlich (Nierenfunktion hat keinen Einfluss auf Pharmakokinetik von Tacrolimus)
  • aufgrund nephrotoxischen Potentials von Tacrolimus sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion (einschließl. regelmäßiger Bestimmung der Serumkreatininspiegel, Berechnung der Kreatininclearance und Überwachung des Harnvolumens) empfohlen
• ethnische Zugehörigkeit (Patienten mit schwarzer Hautfarbe)
  • im Vergleich zu Kaukasiern höhere Tacrolimus-Dosen zur Erreichung ähnlicher Talspiegel notwendig
• Geschlecht
  • keine Hinweise, dass männliche und weibliche Patienten andere Dosen benötigen, um ähnliche Talspiegel zu erreichen
• Kinder und Jugendliche
  • benötigen Dosen, die 1,5 - 2mal höher als Dosen für Erwachsene sind, um vergleichbare Blutspiegel zu erzielen
• ältere Patienten
  • keine Anhaltspunkte für Notwendigkeit einer Dosisanpassung

• Überempfindlichkeit gegen Tacrolimus oder gegen sonstige Makrolide

• Infektionen und parasitäre Erkrankungen
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Anfälligkeit für Infektionen (virale, bakterielle, mykotische und protozoale) häufig erhöht; Verschlechterung bereits bestehender Infektionen
      • Infektionen können sich lokal oder systemisch manifestieren
      • Fälle von CMV- Infektion, BK-Virus-assoziierter Nephropathie und JC-Virus-assoziierter progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) bei Patienten unter Immunsuppressionstherapie, einschließlich Tacrolimus, berichtet
• Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen)
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • gutartige oder bösartige Neoplasmen einschließlich EBV-assoziierter lymphoproliferativer Erkrankungen, Hauttumoren und Kaposi-Sarkom unter Behandlung mit Tacrolimus berichtet
    • bei Patienten, die mit Immunsuppressiva behandelt werden, erhöht sich das Risiko einer Tumorentwicklung
• Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Anämie
    • Leukozytopenie
    • Thrombozytopenie
    • abnorme Erythrozytenwerte
    • Leukozytose
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Blutgerinnungsstörungen
    • abnorme Gerinnungs- und Blutungswerte
    • Panzytopenie
    • Neutropenie
    • thrombotische Mikroangiopathie
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • thrombotische thrombozytopenische Purpura
    • Hypoprothrombinämie
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Pure Red Cell Aplasia (Erythroblastopenie)
    • Agranulozytose
    • hämolytische Anämie
    • febrile Neutropenie
• Erkrankungen des Immunsystems
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • allergische Reaktionen
    • anaphylaktoide Reaktionen
• Endokrine Erkrankungen
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Hirsutismus
• Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • hyperglykämische Zustände
    • Diabetes mellitus
    • Hyperkaliämie
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • metabolische Azidose
    • andere Elektrolytstörungen
    • Hyponatriämie
    • Flüssigkeitsüberbelastung
    • Hyperurikämie
    • Hypomagnesiämie
    • Hypokaliämie
    • Hypocalciämie
    • verminderter Appetit
    • Hypercholesterinämie
    • Hyperlipidämie
    • Hypertriglyceridämie
    • Hypophosphatämie
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Dehydratation
    • Hypoproteinämie
    • Hyperphosphatämie
    • Hypoglykämie
• Psychiatrische Erkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Schlaflosigkeit
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Verwirrtheit und Desorientiertheit
    • Depression
    • Angsterscheinungen
    • Halluzinationen
    • Geisteskrankheiten
    • depressive Verstimmung
    • affektive Störungen und Störungen des Gemütszustandes
    • Alpträume
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • psychotische Störung
• Erkrankungen des Nervensystems
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Tremor
    • Kopfschmerzen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Störungen des Nervensystems
    • Krampfanfälle
    • Bewusstseinsstörungen
    • periphere Neuropathien
    • Schwindelgefühl
    • Parästhesien und Dysästhesien
    • Schreibstörung
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Enzephalopathie
    • Blutungen im Zentralnervensystem und Apoplexie
    • Koma
    • Sprech- und Sprachstörungen
    • Paralyse und Parese
    • Amnesie
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • erhöhter Tonus
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Myasthenie
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)
• Augenerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • verschwommenes Sehen
    • Photophobie
    • Augenerkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Katarakt
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Blindheit
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Neuropathie des Nervus opticus
• Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Tinnitus
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Hörschwäche
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • neurosensorische Taubheit
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • eingeschränktes Hörvermögen
• Herzerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • ischämische Störungen der Herzkranzgefäße
    • Tachykardie
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Kammerarrhythmien
    • Herzstillstand
    • Herzversagen
    • Kardiomyopathie
    • Kammerhypertrophie
    • supraventrikuläre Arrhythmien
    • Palpitationen
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Perikarderguss
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Torsade des pointes
• Gefäßerkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Hypertonie
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • thromboembolische und ischämische Störungen
    • hypotensive Gefäßerkrankungen
    • Blutungen
    • periphere Gefäßerkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Infarkt
    • tiefe Venenthrombose
    • Schock
• Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Erkrankungen des Lungenparenchyms
    • Dyspnoe
    • Pleuraerguss
    • Pharyngitis
    • Husten
    • Anschwellung und Entzündung der Nasenschleimhaut
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Atemversagen
    • Erkrankungen der Atemwege
    • Asthma
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • akutes Atemnotsyndrom
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Durchfall
    • Übelkeit
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Zeichen und Symptome im Magen-Darm-Bereich
    • Erbrechen
    • Schmerzen im Magen-Darm-Bereich und Abdomen
    • gastrointestinaler Entzündungszustand
    • Blutungen aus dem MagenMagen-Darm-Trakt
    • Magen-Darm-Geschwür und Perforation
    • Aszites
    • Stomatitis
    • Ulzeration
    • Obstipation
    • dyspeptische Zeichen und Symptome
    • Flatulenz, Blähungen und Aufgeblähtheit
    • lockerer Stuhl
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • akute und chronische Pankreatitis
    • Ileus paralyticus
    • gastroösophagealer Reflux
    • beeinträchtigte Magenentleerung
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Subileus
    • Pankreaspseudozyste
• Leber- und Gallenerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Cholestase
    • Ikterus
    • Erkrankungen des Gallengangs
    • Leberzellschaden
    • Hepatitis
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Thrombose der Leberarterie
    • mit Venenverschluss einhergehende Lebererkrankung
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Leberversagen
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Exanthem
    • Pruritus
    • Alopezie
    • Akne
    • verstärktes Schwitzen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Dermatitis
    • Photosensibilität
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Epidermolysis acuta toxica (Lyell-Syndrom)
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Stevens-Johnson-Syndrom
• Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Gelenkschmerzen
    • Rückenschmerzen
    • Muskelkrämpfe
    • Schmerz in den Extremitäten
      • wurde in einer Reihe von veröffentlichten Fallberichten als Teil des Calcineurin-Inhibitor-induzierten Schmerz-Syndroms (CIPS) beschrieben
        • stellt sich typischerweise als bilateraler und symmetrischer, schwerer, aufsteigender Schmerz in den unteren Extremitäten dar und kann mit supra-therapeutischen Tacrolimus-Spiegeln in Verbindung gebracht werden
        • Syndrom kann auf eine Reduktion der Dosierung von Tacrolimus ansprechen
        • in einigen Fällen musste auf eine alternative Immunsuppression umgestellt werden
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Gelenkerkrankungen
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • beeinträchtigte Beweglichkeit
• Erkrankungen der Nieren und Harnwege
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Nierenfunktionsstörung
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Nierenversagen
    • akutes Nierenversagen
    • toxische Nephropathie
    • Tubulusnekrose
    • Veränderungen des Harns
    • Oligurie
    • Symptome von Harnblase und Harnröhre
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Anurie
    • hämolytisch-urämisches Syndrom
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Nephropathie
    • hämorrhagische Blasenentzündung
• Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/10
    • Dysmenorrhö
    • Uterusblutungen
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • fieberhafte Erkrankungen
    • Schmerzen und Beschwerden
    • asthenische Zustände
    • Ödem
    • gestörtes Empfinden der Körpertemperatur
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • grippeartige Erkrankung
    • Zitterigkeit
    • Krankheitsgefühl
    • multiples Organversagen
    • Temperaturunverträglichkeit
    • Druckgefühl in der Brust
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Durst
    • Sturz
    • Beklemmung in der Brust
    • Ulkus
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Zunahme des Fettgewebes
• Untersuchungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • anormale Leberfunktionstests
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • erhöhte Blutspiegel der alkalischen Phosphatase
    • Gewichtszunahme
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • erhöhte Amylasewerte
    • anormales EKG
    • anormale Herz- und Pulsfrequenz
    • Gewichtsverlust
    • erhöhte Laktatdehydrogenasekonzentration im Blut
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • anormales Echokardiogramm
    • QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm
• Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • primäre Funktionsstörung des Transplantats

• Einnahme dieser Granulat-Formulierung von Tacrolimus
  • 2mal / Tag, z.B. am Morgen und Abend
  • im Nüchternzustand oder mind. 1 Stunde vor bzw. 2 - 3 Stunden nach der Mahlzeit (Gewährleistung einer max. Resorption)
• Behandlungseinleitung generell mit oraler Gabe (falls erforderlich, Gabe des in Wasser suspendierten Granulats über Nasensonde)
• benötigte Dosis mittels KG des Patienten berechnen unter Berücksichtigung der kleinst möglichen Anzahl von Beuteln
• bei Einnahme einer ungeraden Menge von Beuteln / Tag: Einnahme der höheren Dosis am Morgen und der niedrigeren am Abend
• Zubereitung der Suspension
  • 2 ml Wasser (mit Raumtemperatur) / 1 mg Tacrolimus zur Herstellung der Suspension (bis max. 50 ml, abhängig von KG) in 1 Becher (kein PVC-enthaltendes Material)
  • Granulat zum Wasser geben und rühren
  • keine Flüssigkeiten oder Gegenstände benutzen, um Beutel zu leeren
  • Suspension kann mit Spritze aufgenommen oder vom Patienten direkt geschluckt werden (süßer Geschmack durch Lactose)
  • danach Becher 1mal mit gleicher Menge Wasser spülen und dieses Wasser ebenfalls einnehmen
  • Suspension sofort nach Zubereitung anwenden
• falls keine oralen Arzneimittel während der unmittelbaren Post-Transplantationsperiode eingenommen werden können
  • Einleitung der Tacrolimus-Therapie i.v. (Produkt mit 5 mg Tacrolimus / ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung; s. entsprechende Fachinformation)

• da eine Schädigung des Säuglings nicht ausgeschlossen werden kann, sollten Frauen während der Einnahme von Tacrolimus nicht stillen
• Ergebnisse von Untersuchungen am Menschen haben gezeigt, dass Tacrolimus in die Muttermilch übergeht

• Gabe von Tacrolimus an Schwangere kommt in Betracht, wenn keine sicherere Alternative zur Verfügung steht und wenn das potentielle Risiko für den Fötus durch den wahrgenommenen Nutzen einer solchen Behandlung gerechtfertigt ist
• bei in utero Exposition empfiehlt sich eine Überwachung des Neugeborenen auf eventuelle schädliche Wirkungen von Tacrolimus (insbesondere hinsichtlich seiner Wirkung auf die Nieren)
• Ergebnisse von Untersuchungen am Menschen lassen erkennen, dass Tacrolimus die Plazentaschranke passiert
• Risiko einer Hyperkaliämie bei Neugeborenen (z.B. Inzidenz bei Neugeborenen von 7,2 %, d.h. 8 von 111), die sich in der Regel spontan normalisiert
• Ergebnisse aus einer nichtinterventionellen Unbedenklichkeitsstudie nach der Zulassung [EUPAS37025]
  • in einer Unbedenklichkeitsstudie nach der Zulassung wurden 2 905 Schwangerschaften aus dem „Transplant Pregnancy Registry International" (TPRI) analysiert und die Ergebnisse bei Frauen, die mit Tacrolimus behandelt wurden (383 prospektiv gemeldete Schwangerschaften, darunter 247 Nieren- und 136 Lebertransplantationspatientinnen) sowie bei Frauen, die andere Immunsuppressiva erhielten, bewertet
  • auf Grundlage begrenzter Daten (289 prospektiv gemeldete Schwangerschaften mit Tacrolimus-Exposition im ersten Trimenon) deuteten die Studienergebnisse nicht auf ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Fehlbildungen hin
  • bei Frauen, die mit Tacrolimus behandelt wurden, wurde im Vergleich zu anderen Immunsuppressiva eine höhere Prävalenz von Spontanaborten beobachtet
  • bei Nierentransplantationspatientinnen wurde auch eine höhere Präeklampsieprävalenz bei Frauen festgestellt, die mit Tacrolimus behandelt wurden
  • insgesamt lag jedoch keine ausreichende Evidenz vor, um das Risiko dieser Ergebnisse zu beurteilen
  • bei Nieren- und Lebertransplantationspatientinnen, die mit Tacrolimus behandelt wurden, waren etwa 45 - 55 % der Lebendgeburten Frühgeburten, während 75 - 85 % ein für ihr Gestationsalter normales Geburtsgewicht aufwiesen
  • ähnliche Ergebnisse wurden auch für andere Immunsuppressiva beobachtet, obwohl die Schlussfolgerungen durch die begrenzte Evidenzlage erschwert wurden
• tierexperimentelle Studien
  • bei Ratte und Kaninchen verursachte Tacrolimus in Dosen, die auf das Muttertier toxisch wirken, eine embryofetale Toxizität
  • Tacrolimus beeinflusste die Fertilität männlicher Ratten
• Fertilität
  • bei Ratten wurde ein negativer Effekt von Tacrolimus auf die männliche Fertilität in Form reduzierter Spermienanzahl und -motilität beobachtet

• Umstellung zwischen Tacrolimus-Formulierungen
  • keine Daten zur Sicherheit bei vorübergehender Umstellung von festen oralen Darreichungsformen bei schwerkranken Patienten vorliegend
  • sollte nicht gegenseitig mit Tacrolimus-Darreichungsform mit retardierter Freisetzung ausgetauscht werden, da ein klinisch relevanter Unterschied in der Bioverfügbarkeit zwischen beiden Formulierungen nicht ausgeschlossen werden kann
  • Anwendungsfehler, einschließlich unachtsamer, unbeabsichtigter oder unbeaufsichtigter Umstellung zwischen Tacrolimus-Formulierungen mit unmittelbarer oder retardierter Freisetzung, sind beobachtet worden
    • hat zu schwerwiegenden Nebenwirkungen geführt, einschließlich Transplantatabstoßungen oder anderen Nebenwirkungen, welche infolge von Tacrolimus-Unter- oder Überexposition auftreten können
    • Patienten sollten stets dieselbe Tacrolimus-Formulierung und die entsprechende tägliche Dosierung beibehalten
    • Umstellungen der Formulierung oder des Regimes sollten nur unter der engmaschigen Kontrolle eines in der Transplantation erfahrenen Mediziners vorgenommen werden
• in der ersten Phase nach der Transplantation sind folgende Parameter routinemäßig zu überwachen:
  • Blutdruck
  • EKG
  • neurologischem Status
  • Sehvermögen
  • Nüchternwerte des Blutzuckerspiegels
  • Elektrolyte (insbesondere Kalium)
  • Leber- und Nierenfunktion
  • hämatologische Parameter
  • Blutgerinnungswerte
  • Plasmaproteine
  • bei klinisch bedeutsamen Veränderungen Anpassung des immunsuppressiven Regimes erwägen
• Substanzen mit Wechselwirkungspotenzial
  • CYP3A4
    • aufgrund des Potenzials für Arzneimittelwechselwirkungen, die zu schwerwiegenden Nebenwirkungen wie Abstoßung oder Toxizität führen können, sollten Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 nur nach Rücksprache mit einem in der Transplantation erfahrenen Mediziner zusammen mit Tacrolimus angewendet werden
  • CYP3A4-Inhibitoren
    • gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Inhibitoren kann die Tacrolimus-Blutspiegel erhöhen, was zu schwerwiegenden Nebenwirkungen wie Nephrotoxizität, Neurotoxizität und QT-Verlängerung führen kann
    • empfohlen, die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren (wie Ritonavir, Cobicistat, Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Telithromycin, Clarithromycin oder Josamycin) mit Tacrolimus zu vermeiden
      • wenn dies unvermeidbar ist, sollten die Tacrolimus-Blutspiegel, beginnend innerhalb der ersten Tage der gleichzeitigen Anwendung, unter der Kontrolle eines in der Transplantation erfahrenen Mediziners häufig überwacht werden und die Tacrolimus-Dosis gegebenenfalls angepasst werden, um die entsprechende Tacrolimus-Exposition aufrechtzuerhalten
      • Nierenfunktion, das EKG einschließlich des QT-Intervalls sowie der klinische Zustand des Patienten sollten ebenfalls engmaschig überwacht werden
    • Dosisanpassungen
      • müssen auf der individuellen Situation des einzelnen Patienten basieren
      • kann sein, dass bereits zu Beginn der Behandlung eine sofortige Dosisreduktion erforderlich ist
    • Absetzen von CYP3A4-Inhibitoren
      • auch das Absetzen von CYP3A4-Inhibitoren kann die Metabolisierungsrate von Tacrolimus beeinflussen, was zu subtherapeutischen Tacrolimus-Blutspiegeln führen kann und daher eine engmaschige Überwachung und die Kontrolle durch einen in der Transplantation erfahrenen Mediziner erfordert
  • CYP3A4-Induktoren
    • gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Induktoren kann zur Reduktion der Tacrolimus-Blutspiegel führen, wodurch das Risiko einer Transplantatabstoßung steigen kann
    • empfohlen, die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Induktoren (wie Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin) mit Tacrolimus zu vermeiden
      • wenn dies unvermeidbar ist, sollten die Tacrolimus-Blutspiegel, beginnend innerhalb der ersten Tage der gleichzeitigen Anwendung, unter der Kontrolle eines in der Transplantation erfahrenen Mediziners häufig überwacht werden und die Tacrolimus-Dosis ggf. angepasst werden, um die entsprechende Tacrolimus-Exposition aufrechtzuerhalten
        • auch die Transplantatfunktion sollte engmaschig überwacht werden
    • Absetzen von CYP3A4-Induktoren
      • auch das Absetzen von CYP3A4-Induktoren kann die Metabolisierungsrate von Tacrolimus beeinflussen, was zu supratherapeutischen Tacrolimus-Blutspiegeln führen kann und daher eine engmaschige Überwachung und die Kontrolle durch einen in der Transplantation erfahrenen Mediziner erfordert
  • P-Glykoprotein
    • Vorsicht, wenn Tacrolimus gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet wird, die das P-Glykoprotein hemmen, da es zu einem Anstieg der Tacrolimus-Spiegel kommen kann
    • Tacrolimuskonzentration im Vollblut und der klinische Zustand des Patienten sind engmaschig zu überwachen
    • möglicherweise ist eine Anpassung der Tacrolimus-Dosis erforderlich
  • pflanzliche Präparate
    • wegen möglicher Wechselwirkungen, die zu einer Herabsetzung der Tacrolimusspiegel im Blut und einer Abschwächung der klinischen Wirkung von Tacrolimus führen können, oder auch zu einem Anstieg der Tacrolimusspiegel im Blut und einer möglichen Intoxikation mit Tacrolimus führen können, sind pflanzliche Präparate, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, oder andere pflanzliche Präparate während einer Behandlung mit Tacrolimus zu vermeiden
  • Ciclosporin
    • gleichzeitige Gabe von Ciclosporin und Tacrolimus vermeiden
    • Vorsicht bei Patienten, die Tacrolimus im Anschluss an eine Ciclosporin-Behandlung erhalten
  • hohe Kaliumeinnahme oder kaliumsparende Diuretika
    • Kombination mit Tacrolimus sollte vermieden werden
  • Arzneimittel, die bekanntermaßen neurotoxische Effekte haben
    • bestimmte Kombinationen von Tacrolimus mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen neurotoxische Effekte haben, könnten das Risiko des Auftretens dieser Effekte erhöhen
• Impfung
  • Ansprechen auf Impfungen kann durch Immunsuppressiva beeinträchtigt werden und eine während der Behandlung mit Tacrolimus durchgeführte Impfung kann sich als weniger wirksam erweisen
  • Anwendung von abgeschwächten Lebendimpfstoffen vermeiden
• Nephrotoxizität
  • gleichzeitige Behandlung mit Tacrolimus und Arzneimitteln mit bekannten nephrotoxischen Effekten sollte vermieden werden
    • wenn eine gleichzeitige Anwendung unvermeidbar ist, sollten die Tacrolimus-Talspiegel im Blut und die Nierenfunktion engmaschig überwacht und eine Dosisreduktion in Erwägung gezogen werden, wenn eine Nephrotoxizität auftritt
  • Tacrolimus kann bei Patienten nach Transplantation zu einer Einschränkung der Nierenfunktion führen
  • eine akute Nierenfunktionsstörung kann ohne aktives Eingreifen zu einer chronischen Nierenfunktionsstörung führen
  • Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten engmaschig überwacht werden, weil die Tacrolimus-Dosis möglicherweise reduziert werden muss
  • Risiko für eine Nephrotoxizität kann steigen, wenn Tacrolimus gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet wird, die mit Nephrotoxizität assoziiert sind
• gastrointestinale Erkrankungen
  • gastrointestinale Perforationen unter Tacrolimus berichtet
  • unmittelbar nach Auftreten entsprechender Symptome oder Anzeichen sollte eine adäquate Behandlung in Erwägung gezogen werden; da die gastrointestinale Perforation ein medizinisch bedeutsames Ereignis darstellt, das zu lebensbedrohlichen oder schwerwiegenden gesundheitlichen Konsequenzen führen kann
  • Diarrhö
    • bei Patienten mit Diarrhö ist eine besonders sorgfältige Überwachung der Tacrolimus-Konzentrationen im Blut geboten, da die Tacrolimus-Blutspiegel unter solchen Umständen erheblichen Schwankungen unterworfen sein können
• Herzerkrankungen
  • als Kardiomyopathie bezeichnete Kammer- oder Septumhypertrophie in seltenen Fällen beobachtet
  • Störung war in den meisten Fällen reversibel und trat bei Tacrolimus-Talspiegeln im Blut auf, die weit über den empfohlenen Höchstgrenzen lagen
  • weitere Faktoren, die das Risiko solcher klinischen Störungen erhöhen, sind
    • ein bereits bestehendes Herzleiden
    • eine Behandlung mit Corticosteroiden
    • Bluthochdruck
    • Nieren- oder Leberfunktionsstörungen
    • Infektionen
    • Flüssigkeitsüberbelastung
    • Ödem
  • dementsprechend sind stark gefährdete Patienten, besonders kleinere Kinder und Patienten unter einer massiven Immunsuppression z.B. mittels Echokardiogramm oder EKG vor und nach der Transplantation zu überwachen (z.B. zuerst nach 3 Monaten und dann nach 9 - 12 Monaten)
    • bei auffälligen Befunden Herabsetzung der Tacrolimus-Dosis oder eine Umstellung auf ein anderes Immunsuppressivum in Betracht ziehen
  • QT-Verlängerung
    • Tacrolimus kann die QT-Zeit verlängern und Torsades de Pointes hervorrufen
    • Vorsicht bei Patienten mit Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung, einschließlich Patienten mit persönlicher oder familiärer Vorgeschichte einer QT-Verlängerung, kongestivem Herzversagen, Bradyarrhythmien und Elektrolyt-Anormalitäten
    • ebenso Vorsicht bei Patienten mit bestehender Diagnose oder bei Verdacht auf ein kongenitales langes QT-Syndrom, bei einer erworbenen QT-Verlängerung oder bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, Elektrolyt-Anormalitäten hervorrufen oder die Tacrolimus-Exposition erhöhen
• lymphoproliferative Erkrankungen und Malignome
  • Berichte über Patienten unter Tacrolimus-Therapie vorliegend, die Epstein-Barr-Virus (EBV)-assoziierte lymphoproliferative Erkrankungen und andere Malignome, einschließlich Hautkrebs und Kaposi-Sarkom, entwickelt haben
    • Kombination mit gleichzeitig gegebenen Immunsuppressiva wie Antilymphozyten-Antikörpern (d.h. Basiliximab, Daclizumab) erhöht das Risiko von EBV-assoziierten lymphoproliferativen Erkrankungen
    • Berichte über EBV-Viral Capsid Antigen (VCA)-negative Patienten, die ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung lymphoproliferativer Erkrankungen haben
      • aus diesem Grunde sollte bei dieser Patientengruppe vor Beginn der Therapie mit Tacrolimus die EBV-VCA-Serologie untersucht werden
    • während der Behandlung empfiehlt sich eine sorgfältige Kontrolle mittels EBV-PCR
      • ein positives Ergebnis mit EBV-PCR kann sich über Monate manifestieren und ist per se nicht gleichbedeutend mit einer lymphoproliferativen Erkrankung oder Lymphomen
  • Kaposi-Sarkom
    • Berichte über Patienten unter Tacrolimus-Therapie vorliegend, die ein Kaposi-Sarkom entwickelt haben, einschließlich Fällen mit aggressivem Krankheitsverlauf und mit tödlichem Ausgang
    • in einigen Fällen wurde eine Rückbildung des Kaposi-Sarkoms nach Reduktion der Intensität der Immunsuppression beobachtet
• Sonnenlicht, UV-Licht
  • wie bei anderen Immunsuppressiva sollte die Einwirkung von Sonnenlicht oder UV-Licht wegen des möglichen Risikos maligner Hautveränderungen durch geeignete Kleidung und Verwendung eines Sonnenschutzmittels mit einem hohen Lichtschutzfaktor eingeschränkt werden
• sekundäres Karzinom
  • wie bei anderen immunsuppressiven Substanzen ist nicht bekannt, wie groß das Risiko des Auftretens eines sekundären Karzinoms ist
• Infektionen, einschließlich opportunistischer Infektionen
  • Patienten unter Immunsuppressionstherapie, einschließlich Therapie mit Tacrolimus, haben ein erhöhtes Risiko für Infektionen, einschließlich opportunistischer Infektionen (mit Bakterien, Pilzen, Viren und Protozoen opportunistische Infektionen (mit Bakterien, Pilzen, Viren und Protozoen)
    • z.B. CMV-Infektion, BK-Virus-assoziierte Nephropathie und JC-Virus-assoziierte progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)
    • zudem haben die Patienten ein erhöhtes Risiko für Hepatitisinfektionen (z.B. Reaktivierung und Neuinfektion mit Hepatitis B und C sowie Infektion mit Hepatitis E, die chronisch werden können)
  • diese Infektionen sind oftmals mit einer hohen Gesamt-Immunsuppression verbunden und können zu ernsthaften oder lebensbedrohlichen Situationen führen einschließlich Transplantatabstoßung, die Ärzte bei der Differentialdiagnose bei immunsupprimierten Patienten mit sich verschlechternder Leber- und Nierenfunktion oder mit neurologischen Symptomen bedenken müssen
  • Prävention und Behandlung sollten mit den entsprechenden klinischen Leitlinien in Einklang stehen
• Posteriores Reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)
  • Entwicklung eines posterioren reversiblen Enzephalopathie-Syndroms (PRES) bei Patienten unter Tacrolimus-Behandlung berichtet
  • wenn Patienten, die Tacrolimus einnehmen, Symptome für PRES wie Kopfschmerzen, veränderten Bewusstseinszustand, Krämpfe und Sehstörungen zeigen, sollte eine radiologische Untersuchung (z.B. MRI) durchgeführt werden
  • sollte PRES festgestellt werden, ist eine adäquate therapeutische Kontrolle von Blutdruck und Krämpfen und ein sofortiges Absetzen der systemischen Tacrolimus-Behandlung angeraten
    • meisten Patienten erholten sich vollständig nachdem geeignete Maßnahmen ergriffen wurden
• Augenerkrankungen
  • Augenerkrankungen, die manchmal zu Sehverlust führten bei Patienten unter einer Tacrolimus-Therapie berichtet
  • in einigen Fällen wurde nach Umstellung auf eine alternative immunsuppressive Therapie von einem Abklingen dieser Symptome berichtet
  • Patienten sollten angewiesen werden, Veränderungen von Sehschärfe oder Farbensehen, verschwommenes Sehen oder Gesichtsfeldausfälle zu melden
    • in solchen Fällen sofortige Untersuchung und gegebenenfalls Überweisung an einen Ophthalmologen empfohlen
• Thrombotische Mikroangiopathie (TMA) (einschließlich hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS) und thrombotische thrombozytopenische Purpura (TTP))
  • bei Patienten mit hämolytischer Anämie, Thrombozytopenie, Fatigue, fluktuierenden neurologischen Symptomen, Nierenfunktionsstörung und Fieber sollte die Diagnose einer TMA einschließlich thrombotische thrombozytopenische Purpura (TTP) und hämolytisch-urämischen Syndrom (HUS), die in manchen Fällen zu Nierenversagen oder tödlichem Ausgang führen kann, in Betracht gezogen werden
  • wird eine TMA diagnostiziert, ist eine sofortige Behandlung erforderlich, zudem sollte der Abbruch der Tacrolimus-Behandlung nach Ermessen des behandelnden Arztes in Erwägung gezogen werden
  • gleichzeitige Verabreichung von Tacrolimus mit einem mammalian target of rapamycin (mTOR)-Inhibitor (z.B. Sirolimus, Everolimus)
    • kann das Risiko einer thrombotischen Mikroangiopathie (einschließlich hämolytisch-urämisches Syndrom und thrombotische thrombozytopenische Purpura) erhöhen
• Pure Red Cell Aplasia
  • bei Patienten, die eine Tacrolimus-Therapie erhielten, wurden Fälle von Pure Red Cell Aplasia (PRCA) berichtet
  • alle Patienten berichteten Risikofaktoren für eine PRCA wie Parvovirus B19-Infektion sowie Grunderkrankungen oder Begleitmedikationen, die mit einer PRCA assoziiert sind, zu haben
• spezielle Populationen
  • nur begrenzte Erfahrung bei nicht-kaukasischen Patienten und bei Patienten mit erhöhtem immunologischen Risiko (z.B. nach Retransplantation, Nachweis von Panel-reaktiven Antikörpern [PRA])
• Leberinsuffizienz
  • Dosisreduktion kann möglicherweise bei Patienten, die eine schwere Leberinsuffizienz aufweisen, erforderlich sein