Natriumvalproat Seacross 100 mg/ml Inj.-/Inf.-Lsg.

• Patienten mit Epilepsie, die bisher zufriedenstellend mit oralen Dosen von Natriumvalproat enthaltenden Arzneimitteln behandelt wurden und bei denen eine weitere orale Anwendung vorübergehend nicht möglich ist oder in Notfällen, in denen eine schnelle Initialdosis erforderlich ist, zur Behandlung von
  • generalisierten Anfällen in Form von Absencen, myoklonischen Anfällen und tonisch-klonischen Anfällen
  • fokalen und sekundär generalisierten Anfällen

Basiseinheit: 1 ml Injektions-/Infusionslösung enthält 100 mg Natriumvalproat

• Epilepsie
  • Tagesdosis variiert je nach Alter und Körpergewicht
  • empfohlene durchschnittliche Tagesdosis während einer Langzeittherapie
    • Kinder (28 Tage - 11 Jahre): 20 - 30 mg Natriumvalproat / kg KG
    • Jugendliche (12 - 17 Jahre): 25 mg Natriumvalproat / kg KG
    • Erwachsene (>/= 18 Jahre): 20 mg Natriumvalproat / kg KG
  • Erwachsene und Jugendliche
    • Patienten, die bereits zufriedenstellend mit oralem Natriumvalproat behandelt werden
      • Behandlung mit ihrer derzeitigen Dosis 4 - 6 Stunden nach der letzten oralen Dosis fortsetzen
        • als kontinuierliche Infusion über 24 Stunden
        • oder aufgeteilt auf 4 Infusionen von jeweils einer Stunde / Tag
    • Patienten, die noch nicht mit Natriumvalproat behandelt wurden
      • 10 mg / kg als langsame intravenöse Injektion über 3 - 5 Min.
      • gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion mit einer Rate von 1 mg / kg / h (bis max. 25 mg / kg /T ag), beginnend 30 Min. nach Ende des Bolus
    • Bestimmung des Plasmaspiegels von Natriumvalproat in Fällen in Betracht ziehen, in denen eine ausreichende Kontrolle epileptischer Anfälle nicht erreicht werden kann oder Nebenwirkungen vermutet werden
    • Wiederaufnahme der Behandlung mit einer oralen Darreichungsform so bald wie möglich erwägen
  • Kinder und Jugendliche
    • tägliche Bedarf für Kinder normalerweise: 20 - 30 mg / kg / Tag
    • wenn ausreichende Kontrolle in diesem Bereich nicht erreicht wird: Dosiserhöhung auf bis zu 40 mg / kg / Tag (nur bei Patienten, bei denen die Plasmaspiegel von Valproinsäure überwacht werden können)
  • Mädchen und Frauen im gebärfähigen Alter
    • Behandlung und Therapieeinleitung von einem in der Therapie erfahrenen Spezialisten
    • Arzneimittel nur anwenden, wenn andere Behandlungen nicht wirksam oder nicht vertragen werden
    • Valproat wird entsprechend dem Valproat-Schwangerschaftsverhütungsprogramm verschrieben und abgegeben: s. Fachinformation
    • Nutzen und Risiken in regelmäßigen Untersuchungen sorgfältig erneut gegeneinander abwägen
    • Verschreibung von Valproat vorzugsweise als Monotherapie in der niedrigsten wirksamen Dosis und wenn möglich als Retardformulierung
    • tägliche Dosis mind. in 2 Einzeldosen aufteilen
  • Männer
    • Einleitung und Überwachung von einem Spezialisten, der Erfahrung in der Behandlung von Epilepsie hat
  • ältere Menschen
    • Bestimmung der Dosierung anhand der Anfallskontrolle
      • Verteilungsvolumen bei älteren Patienten erhöht
      • aufgrund der verringerten Bindung an Serumalbumin erhöhter Anteil des freien Wirkstoffs
      • dies beeinflusst die klinische Interpretation der Valproinsäure-Plasmaspiegel
  • Patienten mit Niereninsuffizienz
    • Dosisreduktion kann erforderlich sein
    • Patienten mit Hämodialyse
      • Dosiserhöhung kann erfoderlich sein
      • Natriumvalproat ist dialysierbar
      • Dosierung entsprechend der klinischen Überwachung des Patienten anpassen

• Überempfindlichkeit gegen Valproinsäure
• aktive Lebererkrankung
• Lebererkrankungen in der eigenen oder Familienanamnese, insbesondere Arzneimittel-bedingt
• manifeste schwerwiegende Leber- und Pankreasfunktionsstörungen
• Leberfunktionsstörungen mit tödlichem Ausgang während einer Valproinsäure-Therapie bei Geschwistern
• Porphyrie
• Blutgerinnungsstörungen
• insulinabhängiger Diabetes mellitus
• bekannte Störungen des Harnstoffzyklus
• mitochondriale Erkrankungen, die durch Mutationen in dem das mitochondriale Enzym Polymerase-Gamma (POLG) kodierenden Kerngen verursacht sind, wie beispielsweise das Alpers-Huttenlocher-Syndrom, sowie bei Kindern im Alter unter 2 Jahren, bei denen der Verdacht auf eine POLG-verwandte Erkrankung besteht
• während der Schwangerschaft, es sei denn, es stehen keine geeigneten alternativen Behandlungen zur Verfügung
• bei Frauen im gebärfähigen Alter, es sei denn, die Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms werden eingehalten
• gleichzeitige Anwendung mit Johannsikraut
• unbehandelter systemischer primärer Carnitinmangel

• Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • myelodysplastisches Syndrom
• Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Thrombozytopenie, die sich oft unter Beibehalten der Medikation, aber immer nach Absetzen von Valproinsäure vollständig zurückbildet
    • Leukopenie, die sich oft unter Beibehalten der Medikation, aber immer nach Absetzen von Valproinsäure vollständig zurückbildet
    • Anämie
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • periphere Ödeme (besonders zu Beginn der Behandlung)
    • Blutungen (besonders zu Beginn der Behandlung)
    • Panzytopenien
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • makrozytärer Anämie
    • Makrozytose
    • Agranulozytose
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Beeinträchtigung der Knochenmarkfunktion, die führen kann zu
      • Lymphopenien
      • Neutropenien
      • Aplasie der roten Zelllinie
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • erniedrigte Konzentration von Fibrinogen bzw. Faktor VIII
• Erkrankungen des Immunsystems
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Angioödem
    • allergische Reaktionen
• Endokrine Erkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • SyndromSyndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH)
    • Hyperandogenismus
      • Hirsutismus
      • Virilismus
      • Akne
      • Haarausfall mit dem bei Männern typischen Erscheinungsbild
      • erhöhte Androgenspiegel
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Hypothyreose
• Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Hyperammonämie
      • isolierte und mäßig ausgeprägte Hyperammonämie ohne Veränderung der Leberfunktionsparameter möglich, die keinen Therapieabbruch erfordert
      • zusätzlich jedoch Fälle berichtet, bei denen neurologische Symptome auftreten
        • in diesen Fällen sollten weitere Untersuchungen erfolgen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Gewichtszunahme (dosisabhängig)
      • Risikofaktor für polyzystisch-ovarielles Syndrom, daher sorgfältige Überwachung nötig
    • Gewichtsabnahme (dosisabhängig)
    • erhöhter Appetit (dosisabhängig)
    • Appetitlosigkeit (dosisabhängig)
    • Hyponatriämie
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Hyperinsulinämie
    • erniedrigter Spiegel des insulinartigen Wachstumsfaktor-Bindungsproteins
    • Hypothermie
    • Adipositas
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • veränderte Schilddrüsenfunktionsparameter (klinische Relevanz unklar)
    • Hypokarnitinämie
• Psychiatrische Erkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Aggression (hauptsächlich bei Kindern beobachtet)
    • Agitiertheit (hauptsächlich bei Kindern beobachtet)
    • Aufmerksamkeitsstörungen (hauptsächlich bei Kindern beobachtet)
    • Verwirrtheit / Verwirrtheitszustände (besonders zu Beginn der Behandlung)
    • Halluzinationen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • besonders zu Beginn der Behandlung
      • Reizbarkeit
      • Hyperaktivität
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • abnormales Verhalten (hauptsächlich bei Kindern beobachtet)
    • psychomotorische Hyperaktivität (hauptsächlich bei Kindern beobachtet)
    • Lernschwäche/störung (hauptsächlich bei Kindern beobachtet)
• Erkrankungen des Nervensystems
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Zittern
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • extrapyramidale Störungen
    • Stupor
    • Krampfanfall
    • Benommenheit (dosisabhängig)
    • Tremor (dosisabhängig)
    • Schläfrigkeit (dosisabhängig)
    • Parästhesien (dosisabhängig)
    • Kopfschmerzen (besonders zu Beginn der Behandlung)
    • eingeschränktes Erinnerungsvermögen / Gedächtnisstörung
    • Nystagmus
    • Schwindelgefühl
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Enzephalopathie
      • kurz nach Anwendung von valproinsäurehaltigen Arzneimitteln Enzephalopathie beobachtet
        • Pathogenese nicht geklärt
        • nach Absetzen des Arzneimittels reversibel
      • in einigen Fällen erhöhte Ammoniakspiegel sowie bei Kombinationstherapie mit Phenobarbital Anstieg des Phenobarbitalspiegels beschrieben
      • selten wurde, vor allem bei höherer Dosierung oder in Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika, berichtet über
        • chronische Enzephalopathien mit neurologischer Symptomatik
        • Störungen höherer kortikaler Funktionen
        • Pathogenese nicht ausreichend geklärt
      • bei Langzeittherapie mit Valproinsäure zusammen mit anderen Antiepileptika, insbesondere Phenytoin, kann es zu Zeichen einer Hirnschädigung (Enzephalopathie) kommen
        • vermehrte Krampfanfälle
        • Antriebslosigkeit
        • Stupor
        • Muskelschwäche (muskuläre Hypotonie)
        • Bewegungsstörungen (choreatiforme Dyskinesien)
        • schwere Allgemeinveränderungen im EEG
    • Stupor und Lethargie, bis hin zum transienten Koma
      • zum Teil verbunden mit einer erhöhten Anfallsfrequenz
      • Symptomatik bildete sich bei Reduktion der Dosis oder Absetzen des Arzneimittels zurück
      • Mehrzahl dieser Fälle trat auf
        • bei einer Kombinationstherapie
          • insbesondere mit Phenobarbital oder Topiramat
        • nach einer raschen Dosiserhöhung
    • besonders zu Beginn der Behandlung
      • Spastizität
      • Ataxie
    • Geschmacksstörungen
    • reversibler Parkinsonismus
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • kognitive Störungen
    • Doppeltsehen
    • reversible Demenz in Verbindung mit reversibler Hirnatrophie
    • Sedierung
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Verschlechterung des Anfallsleidens
• Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Taubheit
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Hörverlust (reversibel oder irreversibel)
    • Tinnitus
• Gefäßerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Hämorrhagie
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Vaskulitis, hauptsächlich leukozytoklastische Vaskulitis
• Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Pleuraerguss
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Übelkeit
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Oberbauchbeschwerden
      • bildeten sich gewöhnlich trotz Beibehaltens der Therapie nach wenigen Tagen zurück
    • Zahnfleischerkrankungen (hauptsächlich Gingivahyperplasie)
    • Stomatitis
    • Diarrhö
    • Erbrechen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Hypersalivation (besonders zu Beginn der Behandlung)
    • Pankreatitis (manchmal mit tödlichem Verlauf), die ein frühzeitiges Absetzen der Behandlung erfordert
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Schädigung der Bauchspeicheldrüse
      • teilweise mit tödlichem Verlauf
• Leber- und Gallenerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Erhöhung der Leberenzyme
    • Leberschädigung
      • dosisunabhängig auftretende, schwerwiegende (bis tödlich verlaufende) Leberschädigungen
        • bei Kindern, besonders in der Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika, deutlich erhöhtes Risiko
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • vorübergehender Haarausfall (dosisabhängige Nebenwirkung)
      • beim Nachwachsen lockigeres Haar
    • Veränderungen der Haarpigmentierung (dosisabhängige Nebenwirkung)
      • z.B. Ergrauen
    • Nagel- und Nagelbetterkrankungen
    • Überempfindlichkeit
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Angioödem
    • Hautausschlag
    • Veränderungen der Haare (wie veränderte Haarstruktur, anormales Haarwachstum)
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • toxische epidermale Nekrolyse
    • Stevens-Johnson-Syndrom
    • Exanthem
    • Erythema multiforme
    • Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom)
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • allergische Reaktionen
    • schwere Hautreaktionen
      • Lyell-Syndrom
    • Hirsutismus
      • z.B. aufgrund des polyzystischen Ovarialsyndrom
• Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Abnahme der Knochendichte
    • Osteopenie
    • Osteoporose und Frakturen bei Patienten unter Langzeittherapie mit Valproat
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Rhabdomyolyse
    • (systemischer) Lupus erythematodes
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • eosinophiler Pleuraerguss
• Erkrankungen der Niere und Harnwege
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Harninkontinenz
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Nierenversagen
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Enuresis
    • nach Absetzen reversibles Fanconi-Syndrom (Mechanismus unklar)
      • metabolische Azidose
      • Phosphaturie
      • Aminoazidurie
      • Glukosurie
      • Urikosurie
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • interstitielle Nephritis
    • Verschlechterung der Nierenfunktion
• Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Dysmenorrhoe
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Amenorrhö
    • erhöhte Testosteronspiegel
    • polyzystische Ovarien
    • Unfruchtbarkeit bei Männern
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Gynäkomastie
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • gestörte Spermatogenese
      • mit reduzierter Spermienanzahl und / oder -motilität
• Kongenitale, familiäre und genetische Erkrankungen
  • ohne Häufigkeitsangabe:
    • angeborene Missbildungen und Entwicklungsstörungen
• Untersuchungen
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • verlängerte Blutungszeit durch
      • erniedrigte Konzentration von mind. einem Gerinnungsfaktor
      • Hemmung der sekundären Phase der Plättchenaggregation
        • kann sich in veränderten Resultaten in Koagulationstests zeigen (wie verlängerte Prothrombinzeit, aktivierte partielle Thromboplastinzeit, Thrombinzeit oder INR)
    • Biotin/Biotinidase-Mangel
• nach parenteraler Anwendung von Natriumvalproat in einer Studie mit 318 Patienten folgende Nebenwirkungen beobachtet
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • schmerzhafte und entzündliche Reaktionen oder nur entzündliche Reaktionen allein an der Injektionsstelle
    • Kopfschmerzen
    • Übelkeit ohne Erbrechen
    • Benommenheit
    • Geschmacksstörungen
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Bauchschmerzen
    • unspezifischer Schmerz
    • Durchfall
    • Übelkeit mit Erbrechen
    • Schluckauf
    • Tremor
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Schwindel
      • einige Minuten nach der Injektion, verschwindet innerhalb weniger Minuten spontan wieder
    • metabolische Acidose
    • Berichte, die nicht mit der parenteralen Verabreichung von Natriumvalproat ursächlich assoziiert sind, über
      • Hyperammonämie
      • Enzephalopathie
      • Konfusion
      • Thrombozytopenie
      • Konvulsion
    • Gewebeschäden, bei versehentlicher intraarterieller, paravasaler oder intramuskulärer bzw. subkutaner Applikation

• zur intravenösen Injektion oder Infusion
• Inhalt einer Durchstechflasche nur zur Einmalanwendung bestimmt
• Natriumvalproat nicht über denselben intravenösen Zugang wie andere intravenös angewendete Arzneimittel verabreichen
• intravenöse Lösung ist zur Infusion in Polypropylen-, Polyethylen- oder Glasbehältnissen geeignet
• Verabreichung als direkte langsame intravenöse Injektion oder durch Infusion über einen separaten intravenösen Zugang verdünnt mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) oder Glucose 50 mg/ml (5 %) Infusionslösung
• Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Fachinformation

• es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Valproat verzichtet werden soll bzw. die Behandlung zu unterbrechen ist
  • dabei sind sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen
• bei gestillten Neugeborenen/Kindern von behandelten Müttern wurden hämatologische Störungen nachgewiesen
• Valproat tritt in die Muttermilch über
  • in einer Konzentration zwischen 1 % und 10 % des mütterlichen Serumspiegels

• Valproat ist kontraindiziert zur Behandlung von Epilepsie während der Schwangerschaft
  • es sei denn, es stehen keine geeigneten Alternativen zur Verfügung
• Valproat ist kontraindiziert bei Frauen im gebärfähigen Alter
  • es sei denn, die Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms werden eingehalten
• Teratogenität und Auswirkungen auf die Entwicklung durch eine Exposition im Mutterleib
  • Risiko einer Exposition gegenüber Valproat während der Schwangerschaft
    • Valproat ist sowohl bei alleiniger Gabe als auch bei Gabe in Kombination mit anderen Arzneimitteln häufig mit Anomalien des Neugeborenen assoziiert
    • verfügbare Daten zeigen ein erhöhtes Risiko für schwere angeborene Missbildungen und neurologische Entwicklungsstörungen
      • sowohl im Rahmen einer Valproat-Monotherapie als auch in einer Kombinationstherapie, verglichen mit der nicht exponierten Bevölkerung
    • gezeigt, dass Valproat sowohl bei Tieren als auch beim Menschen die Plazentaschranke passiert
    • teratogene Effekte wurden bei Mäusen, Ratten und Kaninchen nachgewiesen
  • angeborene Missbildungen durch eine Exposition im Mutterleib
    • Metaanalyse (einschließlich Registern und Kohortenstudien) zeigte, dass es bei ca. 11 % der Kinder von Frauen, die an Epilepsie leiden und während der Schwangerschaft eine Monotherapie mit Valproat erhalten haben, zu schwerwiegenden angeborenen Missbildungen gekommen ist
      • dieser Wert ist höher als das Risiko für schwerwiegende Missbildungen in der Allgemeinbevölkerung (ca. 2 - 3 %)
    • Risiko für schwerwiegende angeborene Missbildungen bei Kindern nach Exposition im Mutterleib im Rahmen einer Antiepileptika-Kombinationstherapie mit Valproat höher als im Rahmen einer Kombinationstherapie mit Antiepileptika ohne Valproat
    • Risiko ist in der Valproat-Monotherapie dosisabhängig
      • verfügbare Daten legen eine Dosisabhängigkeit in der Kombinationstherapie nahe
      • keine Schwellendosis, unterhalb derer kein Risiko besteht, festzulegen
    • verfügbare Daten zeigen eine erhöhte Inzidenz von leichteren und schwerwiegenderen Missbildungen
      • häufigste Arten von Missbildungen
        • Neuralrohrdefekte
        • faziale Dysmorphien
        • Lippen-Kiefer-Gaumenspalte
        • Kraniostenose
        • Schädigungen
          • des Herzens
          • der Nieren
          • des Urogenitaltraktes
          • der Extremitäten (einschließlich bilateraler Aplasie des Radius)
        • zahlreiche Anomalien verschiedener Körpersysteme
    • Exposition gegenüber Valproat im Mutterleib kann auch führen zu
      • Hörstörungen
      • Taubheit aufgrund von
        • Missbildungen der Ohren und / oder der Nase (Sekundäreffekt)
        • durch direkte toxische Effekte auf die Hörfunktion
        • Fälle sowohl mit unilateraler als auch mit bilateraler Taubheit oder Hörstörung beschrieben
          • über den Ausgang wurde nicht bei allen Fällen berichtet
          • sofern der Ausgang berichtet wurde, war in den meisten Fällen keine Besserung eingetreten
      • Augenfehlbildungen (einschließlich Kolobom, Mikrophthalmus)
        • in Verbindung mit anderen angeborenen Fehlbildungen gemeldet
        • diese Augenfehlbildungen können das Sehvermögen beeinträchtigen
  • neurologische Entwicklungsstörungen durch eine Exposition im Mutterleib
    • Daten zeigen, dass es bei Kindern, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, zu unerwünschten Wirkungen in Hinblick auf deren geistige und körperliche Entwicklung kommen kann
    • Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen (einschließlich Autismus) scheint dosisabhängig zu sein, wenn Valproat als Monotherapie angewendet wird
      • anhand der verfügbaren Daten lässt sich keine Schwellendosis, unterhalb derer kein Risiko besteht, festlegen
    • bei Anwendung von Valproat in einer Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika während der Schwangerschaft
      • war das Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen bei den Nachkommen im Vergleich zu Kindern aus der Allgemeinbevölkerung oder von unbehandelten Müttern mit Epilepsie ebenfalls signifikant erhöht
    • über den genauen Schwangerschaftsabschnitt, in dem ein Risiko für diese Wirkungen besteht, gibt es keine gesicherten Erkenntnisse
      • Möglichkeit, dass das Risiko während der gesamten Schwangerschaft besteht, kann nicht ausgeschlossen werden
    • bei Anwendung von Valproat als Monotherapie zeigen Studien mit Vorschulkindern, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, dass es bei bis zu 30 - 40 % zu Verzögerungen in der frühkindlichen Entwicklung kommt, z.B.
      • fangen später an zu sprechen und zu laufen
      • haben geringere geistige Fähigkeiten
      • haben eine geringe Sprachkompetenz (Sprechen und Verstehen)
      • leiden unter Gedächtnisproblemen
    • Intelligenzquotient (IQ), der bei Kindern im Alter von 6 Jahren mit einer Exposition gegenüber Valproat im Mutterleib bestimmt wurde,
      • war um durchschnittlich 7 - 10 Punkte niedriger als bei Kindern, die anderen Antiepileptika ausgesetzt waren
      • obwohl Bedeutung von Störfaktoren nicht ausgeschlossen werden kann, steht fest, dass das Risiko einer intellektuellen Beeinträchtigung bei Kindern, die Valproat ausgesetzt waren, unabhängig vom IQ der Mutter erhöht sein kann
    • über die langfristigen Auswirkungen liegen nur begrenzte Daten vor
    • Autismus
      • verfügbare Daten aus einer populationsbasierten Studie zeigen, dass Kinder, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, im Vergleich zur nicht exponierten Studienpopulation ein erhöhtes Risiko für Störungen des autistischen Formenkreises (ca. 3-fach erhöht) und frühkindlichen Autismus (ca. 5-fach erhöht) aufweisen
    • ADHS
      • verfügbare Daten aus einer anderen populationsbasierten Studie zeigen, dass Kinder, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt waren, im Vergleich zur nicht exponierten Studienpopulation ein erhöhtes Risiko haben, eine Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) zu entwickeln (ca. 1,5-fach erhöht)
• wenn eine Frau eine Schwangerschaft plant
  • bei der Indikation Epilepsie muss für den Fall, dass eine Frau beabsichtigt, schwanger zu werden, ein in der Behandlung von Epilepsie erfahrener Spezialist die Therapie mit Valproat erneut beurteilen und alternative Behandlungsoptionen erwägen
  • es sollte alles darangesetzt werden, vor der Empfängnis und bevor die Empfängnisverhütung beendet wird auf eine geeignete alternative Behandlung umzustellen
  • ist eine Umstellung nicht möglich
    • ist die Frau weiter zu den von Valproat ausgehenden Risiken für das ungeborene Kind aufzuklären, um sie bei der fundierten Entscheidungsfindung hinsichtlich der Familienplanung zu unterstützen
• Schwangere
  • Valproat ist während der Schwangerschaft zur Behandlung von Epilepsie kontraindiziert
    • es sei denn, es stehen keine geeigneten alternativen Behandlungen zur Verfügung
  • wenn eine Frau während der Anwendung von Valproat schwanger wird
    • muss sie unverzüglich an einen Spezialisten überwiesen werden, damit dieser alternative Behandlungsoptionen erwägen kann
  • während der Schwangerschaft stellen bei der Mutter auftretende tonisch-klonische Anfälle und Status epilepticus, verbunden mit Hypoxie, ein besonderes Risiko dar, welches zum Tod der Mutter und des ungeborenen Kindes führen kann
  • wenn trotz der bekannten Risiken von Valproat während der Schwangerschaft und nach sorgfältiger Erwägung alternativer Behandlungen der Ausnahmefall eintritt, dass eine Schwangere Valproat zur Behandlung von Epilepsie erhalten muss, wird Folgendes empfohlen:
    • Anwendung der niedrigsten wirksamen Dosis
    • Aufteilung der täglichen Valproat-Dosis in mehrere kleine Dosen, die über den Tag verteilt anzuwenden sind
    • es kann ratsam sein, die Anwendung einer Retardformulierung anderen Darreichungsformen vorzuziehen, um hohe Spitzenkonzentrationen im Plasma zu vermeiden
  • alle Patientinnen, die während der Schwangerschaft Valproat ausgesetzt sind, sollten gemeinsam mit ihren Partnern an einen Spezialisten mit Erfahrung in Embryonaltoxikologie oder Pränatalmedizin überwiesen werden, damit er die Auswirkungen der Exposition während der Schwangerschaft beurteilen und entsprechend aufklären kann
    • eine spezielle pränatale Überwachung ist einzuleiten, um möglicherweise auftretende Neuralrohrdefekte oder andere Missbildungen zu erkennen
  • eine Folsäure-Supplementierung vor der Schwangerschaft kann das Risiko für Neuralrohrdefekte, das bei allen Schwangerschaften besteht, möglicherweise senken
    • verfügbare Daten lassen nicht darauf schließen, dass eine solche Supplementierung Geburtsfehler oder Missbildungen, die durch eine Exposition gegenüber Valproat bedingt sind, verhindert
• Frauen im gebärfähigen Alter
  • östrogenhaltige Mittel
    • östrogenhaltige Mittel, einschließlich östrogenhaltiger hormoneller Kontrazeptiva, können die Clearance von Valproat erhöhen mit der Folge erniedrigter Valproat-Serumkonzentrationen und somit einer möglicherweise verminderten Wirksamkeit von Valproat
• Risiken für Neugeborene
  • in sehr seltenen Fällen wurde bei Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft Valproat eingenommen haben, über das Auftreten eines hämorrhagischen Syndroms berichtet
    • hämorrhagisches Syndrom geht einher mit
      • Thrombozytopenie
      • Hypofibrinogenämie
      • Abnahme anderer Gerinnungsfaktoren
    • Berichte über Afibrinogenämie
      • kann zum Tod führen
      • dieses Syndrom muss jedoch unterschieden werden von einer durch Phenobarbital und andere Enzyminduktoren hervorgerufene Abnahme der Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren
    • bei Neugeborenen sollten folgende Untersuchungen durchgeführt werden
      • Bestimmung der Thrombozytenzahl
      • Bestimmung des Fibrinogenspiegels im Plasma
      • Bestimmung der Gerinnungsfaktoren
      • Durchführung von Gerinnungstests
  • bei Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft Valproat eingenommen haben
    • Berichte über Fälle von Hypothyreose
  • bei Neugeborenen, deren Mütter während des 3. Trimenons ihrer Schwangerschaft Valproat eingenommen haben
    • Berichte über Fälle von Hypoglykämie
    • kann es zu Entzugserscheinungen kommen, insbesondere
      • Agitiertheit
      • Reizbarkeit
      • Übererregbarkeit
      • Nervosität
      • Hyperkinesie
      • Tonusstörungen
      • Tremor
      • Krämpfe
      • Störungen bei der Nahrungsaufnahme
• Männer und das potenzielle Risiko neurologischer Entwicklungsstörungen bei Kindern, deren Väter in den drei Monaten vor der Zeugung mit Valproat behandelt wurden
  • retrospektive Beobachtungsstudie in drei nordeuropäischen Ländern
    • weist auf ein erhöhtes Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen bei Kindern (im Alter von 0 bis 11 Jahren) hin, deren Väter in den drei Monaten vor der Zeugung mit Valproat als Monotherapie behandelt wurden, im Vergleich zu Vätern, die mit Lamotrigin oder Levetiracetam als Monotherapie behandelt wurden, mit einer gepoolten adjustierten Hazard Ratio (HR) von 1,50 (95 %-Konfidenzintervall: 1,09 - 2,07)
    • das adjustierte kumulative Risiko von neurologischen Entwicklungsstörungen lag zwischen 4,0 % und 5,6 % in der Valproat-Monotherapie-Gruppe gegenüber 2,3 % und 3,2 % in der kombinierten Lamotrigin/Levetiracetam Monotherapie-Gruppe
    • die Studie war nicht groß genug, um Zusammenhänge mit spezifischen Subtypen neurologischer Entwicklungsstörungen zu untersuchen und zu den Limitationen der Studie gehörten eine mögliche Beeinflussung durch die Indikation und Unterschiede in der Nachbeobachtungszeit zwischen den Expositionsgruppen
    • die mittlere Nachbeobachtungszeit von Kindern in der Valproat-Gruppe lag zwischen 5,0 und 9,2 Jahren im Vergleich zu 4,8 und 6,6 Jahren bei Kindern in der Lamotrigin/Levetiracetam-Gruppe
    • insgesamt ist ein erhöhtes Risiko von neurologischen Entwicklungsstörungen bei Kindern von Vätern, die Valproat in den drei Monaten vor der Zeugung angewendet haben, möglich, jedoch kann ein kausaler Zusammenhang mit Valproat, nicht als belegt angesehen werden
    • außerdem wurde in der Studie das Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen bei Kindern, deren Väter die Behandlung mit Valproat mehr als drei Monate vor der Zeugung abgesetzt hatten, nicht untersucht (d. h. es wird eine neue Spermatogenese ohne Valproat-Exposition ermöglicht)
  • Vorsichtsmaßnahmen
    • verschreibende Ärzte sollten männliche Patienten über dieses potenzielle Risiko informieren und mit ihnen die Notwendigkeit besprechen, während der Anwendung von Valproat und für drei Monate nach Beendigung der Behandlung eine zuverlässige Empfängnisverhütung für ihn und seine Partnerin in Betracht zu ziehen
    • männliche Patienten sollten während der Behandlung und für mindestens drei Monate nach Bendigung der Behandlung keine Samenspende durchführen
    • bei männlichen Patienten, die mit Valproat behandelt werden, sollte regelmäßig vom verschreibenden Arzt überprüft werden, ob Valproat weiterhin die geeignetste Behandlung für den Patienten ist
    • bei männlichen Patienten, die planen ein Kind zu zeugen, sollten andere Behandlungsoptionen in Betracht gezogen und mit dem männlichen Patienten besprochen werden
      • die individuellen Umstände sollten im Einzelfall evaluiert werden
    • es wird empfohlen, gegebenenfalls den Rat eines in der Behandlung von Epilepsie oder bipolarer Störung erfahrenen Spezialisten einzuholen
• Fertilität
  • bei Frauen, die Valproat anwenden, wurde berichtet über
    • Amenorrhoe
    • polyzystische Ovarien
    • erhöhte Testosteronspiegel
  • Verabreichung von Valproat kann auch die Fruchtbarkeit bei Männern beeinträchtigen
  • Fertilitätsstörungen sind in einigen Fällen und frühestens 3 Monate nach dem Absetzen der Behandlung reversibel
    • begrenzte Anzahl von Fallberichten deutet darauf hin, dass eine starke Dosisreduktion die Fertilität verbessern kann
    • in einigen anderen Fällen ist jedoch nicht bekannt, ob die männliche Unfruchtbarkeit reversibel war

• Valproinsäure darf nur unter besonderer Vorsicht angewendet werden bei
  • Kleinkindern, besonders wenn eine gleichzeitige Behandlung mit mehreren Antiepileptika erforderlich ist
  • mehrfach behinderten Kindern und Jugendlichen mit schweren Anfallsformen
  • metabolischen Erkrankungen, insbesondere angeborene Enzymmangelkrankheiten
  • Niereninsuffizienz und Hypoproteinämie
• Leber- und Pankreasschädigung
  • Bedingungen des Auftretens
    • gelegentlich schwere Schädigungen der Leber, selten Schädigungen des Pankreas beobachtet
      • am häufigsten betroffen sind Säuglinge und Kleinkinder unter 3 Jahren, die an schweren epileptischen Anfällen leiden
    • erhöhtes Risiko einer Leber- oder Pankreasschädigung insbesondere bei
      • Kombinationsbehandlung mit mehreren Antiepileptika oder wenn zusätzlich eine Hirnschädigung, mentale Retardierung und / oder eine angeborene Stoffwechselerkrankung einschließlich mitochondrialer Erkrankungen wie Carnitinmangel, Störungen des Harnstoffzyklus, POLG-Mutationen vorliegt oder eine degnerative Erkrankung
        • Anwendung sollte bei diesen Patienten mit besonderer Vorsicht und als Monotherapie erfolgen
    • Leberschäden in der Mehrzahl der Fälle innerhalb der ersten 6 Monate der Therapie beobachtet, insbesondere zwischen der 2. und 12. Woche
    • bei Kindern über 3 Jahre und vor allem jenseits des 15. Lebensjahres nimmt Häufigkeit der Erkrankungen beträchtlich ab
    • Verlauf dieser Erkrankungen kann letal sein
      • gemeinsames Auftreten von Hepatitis und Pankreatitis erhöht das Risiko eines letalen Verlaufs
  • Anzeichen einer Leber- und / oder Pankreasschädigung
    • klinische Symptome sind für die frühe Diagnose wesentlich
    • insbesondere die folgenden Symptome, die einer Gelbsucht vorausgehen können, sollten berücksichtigt werden, insbesondere bei Risikopatienten
    • schwerwiegenden oder tödlichen Leber- und / oder Pankreasschädigungen können unspezifische Symptome vorausgehen, wie
      • erneutes Auftreten oder Zunahme der Häufigkeit bzw. der Schwere von epileptischen Anfällen
      • Bewusstseinsstörungen mit Verwirrtheit
      • Unruhe
      • Bewegungsstörungen
      • körperliches Unwohlsein
      • Schwächegefühl
      • Appetitverlust
      • Abneigung gegen gewohnte Speisen
      • Abneigung gegen Valproinsäure
      • Übelkeit
      • Erbrechen
      • Oberbauchbeschwerden
      • Lethargie
      • Schläfrigkeit
      • insbesondere bei Leberschädigung, auffällig häufig
        • Hämatome
        • Nasenbluten
        • Ikterus
        • unterschiedlich lokalisierte oder generalisierte Ödeme
    • diese sind Indikationen für das sofortige Absetzen des Arzneimittels
    • Anzeichen sofort einem Arzt melden
    • Patienten, v.a. Säuglinge und Kleinkinder, hinsichtlich dieser Zeichen ärztlich engmaschig überwachen
    • sind oben erwähnte Beschwerden anhaltend oder schwerwiegend, sind neben einer gründlichen Untersuchung auch entsprechende Laboruntersuchungen (siehe „Maßnahmen zur Früherkennung") vorzunehmen
      • da jedoch die Blutwerte bei Erkrankung nicht in allen Fällen auffällig sein müssen, sollte der behandelnde Arzt sich nicht ausschließlich auf veränderte Blutwerte verlassen
      • insbesondere zu Behandlungsbeginn können in Einzelfällen Werte der Leberenzyme auch unabhängig von einer Leberfunktionsstörung vorübergehend erhöht sein
        • deshalb stets Anamnese und klinisches Bild von entscheidender Bedeutung für die Beurteilung
    • falls zusätzlich begleitend Salicylate eingenommen werden, sollten diese als Vorsichtsmaßnahme abgesetzt werden, da sie über denselben Weg wie Valproinsäure metabolisiert werden
  • Maßnahmen zur Früherkennung einer Leberschädigung und / oder Pankreasschädigung
    • vor Behandlungsbeginn ausführliche Anamnese, insbesondere hinsichtlich
      • Stoffwechselstörungen
      • Hepatopathien
      • Pankreasaffektionen und Gerinnungsstörungen beim Patienten und in der Familie
      • klinische und laborchemische Untersuchungen durchführen, z.B.
        • PTT
        • Fibrinogen
        • Gerinnungsfaktoren
        • INR
        • Gesamteiweiß
        • Bestimmung von Blutbild mit Thrombozyten
        • Bilirubin
        • SGOT
        • SGPT
        • Gamma-GT
        • alkalische Phosphatase
        • Lipase
        • Alpha-Amylase im Blut
        • Blutzucker
    • 4 Wochen nach Behandlungsbeginn
      • Durchführung einer laborchemischen Kontrolle mit Bestimmung der Gerinnungsparameter wie INR und PTT, SGOT, SGPT, Bilirubin und Amylase empfohlen
    • Eltern und behandelnder Arzt sollten in den ersten 6 Behandlungsmonaten engen direkten oder telefonischen Kontakt halten:
      • erster Telefonkontakt 2 Wochen nach Behandlungsbeginn
      • erste ärztliche und laborchemische Untersuchung nach 4 Wochen
      • danach Arztkontakte jeweils in den Wochen 8, 12, 16, 22, 28, 40 und 52, Telefonkontakte in den Wochen 6, 10, 14, 19, 34
    • Eltern auf mögliche Zeichen einer Leber- und / oder Pankreasschädigung hinweisen und anhalten, bei klinischen Auffälligkeiten unabhängig von diesem Zeitplan sofort den behandelnden Arzt zu informieren
    • bei klinisch unauffälligen Kindern:
      • Bestimmung des Blutbildes mit Thrombozyten, SGOT und SGPT
      • zusätzliche Bestimmung bei jeder zweiten ärztlichen Untersuchung:
        • Gerinnungsparameter
    • bei klinisch unauffälligen Patienten mit krankhaft erhöhten 4-Wochen-Werten
      • Durchführung einer Verlaufskontrolle
        • 3mal im Abstand von max. 2 Wochen
        • dann einmal pro Monat bis zum 6. Behandlungsmonat
    • bei Jugendlichen (etwa ab dem 15. Lebensjahr) und Erwachsenen
      • Kontrollen des klinischen Befundes und der Laborparameter
        • vor Therapiebeginn empfohlen
        • im ersten Halbjahr monatlich
        • nach 12-monatiger Therapie ohne Auffälligkeiten
          • nur noch 2 - 3 ärztliche Kontrollen pro Jahr erforderlich
    • bei Änderungen der Begleitmedikation (Dosissteigerung oder Hinzunahme), von denen bekannt ist, dass sie sich auf die Leber auswirken
      • sollte die Überwachung der Leberfunktion gegebenenfalls wieder aufgenommen werden
      • aus Vorsichtsgründen und falls sie gleichzeitig eingenommen werden, sollten auch Salicylate abgesetzt werden, da sie denselben Stoffwechselweg nutzen
  • sofortigen Therapieabbruch erwägen bei:
    • nicht erklärbarer Störung des Allgemeinbefindens
    • klinischen Zeichen einer Leber- oder Pankreasaffektion oder Blutungsneigung
    • mehr als 2- bis 3-facher Erhöhung der Lebertransaminasen auch ohne klinische Zeichen
      • Enzyminduktion durch evtl. Begleitmedikation bedenken
    • leichter (eineinhalb- bis zweifacher) Erhöhung der Lebertransaminasen bei gleichzeitigem akut fieberhaften Infekt
    • ausgeprägter Störung des Gerinnungsstatus (signifikanter Abfall von Fibrinogen und Gerinnungsfaktoren)
• Schwangerschaftsverhütungsprogramm
  • Valproat hat ein hohes teratogenes Potenzial
    • hohes Risiko für angeborene Missbildungen und neurologische Entwicklungsstörungen bei Kindern, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt sind
  • Valproinsäure ist kontraindiziert:
    • während der Schwangerschaft, es sei denn, es stehen keine geeigneten alternativen Behandlungen zur Verfügung
    • bei Frauen im gebärfähigen Alter, es sei denn, die Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms werden eingehalten
  • Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms
    • der verordnende Arzt muss sicherstellen,
      • dass die jeweils individuellen Umstände der Patientin berücksichtigt werden
        • wobei sie in diesen Prozess mit einzubinden ist, um ihre Mitwirkung sicherzustellen
      • dass Therapieoptionen besprochen werden
      • dass gewährleistet ist, dass sie sich der Risiken bewusst ist und die Maßnahmen verstanden hat, die zur Minimierung der Risiken erforderlich sind
      • dass alle Patientinnen hinsichtlich ihrer Gebärfähigkeit eingeschätzt werden
      • dass die Patientin die Risiken hinsichtlich angeborener Missbildungen und neurologischer Entwicklungsstörungen verstanden und bestätigt hat, einschließlich des Ausmaßes dieser Risiken für Kinder, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt sind
      • dass die Patientin die Notwendigkeit versteht, sich vor Beginn und (soweit erforderlich) während der Behandlung Schwangerschaftstests zu unterziehen
      • dass die Patientin bezüglich Empfängnisverhütung beraten wird und dass die Patientin in der Lage ist, während der gesamten Dauer der Behandlung mit Valproat ununterbrochen zuverlässige Verhütungsmethoden anzuwenden
      • dass die Patientin die Notwendigkeit einer regelmäßigen (mindestens jährlichen) Überprüfung der Behandlung versteht, die von einem in der Behandlung von Epilepsie erfahrenen Spezialisten durchzuführen ist
      • dass die Patientin die Notwendigkeit versteht, ihren Arzt aufzusuchen, sobald sie eine Schwangerschaft plant, um eine rechtzeitige Diskussion und Umstellung auf alternative Behandlungsoptionen, noch vor der Empfängnis und vor Beendigung der Empfängnisverhütung, sicherzustellen
      • dass die Patientin die Notwendigkeit versteht, im Falle einer Schwangerschaft unverzüglich ihren Arzt aufzusuchen
      • dass die Patientin den Leitfaden für Patienten erhalten hat
      • dass die Patientin bestätigt, dass sie die Gefahren und erforderlichen Vorsichtsmaßnahmen im Zusammenhang mit der Anwendung von Valproat verstanden hat (jährlich auszufüllendes Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung)
    • diese Bedingungen treffen auch auf Frauen zu, die zurzeit nicht sexuell aktiv sind, es sei denn, dem verordnenden Arzt liegen triftige Gründe vor, die eine mögliche Schwangerschaft ausschließen
  • Mädchen
    • der verordnende Arzt muss sicherstellen,
      • dass die Eltern / Betreuer von Mädchen die Notwendigkeit verstehen, bei Einsetzen der Regelblutung den Spezialisten zu informieren
      • dass die Eltern / Betreuer von Mädchen nach Einsetzen der ersten Regelblutung umfassend über die Risiken hinsichtlich angeborener Missbildungen und neurologischer Entwicklungsstörungen informiert werden, einschließlich des Ausmaßes dieser Risiken für Kinder, die im Mutterleib Valproat ausgesetzt sind
      • dass die Notwendigkeit der Valproat-Therapie jährlich neu beurteilt und alternative Behandlungsoptionen in Erwägung gezogen werden bei Patientinnen, bei denen die erste Regelblutung eingesetzt hat
        • stellt Valproat die einzige geeignete Behandlungsoption dar:
          • notwendige Anwendung zuverlässiger Verhütungsmethoden und alle anderen Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms besprechen
        • der Spezialist sollte alles daran setzen, Mädchen auf alternative Behandlungen umzustellen, bevor sie das Erwachsenenalter erreichen
  • Schwangerschaftstest
    • Ausschluss einer Schwangerschaft vor Behandlungsbeginn
    • Behandlung bei Frauen im gebärfähigen Alter nur, wenn
      • ein zuvor durchgeführter Schwangerschaftstest (Blutplasma-basierter Schwangerschaftstest) negativ ausgefallen ist
      • das Ergebnis durch medizinisches Fachpersonal bestätigt wurde
  • Empfängnisverhütung
    • Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der gesamten Behandlungsdauer mit Valproat ununterbrochen zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden
    • Patientinnen müssen umfassend über schwangerschaftsverhütende Maßnahmen informiert werden und sollten an eine Beratungsstelle zur Empfängnisverhütung verwiesen werden, wenn sie keine zuverlässigen Verhütungsmethoden anwenden
    • mindestens eine zuverlässige Verhütungsmethode (vorzugsweise eine anwenderunabhängige Form der Verhütung, wie etwa ein Intrauterinpessar oder Implantat) oder zwei einander ergänzende Formen der Empfängnisverhütung, einschließlich einer Barrieremethode, sind anzuwenden
    • bei der Wahl der Verhütungsmethode sind die jeweils individuellen Umstände der Patientin zu berücksichtigen, wobei sie in diesen Prozess mit einzubinden ist, um ihre Mitwirkung und Einhaltung der gewählten Maßnahmen sicherzustellen
    • auch bei einer vorliegenden Amenorrhö muss die Patientin sämtliche Empfehlungen für eine zuverlässige Verhütung befolgen
  • östrogenhaltige Mittel
    • gleichzeitige Anwendung mit östrogenhaltigen Mitteln, einschließlich östrogenhaltiger hormoneller Kontrazeptiva, kann zu einer verminderten Wirksamkeit von Valproat führen
    • Überwachung des klinischen Ansprechens (Anfallskontrolle) zu Beginn bzw. beim Beenden der Anwendung von östrogenhaltigen Mitteln
    • Valproat führt nicht zu einer verminderten Wirksamkeit von hormonellen Kontrazeptiva
  • jährliche Beurteilung der Behandlung durch einen Spezialisten
    • Beurteilung, ob Valproat die geeignete Behandlung für die Patientin darstellt
    • der Spezialist sollte das jährlich auszufüllende Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung zu Behandlungsbeginn und während jeder jährlichen Beurteilung mit der Patientin besprechen und sicherstellen, dass sie den Inhalt verstanden hat
  • Schwangerschaftsplanung
    • für die Indikation Epilepsie muss ein in der Behandlung von Epilepsie erfahrener Spezialist die Therapie mit Valproat erneut beurteilen und alternative Behandlungsoptionen erwägen
    • es sollte alles daran gesetzt werden, vor der Empfängnis und bevor die Empfängnisverhütung beendet wird, auf eine geeignete alternative Behandlung umzustellen
      • ist eine Umstellung nicht möglich, ist die Frau weiter zu den von Valproat ausgehenden Risiken für das ungeborene Kind aufzuklären, um sie bei der fundierten Entscheidungsfindung hinsichtlich der Familienplanung zu unterstützen
  • Schwangerschaft
    • unverzügliche Überweisung an einen Spezialisten, damit die Behandlung mit Valproat erneut beurteilt und alternative Optionen erwogen werden können
    • Patientinnen, die während der Schwangerschaft Valproat ausgesetzt sind, sollten gemeinsam mit ihren Partnern an einen Spezialisten mit Erfahrung in Embryonaltoxikologie oder Pränatalmedizin überwiesen werden, damit er die Auswirkungen der Exposition während der Schwangerschaft beurteilen und entsprechend aufklären kann
  • Apotheker müssen sicherstellen,
    • dass die Patientenkarte bei jeder Abgabe von Valproat ausgehändigt wird und dass die Patientinnen deren Inhalt verstehen
    • dass Patientinnen darüber informiert sind, die Anwendung von Valproat nicht abzubrechen und im Falle einer geplanten oder vermuteten Schwangerschaft unverzüglich einen Spezialisten aufzusuchen
  • Schulungsmaterial
    • zur Vermeidung einer Valproat-Exposition während der Schwangerschaft wird Schulungsmaterial zur Verfügung gestellt
      • enthält entsprechende Warnhinweise und Leitlinien zur Anwendung von Valproat bei Frauen im gebärfähigen Alter und Einzelheiten zum Schwangerschaftsverhütungsprogramm
    • allen Frauen im gebärfähigen Alter, die Valproat anwenden, ist ein Leitfaden für Patienten und eine Patientenkarte auszuhändigen
    • jährlich auszufüllendes Formular zur Bestätigung der Risikoaufklärung ist vom Spezialisten zu verwenden
      • zu Behandlungsbeginn
      • während jeder jährlichen Beurteilung der Behandlung mit Valproat
• Anwendung bei männlichen Patienten
  • eine retrospektive Beobachtungsstudie weist auf ein erhöhtes Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen bei Kindern hin, deren Väter in den drei Monaten vor der Zeugung mit Valproat behandelt wurden, im Vergleich zu Vätern, die mit Lamotrigin oder Levetiracetam behandelt wurden
  • Vorsichtsmaßnahmen
    • verschreibende Ärzte sollten männliche Patienten über dieses potenzielle Risiko informieren und mit ihnen die Notwendigkeit besprechen, während der Anwendung von Valproat und für drei Monate nach Beendigung der Behandlung eine zuverlässige Empfängnisverhütung für ihn und seine Partnerin in Betracht zu ziehen
    • männliche Patienten sollten während der Behandlung und für mindestens drei Monate nach Beendigung der Behandlung keine Samenspende durchführen
    • bei männlichen Patienten, die mit Valproat behandelt werden, sollte regelmäßig vom verschreibenden Arzt überprüft werden, ob Valproat weiterhin die geeignetste Behandlung für den Patienten ist
    • bei männlichen Patienten, die planen ein Kind zu zeugen, sollten andere Behandlungsoptionen in Betracht gezogen und mit dem männlichen Patienten besprochen werden
      • die individuellen Umstände sollten im Einzelfall evaluiert werden
  • es wird empfohlen, gegebenenfalls den Rat eines in der Behandlung von Epilepsie oder bipolarer Störung erfahrenen Spezialisten einzuholen
  • es stehen Schulungsmaterialien für Angehörige der Heilberufe und männliche Patienten zur Verfügung
  • männlichen Patienten, die mit Valproat behandelt werden, sollte ein Leitfaden für Patienten ausgehändigt werden
• Suizidgedanken und suizidales Verhalten
  • über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet
  • Metaanalyse randomisierter, placebokontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten
    • Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung nicht bekannt
    • verfügbare Daten schließen Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Einnahme von Valproinsäure nicht aus
  • Patienten sollten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden
  • Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten
• Anwendung von Carbapenemen
  • gleichzeitige Anwendung von Valproinsäure / Valproaten und Carbapenemen nicht empfohlen
• metabolische Erkrankungen, insbesondere angeborene Enzymopathien
  • unter Behandlung mit valproinsäurehaltigen Präparaten kann es zu einem Anstieg des Ammoniakserumspiegels (Hyperammonämie) kommen
    • Bestimmung der Serumspiegel von Ammoniak und Valproinsäure und ggf. Dosisreduktion beim Auftreten von Symptomen wie
      • Apathie
      • Somnolenz
      • Erbrechen
      • Hypotension
      • Zunahme der Anfallsfrequenz
  • bei Verdacht auf eine bereits bestehende enzymatische Störung des Harnstoffzyklus
    • vor Beginn einer Valproinsäuretherapie sollte eine genaue Abklärung eventueller Stoffwechselabweichungen erfolgen, um das Auftreten einer Hyperammonämie zu vermeiden
• hämatologische Untersuchungen
  • vor Beginn der Therapie oder vor einer Operation und bei spontanen Blutergüssen oder Blutungen werden Blutuntersuchungen (Blutzellzahl, einschließlich Thrombozytenzahl, Blutungszeit und Gerinnungsparameter) empfohlen
• Knochenmarkschädigung
  • Patienten mit einer vorausgegangenen oder gegenwärtigen Knochenmarkschädigung müssen streng überwacht werden
• Reaktionen des Immunsystems, Patienten mit systemischen Lupus erythematodes
  • obwohl Störungen des Immunsystems während der Anwendung von valproinsäurehaltigen Arzneimitteln nur selten beobachtet wurden, sollen diese bei Patienten mit einem systemischen Lupus erythematodes nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden
• Niereninsuffizienz und Hypoproteinämie
  • Anwendung nur unter besonderer Vorsicht
  • bei Patienten mit Niereninsuffizienz und Hypoproteinämie muss der Anstieg an freier Valproinsäure im Serum in Betracht gezogen und die Dosis entsprechend reduziert werden
    • da die Überwachung der Plasmakonzentration allein irreführend sein kann, sollte die Dosisanpassung entsprechend dem klinischen Bild erfolgen
• Diabetiker
  • Valproat wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden, teilweise in Form von Ketonkörpern
    • kann zu falsch positiven Ergebnissen bei der Urinuntersuchung von möglichen Diabetikern führen
• Patienten mit bekannter mitochondrialer Erkrankung bzw. Verdacht auf eine mitochondriale Erkrankung
  • Valproat kann die klinischen Anzeichen für zugrunde liegende mitochondriale Erkrankungen, die durch Mutationen der mitochondrialen DNA oder auch des kernkodierten POLG-Gens verursacht werden, auslösen oder verstärken
  • bei Patienten mit angeborenen neurometabolischen Erkrankungen, die durch Mutationen im Gen für das mitochondriale Enzym Polymerase-Gamma (POLG) verursacht werden, wie beispielsweise das Alpers-Huttenlocher-Syndrom
    • Meldung von einer höheren Rate an durch Valproat induzierten Fällen von akutem Leberversagen und leberbedingten Todesfällen
  • POLG-verwandte Erkrankungen sollten vermutet werden bei Patienten mit entsprechender familiärer Belastung oder Symptomen, die auf eine POLG-verwandte Erkrankung hinweisen, einschließlich
    • nicht geklärter Enzephalopathie
    • refraktärer Epilepsie (fokal, myoklonisch)
    • Status epilepticus bei Vorstellung
    • Entwicklungsverzögerung
    • psychomotorischer Regression
    • axonaler sensomotorischer Neuropathie
    • Myopathie
    • zerebellarer Ataxie
    • Ophthalmoplegie
    • komplizierter Migräne mit okzipitaler Aura
  • Untersuchung auf POLG-Mutationen sollte in Einklang mit der derzeitigen klinischen Praxis für die diagnostische Bewertung solcher Erkrankungen erfolgen
• Patienten mit Risiko für eine Hypocarnitinämie
  • Anwendung von Valproat kann das Auftreten oder die Verschlechterung einer Hypocarnitinämie auslösen, die zu einer Hyperammonämie führen kann (die wiederum zu einer hyperammonämischen Enzephalopathie fuhren kann)
  • andere Symptome hauptsächlich bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Hypocarnitinämie oder einer bestehenden Hypocarnitinämie beobachtet, wie
    • Lebertoxizität
    • hypoketotische Hypoglykämie
    • Myopathie einschließlich Kardiomyopathie
    • Rhabdomyolyse
    • Fanconi-Syndrom
  • erhöhtes Risiko für eine symptomatische Hypocarnitinämie unter Valproat-Behandlung besteht bei Patienten mit
    • Stoffwechselstörungen einschließlich mitochondrialer Erkrankungen im Zusammenhang mit Carnitin
    • Beeinträchtigung der Carnitinaufnahme über die Nahrung
    • Patienten unter 10 Jahren
    • gleichzeitiger Anwendung von Pivalat-konjugierten Arzneimitteln oder anderer Antiepileptika
  • Patienten sollten angewiesen werden, alle Anzeichen einer Hyperammonämie unverzüglich zu melden wie
    • Ataxie
    • Bewusstseinsstörungen
    • Erbrechen
  • Carnitinsupplementierung sollte in Betracht gezogen werden, wenn Symptome einer Hypocarnitinämie beobachtet werden
  • Patienten mit systemischem primärem Carnitinmangel und einer behandelten Hypocarnitinämie dürfen nur mit Valproat behandelt werden, wenn
    • Nutzen der Valproat-Behandlung die Risiken bei diesen Patienten überwiegt
    • keine therapeutische Alternative
    • bei diesen Patienten sollte eine Carnitinüberwachung durchgeführt werden
  • Patienten mit einem bestehenden Carnitin- Palmitoyl-Transferase-(CPT-)II-Mangel
    • sollten auf das erhöhte Risiko einer Rhabdomyolyse unter der Behandlung mit Valproinsäure hingewiesen werden
• Verschlimmerung von Krampfanfällen
  • bei einigen Patienten kann es (wie bei anderen Antiepileptika auch) anstelle einer Verbesserung zu einer reversiblen Verschlimmerung der Häufigkeit und Schwere von Krampfanfällen kommen (einschließlich Status epilepticus) oder es können neue Arten von Krampfanfällen auftreten
  • Patienten sollten darauf hingewiesen werden, im Falle einer Verschlimmerung der Krampfanfälle umgehend ihren Arzt zu kontaktieren
• weitere Vorsichtshinweise
  • beachten, dass zu Beginn einer Valproinsäurebehandlung, ähnlich wie bei anderen Antiepileptika, eine passagere Transaminasenerhöhung ohne klinische Symptome auftreten kann
    • in diesen Fällen weitergehende Laboruntersuchungen (inkl. INR) empfohlen
  • selten kann auch eine harmlose, meist vorübergehende Übelkeit, manchmal auch mit Erbrechen und Appetitlosigkeit, auftreten, die sich von selbst oder bei einer Verminderung der Dosis wieder zurückbildet
  • vor einem operativen oder zahnärztlichen Eingriff und im Fall von Verletzungen oder spontanen Blutungen
    • Gerinnungsstatus überprüfen, inkl. Blutbild mit
      • Thrombozyten
      • Blutungszeit
      • Gerinnungsparametern
  • bei gleichzeitiger Einnahme von Vitamin-K Antagonisten
    • engmaschige Kontrolle des INR-Wertes empfohlen
  • bei der Beobachtung nicht dosisabhängiger Nebenwirkungen
    • Absetzen des Arzneimittels angezeigt
  • Patienten sollen auf eine mögliche Gewichtszunahme zu Beginn der Behandlung hingewiesen werden
    • geeignete Maßnahmen zur Gewichtskontrolle ergreifen
• Kinder und Jugendliche
  • Kleinkinder
    • sollte nur unter besonderer Vorsicht nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung und möglichst als Monotherapie angewendet werden
    • bei Kindern unter 3 Jahren wird im Falle einer Behandlung mit Natriumvalproat eine Monotherapie empfohlen
      • vor Beginn der Therapie ist der potenzielle Nutzen gegenüber den möglichen Risiken wie Leberschädigungen oder Pankreatitis abzuwägen
  • Kinder unter 12 Jahren
    • auf Grund des Risikos von Leberschädigungen sollte die gleichzeitige Einnahme mit Salicylaten bei Kindern unter 12 Jahren unterbleiben
• Absetzen der Behandlung
  • Vorsicht geboten, wenn das Absetzen der Behandlung in Betracht gezogen wird
    • Absetzen der Behandlung kann zu einem sofortigen Wiederauftreten der zugrunde liegenden Symptome führen
• Alkohol
  • wird während der Behandlung mit Valproat nicht empfohlen