Nilotinib AL 150 mg Hartkapseln

ALIUD Pharma GmbH
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Wirkstoff: Nilotinib →
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N2 4X28 ST 2913,54 €
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Fachinformationen

Indikation

  • Nilotinib AL® ist angezeigt für die Behandlung von:
    • erwachsenen Patienten, Kindern und Jugendlichen mit neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom-positiver chronischer myeloischer Leukämie (CML) in der chronischen Phase,
    • erwachsenen Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver CML in der chronischen und akzelerierten Phase mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber einer Vorbehandlung einschließlich Imatinib. Wirksamkeitsdaten zu Patienten mit CML in der Blastenkrise liegen nicht vor.
    • Kindern und Jugendlichen mit Philadelphia-Chromosom-positiver CML in der chronischen Phase mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber einer Vorbehandlung einschließlich Imatinib.

Dosierung

  • Die Einleitung der Therapie ist durch einen Arzt vorzunehmen, der Erfahrung in Diagnose und Behandlung von Patienten mit CML besitzt.
  • Die Behandlung sollte fortgeführt werden, solange ein klinischer Nutzen erkennbar ist oder bis eine inakzeptable Toxizität auftritt.
  • Wenn der Patient die Einnahme einer Dosis vergisst, soll er diese nicht nachholen, sondern zum nächsten Einnahmezeitpunkt die verschriebene Dosis einnehmen.
  • Dosierung bei erwachsenen Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver CML
    • Die empfohlene Dosis beträgt:
      • 300 mg zweimal täglich bei Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase,
      • 400 mg zweimal täglich bei Patienten mit CML in der chronischen oder akzelerierten Phase mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber einer Vorbehandlung.
  • Dosierung bei Kindern und Jugendlichen mit Philadelphia-Chromosom-positiver CML
    • Die Dosierung bei Kindern und Jugendlichen wird individuell abhängig von der Körperoberfläche bestimmt (mg/m2). Die empfohlene Dosis von Nilotinib beträgt zweimal täglich 230 mg/m2, gerundet auf die nächste 50-mg-Dosis (bis zu einer maximalen Einzeldosis von 400 mg) (siehe Tabelle 1). Verschiedene Stärken von Nilotinib AL® Hartkapseln können kombiniert werden, um die gewünschte Dosis zu erreichen.
    • Tabelle 1 Dosierungsschema für Kinder und Jugendliche für Nilotinib 230 mg/m2 zweimal täglich
      • Körperoberfläche (KOF): Bis zu 0,32 m2
        • Dosis in mg (zweimal täglich): 50 mg
      • Körperoberfläche (KOF): 0,33 - 0,54 m2
        • Dosis in mg (zweimal täglich): 100 mg
      • Körperoberfläche (KOF): 0,55 - 0,76 m2
        • Dosis in mg (zweimal täglich): 150 mg
      • Körperoberfläche (KOF): 0,77 - 0,97 m2
        • Dosis in mg (zweimal täglich): 200 mg
      • Körperoberfläche (KOF): 0,98 - 1,19 m2
        • Dosis in mg (zweimal täglich): 250 mg
      • Körperoberfläche (KOF): 1,20 - 1,41 m2
        • Dosis in mg (zweimal täglich): 300 mg
      • Körperoberfläche (KOF): 1,42 - 1,63 m2
        • Dosis in mg (zweimal täglich): 350 mg
      • Körperoberfläche (KOF): >/= 1,64 m2
        • Dosis in mg (zweimal täglich): 400 mg
    • Erfahrungen bei der Behandlung von Patienten unter 2 Jahren liegen nicht vor. Es liegen keine Daten für neu diagnostizierte Patienten unter 10 Jahren und begrenzte Daten für Patienten unter 6 Jahren mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Imatinib vor.
  • Erwachsene Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver CML in der chronischen Phase, die mit Nilotinib als Erstlinientherapie behandelt wurden und die eine anhaltende tiefe molekulare Remission (MR4,5) erreicht haben
    • Bei geeigneten erwachsenen Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) CML in der chronischen Phase, die über mindestens 3 Jahre mit 300 mg Nilotinib zweimal täglich behandelt wurden, kann ein Absetzen der Behandlung erwogen werden, wenn eine tiefe molekulare Remission unmittelbar vor Absetzen der Therapie mindestens ein Jahr angedauert hat. Das Absetzen der Therapie mit Nilotinib sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der in der Behandlung von CML-Patienten erfahren ist.
    • Bei geeigneten Patienten, welche die Therapie mit Nilotinib absetzen, müssen die BCR-ABL-Transkriptmengen und das große Blutbild einschließlich Differentialblutbild ein Jahr lang monatlich überwacht werden. Im zweiten Jahr müssen die Kontrollen alle 6 Wochen stattfinden und danach alle 12 Wochen. Eine Überwachung der BCR-ABL-Transkriptmengen muss mit einem quantitativen diagnostischen Test durchgeführt werden. Dieser Test muss für die Bestimmung molekularer Remissionswerte auf der internationalen Skala (IS) mit einer Sensitivität von mindestens MR4,5 (BCR-ABL/ABL </= 0,0032% IS) validiert sein.
    • Bei Patienten, die während der therapiefreien Phase keine MR4 (MR4 = BCR-ABL/ABL </= 0,01% IS) mehr zeigen, jedoch noch eine MMR (MMR = BCR-ABL/ABL </= 0,1% IS) aufweisen, sind die BCR-ABL-Transkriptmengen alle 2 Wochen zu überwachen, bis die BCR-ABL-Werte wieder in einem Bereich zwischen MR4 und MR4,5 liegen. Bei Patienten, bei denen die BCR-ABL-Werte bei mindestens 4 aufeinanderfolgenden Messungen zwischen MMR und MR4 bleiben, kann zum ursprünglichen Zeitplan für die Überwachung zurückgekehrt werden.
    • Patienten, die keine MMR mehr zeigen, müssen innerhalb von 4 Wochen nach Kenntnis des Remissionsverlusts erneut mit der Behandlung beginnen. Die Therapie mit Nilotinib sollte mit 300 mg zweimal täglich wieder aufgenommen werden, oder mit einer reduzierten Dosis von 400 mg einmal täglich, falls bei dem Patienten vor Absetzen der Therapie eine Dosisreduktion vorgenommen wurde. Bei Patienten, die wieder eine Therapie mit Nilotinib beginnen, sollten die BCR-ABL-Transkriptmengen bis zur erneuten Bestätigung einer MMR monatlich und anschließend alle 12 Wochen überwacht werden.
  • Erwachsene Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver CML in der chronischen Phase, die nach einer vorherigen Therapie mit Imatinib unter der Behandlung mit Nilotinib eine anhaltende tiefe molekulare Remission (MR4,5) erreicht haben
    • Bei geeigneten erwachsenen Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) CML in der chronischen Phase, die mindestens 3 Jahre lang mit Nilotinib behandelt wurden, kann ein Absetzen der Behandlung erwogen werden, wenn eine tiefe molekulare Remission unmittelbar vor Absetzen der Therapie mindestens ein Jahr angedauert hat. Das Absetzen der Therapie mit Nilotinib sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der in der Behandlung von CML-Patienten erfahren ist.
    • Bei geeigneten Patienten, welche die Therapie mit Nilotinib absetzen, müssen die BCR-ABL-Transkriptmengen und das große Blutbild einschließlich Differentialblutbild ein Jahr lang monatlich überwacht werden. Im zweiten Jahr müssen die Kontrollen alle 6 Wochen stattfinden und danach alle 12 Wochen. Eine Überwachung der BCR-ABL-Transkriptmengen muss mit einem quantitativen diagnostischen Test durchgeführt werden. Dieser Test muss für die Bestimmung molekularer Remissionswerte auf der internationalen Skala (IS) mit einer Sensitivität von mindestens MR4,5 (BCR-ABL/ABL </= 0,0032% IS) validiert sein.
    • Patienten mit bestätigtem Verlust einer MR4 (MR4 = BCR-ABL/ABL </= 0,01% IS) während der therapiefreien Phase (zwei aufeinanderfolgende Messungen im mindestens 4-wöchigen Abstand zeigen den Verlust der MR4) oder mit dem Verlust einer guten molekularen Remission (MMR = BCRABL/ABL </= 0,1% IS) müssen innerhalb von 4 Wochen nach Kenntnis des Remissionsverlusts erneut mit der Behandlung beginnen. Die Therapie mit Nilotinib sollte mit 300 mg oder 400 mg zweimal täglich wieder aufgenommen werden. Bei Patienten, die wieder eine Therapie mit Nilotinib beginnen, sollten die BCR-ABL-Transkriptmengen bis zur erneuten Bestätigung einer guten molekularen Remission oder einer MR4 monatlich und anschließend alle 12 Wochen überwacht werden.
  • Anpassung oder Änderung der Dosierung
    • Hämatologische Toxizität (Neutropenie, Thrombozytopenie), die nicht durch die zugrunde liegende Leukämie bedingt ist, kann eine Unterbrechung der Nilotinib-Therapie und/oder eine Dosisreduktion erforderlich machen (siehe Tabelle 2).
    • Tabelle 2 Dosisanpassung bei Neutropenie und Thrombozytopenie
      • 300 mg zweimal täglich bei erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase und 400 mg zweimal täglich bei erwachsenen Patienten mit CML in der chronischen Phase mit Imatinib-Resistenz oder -Unverträglichkeit
        • ANZ* < 1,0 × 109/l und/oder Thrombozytenzahl < 50 × 109/l
          • 1. Die Behandlung mit Nilotinib muss unterbrochen werden und die Blutwerte sind zu überwachen.
          • 2. Die Behandlung muss innerhalb von 2 Wochen mit der vorherigen Dosierung fortgesetzt werden, wenn ANZ > 1,0 × 109/l und/oder Thrombozyten > 50 × 109/l sind.
          • 3. Bei anhaltend niedrigen Werten ist evtl. eine Dosisreduktion auf 400 mg einmal täglich erforderlich.
      • 400 mg zweimal täglich bei erwachsenen Patienten mit CML in der akzelerierten Phase mit Imatinib-Resistenz oder -Unverträglichkeit
        • ANZ* < 0,5 × 109/l und/oder Thrombozytenzahl < 10 × 109/l
          • 1. Die Behandlung mit Nilotinib muss unterbrochen werden und die Blutwerte sind zu überwachen.
          • 2. Die Behandlung muss innerhalb von 2 Wochen mit der vorherigen Dosierung fortgesetzt werden, wenn ANZ > 1,0 × 109/l und/oder Thrombozyten > 20 × 109/l sind.
          • 3. Bei anhaltend niedrigen Werten ist evtl. eine Dosisreduktion auf 400 mg einmal täglich erforderlich.
      • 230 mg/m2 zweimal täglich bei Kindern und Jugendlichen mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase und 230 mg/m2 zweimal täglich bei Kindern und Jugendlichen mit CML in der chronischen Phase mit Imatinib-Resistenz oder -Unverträglichkeit
        • ANZ* < 1,0 × 109/l und/oder Thrombozytenzahl < 50 × 109/l
          • 1. Die Behandlung mit Nilotinib muss unterbrochen werden und die Blutwerte sind zu überwachen.
          • 2. Die Behandlung muss innerhalb von 2 Wochen mit der vorherigen Dosierung fortgesetzt werden, wenn ANZ > 1,5 × 109/l und/oder Thrombozyten > 75 × 109/l.
          • 3. Bei anhaltend niedrigen Werten ist evtl. eine Dosisreduktion auf 230 mg/m2 einmal täglich erforderlich.
          • 4. Wenn das Ereignis nach der Dosisreduktion auftritt, sollte eine Beendigung der Behandlung in Betracht gezogen werden.
      • * ANZ = absolute Neutrophilenzahl
    • Wenn klinisch signifikante, mittelschwere oder schwere nicht-hämatologische Toxizitätsanzeichen auftreten, ist die Einnahme zu unterbrechen und die Patienten sollten überwacht und entsprechend behandelt werden. Betrug die vorherige Dosis 300 mg zweimal täglich bei erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase oder 400 mg zweimal täglich bei erwachsenen Patienten mit CML in der chronischen oder akzelerierten Phase mit Imatinib-Resistenz oder -Unverträglichkeit oder 230 mg/m2 zweimal täglich bei Kindern und Jugendlichen, kann die Therapie mit 400 mg einmal täglich bei erwachsenen Patienten oder mit 230 mg/m2 einmal täglich bei Kindern und Jugendlichen fortgesetzt werden, sobald die Toxizitätsanzeichen abgeklungen sind. Betrug die vorherige Dosis 400 mg einmal täglich bei erwachsenen Patienten oder 230 mg/m2 einmal täglich bei Kindern und Jugendlichen, sollte die Behandlung beendet werden. Wenn es klinisch angemessen ist, sollte erwogen werden, die Dosierung bei erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase wieder auf die Anfangsdosis von 300 mg zweimal täglich, bei erwachsenen Patienten mit CML in der chronischen oder akzelerierten Phase mit Imatinib-Resistenz oder -Unverträglichkeit wieder auf 400 mg zweimal täglich oder bei Kindern und Jugendlichen auf 230 mg/m2 zweimal täglich zu steigern.
    • Erhöhte Serumlipasen: Bei Grad-3 - 4-Erhöhungen sollte bei erwachsenen Patienten die Dosis auf 400 mg einmal täglich herabgesetzt oder die Therapie unterbrochen werden. Bei Kindern und Jugendlichen muss die Behandlung bis zu einem Rückgang der Werte auf </= Grad 1 unterbrochen werden. Hat die vorherige Dosis 230 mg/m2 zweimal täglich betragen, kann danach die Behandlung mit 230 mg/m2 einmal täglich fortgeführt werden. Hat die vorherige Dosis 230 mg/m2 einmal täglich betragen, sollte die Behandlung beendet werden. Die Serumlipasewerte sollten monatlich oder wie klinisch angezeigt kontrolliert werden.
    • Erhöhung von Bilirubin und Lebertransaminasen: Bei Grad-3-4-Erhöhungen von Bilirubin und Lebertransaminasen sollte bei erwachsenen Patienten die Dosis auf 400 mg einmal täglich herabgesetzt oder die Therapie unterbrochen werden. Bei Erhöhungen von Bilirubin >/= Grad 2 oder der Lebertransaminasen von >/= Grad 3 bei Kindern und Jugendlichen muss die Behandlung bis zu einem Rückgang der Werte auf </= Grad 1 unterbrochen werden. Hat die vorherige Dosis 230 mg/m2 zweimal täglich betragen, kann danach die Behandlung mit 230 mg/m2 einmal täglich fortgeführt werden. Hat die vorherige Dosis 230 mg/m2 einmal täglich betragen und es dauert länger als 28 Tage, bis die Werte auf </= Grad 1 zurückgehen, sollte die Behandlung beendet werden. Bilirubin und die Lebertransaminasenwerte sollten monatlich oder wie klinisch angezeigt kontrolliert werden.
  • Besondere Patientengruppen
    • Ältere Personen
      • Rund 12% der Teilnehmer der Phase-III-Studie mit Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase und rund 30% der Teilnehmer der Phase-II-Studie mit Patienten mit CML in der chronischen und akzelerierten Phase mit Imatinib-Resistenz oder -Unverträglichkeit waren 65 Jahre oder älter. Es wurden hinsichtlich der Sicherheit und Wirksamkeit keine erheblichen Unterschiede zwischen den Patienten >/= 65 Jahre und den Patienten zwischen 18 und 65 Jahren festgestellt.
    • Nierenfunktionsstörung
      • Es wurden keine klinischen Studien an Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion durchgeführt.
      • Da Nilotinib und seine Metaboliten nicht auf renalem Wege ausgeschieden werden, ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Verringerung der gesamtsystemischen Clearance zu erwarten.
    • Leberfunktionsstörung
      • Eine eingeschränkte Leberfunktion hat einen mäßigen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Nilotinib. Eine Dosisanpassung wird bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht für notwendig erachtet. Jedoch sind Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion mit besonderer Vorsicht zu behandeln.
    • Herzerkrankungen
      • Patienten mit einer unkontrollierten oder signifikanten Herzerkrankung (z. B. kürzlich aufgetretener Herzinfarkt, dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina oder klinisch signifikante Bradykardie) waren von den klinischen Studien ausgeschlossen. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit entsprechenden Herzerkrankungen.
      • Unter der Therapie mit Nilotinib wurde über einen Anstieg der Gesamtserumcholesterinwerte berichtet. Die Blutfettwerte sollten vor Beginn der Therapie mit Nilotinib bestimmt werden und in den Monaten 3 und 6 nach Beginn der Therapie und mindestens jährlich während der Dauertherapie untersucht werden.
      • Unter der Therapie mit Nilotinib wurde über einen Anstieg der Blutglukosewerte berichtet. Die Blutglukosewerte sollten vor Beginn der Therapie mit Nilotinib untersucht und während der Behandlung überwacht werden.
    • Kinder und Jugendliche
      • Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nilotinib wurde bei Kindern und Jugendlichen mit Philadelphia-Chromosom-positiver CML in der chronischen Phase im Alter von 2 bis unter 18 Jahren nachgewiesen. Es liegen keine Erfahrungen bei Kindern unter 2 Jahren oder bei Kindern und Jugendlichen mit Philadelphia-Chromosom-positiver CML in der akzelerierten Phase oder in der Blastenkrise vor. Es liegen keine Daten für neu diagnostizierte pädiatrische Patienten unter 10 Jahren und begrenzte Daten für pädiatrische Patienten unter 6 Jahren mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Imatinib vor.

Kontraindikationen

  • Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Therapiehinweise

Mit Flüssigkeit einnehmen.

Nebenwirkungen

  • Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
    • Das Sicherheitsprofil basiert auf gepoolten Daten von 3.422 Patienten, die in 13 klinischen Studien in den zugelassenen Indikationen mit Nilotinib behandelt wurden: erwachsene Patienten, Kinder und Jugendliche mit neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom-positiver chronischer myeloischer Leukämie (CML) in der chronischen Phase (5 klinische Studien mit 2.414 Patienten), erwachsene Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver CML in der chronischen und akzelerierten Phase mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber einer Vorbehandlung einschließlich Imatinib (6 klinische Studien mit 939 Patienten) und Kinder und Jugendliche mit Philadelphia-Chromosom-positiver CML in der chronischen Phase mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber einer Vorbehandlung einschließlich Imatinib (2 klinische Studien mit 69 Patienten). Diese gepoolten Daten entsprechen der Exposition von 9.039,34 Patientenjahren.
    • Das Sicherheitsprofil von Nilotinib ist über die verschiedenen Indikationen hinweg konsistent.
    • Die häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz >/= 15%) aus den gepoolten Sicherheitsdaten waren: Exanthem (26,4%), Infektion der oberen Atemwege (einschließlich Pharyngitis, Nasopharyngitis, Rhinitis) (24,8%), Kopfschmerzen (21,9%), Hyperbilirubinämie (einschließlich erhöhter Bilirubinwerte im Blut) (18,6%), Arthralgie (15,8%), Fatigue (15,4%), Übelkeit (16,8%), Pruritus (16,7%) und Thrombozytopenie (16,4%).
  • Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen
    • Die Nebenwirkungen aus klinischen Studien und Meldungen nach der Markteinführung (Tabelle 3) sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeitskategorien geordnet aufgelistet. Die Häufigkeitskategorien sind anhand der folgenden Konvention definiert: sehr häufig (>/= 1/10); häufig (>/= 1/100, < 1/10); gelegentlich (>/= 1/1.000, < 1/100); selten (>/= 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
    • Tabelle 3 Nebenwirkungen
      • Infektionen und parasitäre Erkrankungen
        • Sehr häufig:
          • Infektion der oberen Atemwege (einschließlich Pharyngitis, Nasopharyngitis, Rhinitis)
        • Häufig:
          • Follikulitis, Bronchitis, Candidose (einschließlich Candidose im Mund), Pneumonie, Gastroenteritis, Harnwegsinfektion
        • Gelegentlich:
          • Herpes-Virus-Infektion, Analabszess, Candidose (Candida-Infektion), Furunkel, Sepsis, subkutaner Abszess, Fußpilz
        • Selten:
          • Hepatitis-B-Reaktivierung
      • Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
        • Gelegentlich:
          • Hautpapillome
        • Selten:
          • Mundpapillome, Paraproteinämie
      • Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
        • Sehr häufig:
          • Anämie, Thrombozytopenie
        • Häufig:
          • Leukopenie, Leukozytose, Neutropenie, Thrombozythämie
        • Gelegentlich:
          • Eosinophilie, febrile Neutropenie, Lymphopenie, Panzytopenie
      • Erkrankungen des Immunsystems
        • Gelegentlich:
          • Überempfindlichkeit
      • Endokrine Erkrankungen
        • Sehr häufig:
          • Wachstumsverzögerung
        • Häufig:
          • Hypothyreose
        • Gelegentlich:
          • Hyperthyreose
        • Selten:
          • Sekundärer Hyperparathyreoidismus, Thyreoiditis
      • Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
        • Häufig:
          • Elektrolytstörungen (einschließlich Hypomagnesiämie, Hyperkaliämie, Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hypokalzämie, Hyperkalzämie, Hyperphosphatämie), Diabetes mellitus, Hyperglykämie, Hypercholesterinämie, Hyperlipidämie, Hypertriglyzeridämie, verminderter Appetit, Gicht, Hyperurikämie, Hypophosphatämie (einschließlich erniedrigter Phosphorwerte im Blut)
        • Gelegentlich:
          • Dehydratation, gesteigerter Appetit, Dyslipidämie, Hypoglykämie
        • Selten:
          • Appetitstörungen, Tumor-Lyse-Syndrom
      • Psychiatrische Erkrankungen
        • Häufig:
          • Depression, Insomnie, Angst
        • Gelegentlich:
          • Amnesie, Verwirrtheitszustand, Orientierungsstörungen
        • Selten:
          • Dysphorie
      • Erkrankungen des Nervensystems
        • Sehr häufig:
          • Kopfschmerzen
        • Häufig:
          • Schwindelgefühl, Hypoästhesie, Parästhesien, Migräne
        • Gelegentlich:
          • Zerebrovaskuläre Störung, intrakranielle/zerebrale Blutungen, ischämischer Schlaganfall, transitorisch ischämische Attacke, zerebraler Infarkt, Bewusstseinsverlust (einschließlich Synkopen), Tremor, Beeinträchtigung der Aufmerksamkeit, Hyperästhesie, Dysästhesie, Lethargie, periphere Neuropathie, Restless-Legs-Syndrom, Gesichtslähmung
        • Selten:
          • Stenose der Arteria basilaris, Hirnödem, Optikusneuritis
      • Augenerkrankungen
        • Häufig:
          • Konjunktivitis, trockene Augen (einschließlich Xerophthalmie), Augenreizung, Hyperämie (skleral, konjunktival, okular), verschwommenes Sehen
        • Gelegentlich:
          • Sehstörung, Bindehautblutungen, verminderte Sehschärfe, Lidödem, Blepharitis, Photopsie, allergische Konjunktivitis, Doppeltsehen, Augenblutungen, Augenschmerzen, Augenjucken, Augenschwellung, Erkrankungen der Augenoberfläche, periorbitales Ödem, Photophobie
        • Selten:
          • Chorioretinopathie, Papillenödem
      • Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
        • Häufig:
          • Vertigo, Ohrenschmerzen, Tinnitus
        • Gelegentlich:
          • Vermindertes Hörvermögen (Hypoakusis)
      • Herzerkrankungen
        • Häufig:
          • Angina pectoris, Arrhythmien (einschließlich atrioventrikulärer Block, Herzflattern, ventrikuläre Extrasystolen, Tachykardie, Vorhofflimmern, Bradykardie), Palpitationen, QT-Zeit im Elektrokardiogramm verlängert, koronare Herzkrankheit
        • Gelegentlich:
          • Myokardinfarkt, Herzgeräusche, Perikarderguss, Herzinsuffizienz, diastolische Dysfunktion, Linksschenkelblock, Perikarditis
        • Selten:
          • Zyanose, verminderte Ejektionsfraktion
        • Nicht bekannt:
          • Ventrikuläre Dysfunktion
      • Gefäßerkrankungen
        • Häufig:
          • Hypertonie, Hitzegefühl/Hautrötung, periphere arterielle Verschlusskrankheit
        • Gelegentlich:
          • Hypertone Krise, Claudicatio intermittens, periphere arterielle Stenose, Hämatom, Arteriosklerose, Hypotonie, Thrombose
        • Selten:
          • Hämorrhagischer Schock
      • Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
        • Sehr häufig:
          • Husten
        • Häufig:
          • Dyspnoe, Belastungsdyspnoe, Epistaxis, oropharyngealer Schmerz
        • Gelegentlich:
          • Lungenödem, Pleuraerguss, interstitielle Lungenkrankheit, Pleuraschmerzen, Pleuritis, Halsreizung, Dysphonie, pulmonale Hypertonie, Keuchen
        • Selten:
          • Pharyngolaryngeale Schmerzen
      • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
        • Sehr häufig:
          • Übelkeit, Schmerzen im Oberbauch, Obstipation, Diarrhö, Erbrechen
        • Häufig:
          • Pankreatitis, Magenbeschwerden, aufgeblähter Bauch, Flatulenz, Bauchschmerzen, Dyspepsie, Gastritis, gastroösophagealer Reflux, Hämorrhoiden, Stomatitis
        • Gelegentlich:
          • Gastrointestinale Blutungen, Meläna, Ulzeration im Mund, Ösophagusschmerzen, Mundtrockenheit, Zahnsensibilität (Hyperästhesie der Zähne), Dysgeusie, Enterokolitis, Magengeschwür, Gingivitis, Hiatushernie, Rektalblutungen
        • Selten:
          • Perforation eines Magen-Darm-Ulkus, Hämatemesis,Ösophagusulkus, ulzerierende Ösophagitis, retroperitoneale Blutungen, Subileus
      • Leber- und Gallenerkrankungen
        • Sehr häufig:
          • Hyperbilirubinämie (einschließlich erhöhter Bilirubinwerte im Blut)
        • Häufig:
          • Leberfunktionsstörung
        • Gelegentlich:
          • Hepatotoxizität, toxische Hepatitis, Ikterus, Cholestase, Hepatomegalie
      • Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
        • Sehr häufig:
          • Exanthem, Pruritus, Alopezie
        • Häufig:
          • Nächtliche Schweißausbrüche, Ekzem, Urtikaria, Hyperhidrose, Kontusion, Akne, Dermatitis (einschließlich allergische, exfoliative und akneähnliche), Hauttrockenheit, Erythem
        • Gelegentlich:
          • Exfoliatives Exanthem, Arzneimittelexanthem, Hautschmerzen, Ekchymose, Gesichtsschwellung, Blasenbildung, dermale Zysten, Erythema nodosum, Hyperkeratose, Petechien, Photosensitivität, Psoriasis, Hautverfärbungen, schuppende Haut, Hyperpigmentierung, Hypertrophie der Haut, Hautulkus
        • Selten:
          • Erythema multiforme, palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom, Talgdrüsenhyperplasie, Hautatrophie
      • Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
        • Sehr häufig:
          • Myalgie, Arthralgie, Rückenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten
        • Häufig:
          • Muskuloskelettale Schmerzen im Brustraum, muskuloskelettale Schmerzen, Nackenschmerzen, Muskelschwäche, Muskelspasmen, Knochenschmerzen
        • Gelegentlich:
          • Muskuloskelettale Steifheit, Gelenkschwellungen, Arthritis, Flankenschmerzen
      • Erkrankungen der Nieren und Harnwege
        • Häufig:
          • Pollakisurie, Dysurie
        • Gelegentlich:
          • Verstärkter Harndrang, Nykturie, Chromaturie, Hämaturie, Niereninsuffizienz, Harninkontinenz
      • Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
        • Häufig:
          • Erektionsstörungen, Menorrhagie
        • Gelegentlich:
          • Brustschmerzen, Gynäkomastie, Anschwellen der Brustwarzen
        • Selten:
          • Brustverhärtung
      • Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
        • Sehr häufig:
          • Fatigue, Fieber
        • Häufig:
          • Schmerzen im Brustraum (einschließlich nicht-kardialer Brustschmerz), Schmerzen, Beschwerden im Brustbereich, Unwohlsein, Asthenie und peripheres Ödem, Schüttelfrost, Influenza-ähnliches Krankheitsbild
        • Gelegentlich:
          • Gesichtsödem, Stauungsödem, Gefühl der Körpertemperaturänderung (einschließlich Hitze- und Kältegefühl), lokalisierte Ödeme
        • Selten:
          • Plötzlicher Herztod
      • Untersuchungen
        • Sehr häufig:
          • Alaninaminotransferase erhöht, Lipase erhöht
        • Häufig:
          • Hämoglobin erniedrigt, Blutamylase erhöht, Aspartataminotransferase erhöht, alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Gammaglutamyltransferase erhöht, Blutkreatininkinase erhöht, Gewichtsabnahme, Gewichtszunahme, Kreatinin erhöht, Gesamtcholesterin erhöht
        • Gelegentlich:
          • Blutlaktatdehydrogenase erhöht, Blutharnstoff erhöht, freies Bilirubin im Blut erhöht, Parathyroidhormon im Blut erhöht, Triglyzeride im Blut erhöht, Globuline erniedrigt, Lipoprotein-Cholesterin (einschließlich Low Density und High Density) erhöht, Troponin erhöht
        • Selten:
          • Blutzucker erniedrigt, Blut-Insulin erniedrigt, Blut-Insulin erhöht, Insulin-C-Peptid erniedrigt
      • Hinweis: In pädiatrischen Studien wurden nicht alle Nebenwirkungen beobachtet.
  • Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
    • Plötzlicher Herztod
      • In klinischen Studien und/oder „compassionate use"-Programmen mit Nilotinib wurde bei Patienten mit CML in der chronischen oder akzelerierten Phase mit Imatinib-Resistenz oder -Unverträglichkeit und Herzerkrankungen in der Vorgeschichte oder signifikanten kardialen Risikofaktoren gelegentlich (0,1 bis 1%) über plötzlich aufgetretene Todesfälle berichtet.
    • Hepatitis-B-Reaktivierung
      • In Zusammenhang mit BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren wurden Hepatitis-B-Reaktivierungen beobachtet. Einige Fälle führten zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten.
  • Kinder und Jugendliche
    • Die Sicherheit von Nilotinib bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von 2 bis < 18 Jahren) mit Philadelphia-Chromosom-positiver CML in der chronischen Phase (n = 58) wurde in einer Hauptstudie über einen Zeitraum von 60 Monaten untersucht. Häufigkeit, Art und Schweregrad der bei Kindern und Jugendlichen beobachteten Nebenwirkungen stimmten im Allgemeinen mit den bei Erwachsenen beobachteten Nebenwirkungen überein, abgesehen von Hyperbilirubinämie/erhöhten Bilirubinwerten im Blut (Grad 3/4: 10,3%) und Erhöhung der Transaminasen (AST Grad 3/4: 1,7%, ALT Grad 3/4: 12,1%), die mit einer höheren Häufigkeit als bei erwachsenen Patienten berichtet wurden. Bilirubin- und Lebertransaminasewerte sollten während der Behandlung überwacht werden.
    • Wachstumsverzögerung bei pädiatrischen Patienten
      • In einer Studie, die bei pädiatrischen CML-Patienten durchgeführt wurde, mit einer medianen Exposition von 51,9 Monaten bei neu diagnostizierten Patienten und 59,9 Monaten bei Patienten mit Ph+-CML-CP mit Imatinib/Dasatinib-Resistenz oder Imatinib-Unverträglichkeit, wurde bei 8 Patienten eine Wachstumsverzögerung (Kreuzen von mindestens zwei Hauptperzentilen ab Baseline) beobachtet: 5 Patienten (8,6%) kreuzten zwei Hauptperzentilen ab Baseline und 3 Patienten (5,2%) kreuzten drei Hauptperzentilen ab Baseline. Ereignisse im Zusammenhang mit einer Wachstumsverzögerung wurden bei 3 Patienten (5,2%) berichtet. Während der Therapie mit Nilotinib wird bei pädiatrischen Patienten eine enge Überwachung des Wachstums empfohlen.

Anwendungshinweise

  • Nilotinib AL® sollte zweimal täglich im Abstand von etwa 12 Stunden eingenommen werden. Es darf nicht zusammen mit Nahrungsmitteln eingenommen werden. Die Hartkapseln sollten unzerkaut mit Wasser geschluckt werden. Zwei Stunden vor und mindestens eine Stunde nach Einnahme der Dosis soll der Patient nichts essen.
  • Bei Patienten mit Schluckbeschwerden, einschließlich pädiatrischer Patienten, die nicht in der Lage sind, die Hartkapseln zu schlucken, sollten andere Arzneimittel mit Nilotinib anstelle von Nilotinib AL® angewendet werden.

Stillzeithinweise

  • Es ist nicht bekannt, ob Nilotinib in die Muttermilch übergeht. Die zur Verfügung stehenden toxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass Nilotinib in die Milch übergeht. Da ein Risiko für das Neugeborene/gestillte Kind nicht ausgeschlossen werden kann, sollten Frauen während der Behandlung mit Nilotinib und 2 Wochen nach der letzten Dosis nicht stillen.

Schwangerschaftshinweise

  • Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption
    • Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und bis zu 2 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Nilotinib eine sehr zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
  • Schwangerschaft
    • Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Nilotinib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Nilotinib sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, der klinische Zustand der Frau erfordert eine Behandlung mit Nilotinib. Wenn es während der Schwangerschaft angewendet wird, muss die Patientin über das potenzielle Risiko für den Fetus aufgeklärt werden.
    • Beabsichtigt eine Frau, die mit Nilotinib behandelt wird, schwanger zu werden, kann ein Absetzen der Behandlung erwogen werden, basierend auf den Kriterien der Eignung für ein Absetzen der Behandlung, die in den Kategorien "Dosierung" und "Hinweise und Vorsichtsmaßnahmen" beschrieben sind. Es liegen nur begrenzte Daten zu Schwangerschaft bei Patientinnen während des Versuchs, eine therapiefreie Remission (TFR) zu erreichen, vor. Wird während der TFR eine Schwangerschaft geplant, so muss die Patientin über die mögliche Notwendigkeit einer Wiederaufnahme der Behandlung mit Nilotinib während der Schwangerschaft informiert werden.
  • Fertilität
    • Tierexperimentelle Studien zeigten keine Beeinträchtigung der Fertilität von männlichen und weiblichen Ratten.

Warnhinweise

  • Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
    • Myelosuppression
      • Die Behandlung mit Nilotinib ist mit Thrombozytopenie, Neutropenie und Anämie assoziiert (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria Grad 3 und 4). Vermehrt treten diese bei CML-Patienten mit Imatinib-Resistenz oder -Unverträglichkeit und insbesondere bei Patienten in der akzelerierten Phase der CML auf. Ein komplettes Blutbild ist in den ersten 2 Monaten alle zwei Wochen durchzuführen, danach monatlich oder wie klinisch indiziert. Die Myelosuppression war in der Regel reversibel und wurde meist durch vorübergehendes Absetzen von Nilotinib oder eine Dosisreduktion beherrscht.
    • QT-Verlängerung
      • Für Nilotinib wurde gezeigt, dass es bei erwachsenen Patienten, Kindern und Jugendlichen die kardiale ventrikuläre Repolarisation, gemessen als QT-Intervall im Oberflächen-EKG, in konzentrationsabhängiger Weise verlängert.
      • In der Phase-III-Studie mit Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase, in der die Patienten zweimal täglich 300 mg Nilotinib erhielten, betrug die Veränderung des durchschnittlichen zeitgemittelten QTcF-Intervalls im Steady State 6 msec gegenüber Studienbeginn. Bei keinem Patienten wurde eine QTcF-Zeit von > 480 msec gemessen. Es wurden keine Torsade-de-Pointes-Episoden beobachtet.
      • In der Phase-II-Studie zu CML in der chronischen und akzelerierten Phase bei Patienten mit Imatinib-Resistenz und -Unverträglichkeit, die zweimal täglich 400 mg Nilotinib erhielten, betrug die Veränderung des durchschnittlichen zeitgemittelten QTcF-Intervalls im Gleichgewichtszustand 5 bzw. 8 msec gegenüber Studienbeginn. Bei < 1% dieser Patienten wurde eine QTcF-Zeit von > 500 msec gemessen. In klinischen Studien wurden keine Torsade-de-Pointes-Episoden beobachtet.
      • In einer Studie mit gesunden Probanden unter vergleichbarer Wirkstoffexposition wie in der Therapie verlängerte sich die zeitgemittelte durchschnittliche placebobereinigte QTcF-Zeit gegenüber Studienbeginn um 7 msec (KI +/- 4 msec). Bei keinem Probanden lag die QTcF-Zeit über 450 msec. Außerdem traten während der Laufzeit der Studie keine klinisch relevanten Arrhythmien auf, insbesondere keine Fälle von (vorübergehenden oder anhaltenden) Torsade-de-Pointes-Tachykardien.
      • Eine signifikante Verlängerung des QT-Intervalls kann auftreten, wenn Nilotinib unangemessen zusammen mit starken CYP3A4-Hemmern und/oder Arzneimitteln gegeben wird, für die bekannt ist, dass sie ein Potenzial zur Verlängerung des QT-Intervalls aufweisen, und/oder wenn Nilotinib zusammen mit Nahrungsmitteln gegeben wird. Das Vorliegen einer Hypokaliämie und Hypomagnesiämie kann diesen Effekt zusätzlich verstärken. Die Verlängerung des QT-Intervalls kann Patienten dem Risiko für einen tödlichen Ausgang aussetzen.
      • Nilotinib ist nur unter besonderer Vorsicht anzuwenden bei Patienten, bei denen eine Verlängerung des QTc-Intervalls bereits vorliegt oder die ein signifikantes Risiko für die Verlängerung eines QTc-Intervalls haben, wie z. B.:
        • Patienten mit einer kongenitalen QT-Verlängerung,
        • Patienten mit einer unkontrollierten signifikanten Herzerkrankung, einschließlich kürzlich aufgetretenem Herzinfarkt, dekompensierter Herzinsuffizienz, instabiler Angina oder klinisch signifikanter Bradykardie,
        • Patienten, die Antiarrhythmika oder andere Arzneistoffe einnehmen, die zu einer QT-Verlängerung führen.
      • Im Hinblick auf die Auswirkungen auf das QTc-Intervall wird eine engmaschige Überwachung angeraten und vor Behandlungsbeginn mit Nilotinib und nach klinischer Indikation wird ein Basis-EKG empfohlen. Vor der Einnahme von Nilotinib muss eine Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie korrigiert und während der Behandlung periodisch überwacht werden.
    • Plötzlicher Herztod
      • Bei CML-Patienten mit Imatinib-Resistenz oder -Unverträglichkeit in der chronischen oder akzelerierten Phase und Herzerkrankungen in der Vorgeschichte oder signifikanten kardialen Risikofaktoren wurde gelegentlich (0,1 bis 1%) über plötzlich auftretende Todesfälle berichtet. Begleiterkrankungen zusätzlich zur bestehenden Tumorerkrankung sowie Begleitmedikationen waren bei diesen Patienten häufig vorhanden. Ventrikuläre Repolarisationsstörungen könnten dazu beigetragen haben. In der Phase-III-Studie mit Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase wurden keine Fälle von plötzlichem Herztod berichtet.
    • Flüssigkeitsretention und Ödeme
      • In einer Phase-III-Studie mit Patienten mit neu diagnostizierter CML wurden gelegentlich (0,1 bis 1%) schwere Formen von arzneimittelbedingter Flüssigkeitsretention, wie Pleuraergüsse, Lungenödeme und Perikardergüsse, beobachtet. Ähnliche Ereignisse wurden bei Meldungen nach der Markteinführung beobachtet. Eine unerwartete, schnelle Gewichtszunahme sollte sorgfältig untersucht werden. Treten während der Behandlung mit Nilotinib Anzeichen einer schweren Flüssigkeitsretention auf, sollte die Ursache abgeklärt und der Patient entsprechend behandelt werden (Anleitungen zum Umgang mit nicht-hämatologischen Toxizitäten sind in der Kategorie "Dosierung" zu finden).
    • Kardiovaskuläre Ereignisse
      • Kardiovaskuläre Ereignisse wurden im Rahmen einer Phase-III-Studie mit Patienten mit neu diagnostizierter CML berichtet und bei Meldungen nach der Markteinführung beobachtet. In dieser klinischen Studie mit einer mittleren Therapiedauer von 60,5 Monaten traten kardiovaskuläre Ereignisse Grad 3 - 4 auf, einschließlich der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (1,4% bzw. 1,1% bei Behandlung mit 300 mg bzw. 400 mg Nilotinib zweimal täglich), der ischämischen Herzkrankheit (2,2% bzw. 6,1% bei Behandlung mit 300 mg bzw. 400 mg Nilotinib zweimal täglich) und ischämischer zerebrovaskulärer Ereignisse (1,1% bzw. 2,2% bei Behandlung mit 300 mg bzw. 400 mg Nilotinib zweimal täglich). Patienten sind darauf hinzuweisen, umgehend einen Arzt aufzusuchen, falls akute Anzeichen oder Symptome eines kardiovaskulären Ereignisses auftreten. Der kardiovaskuläre Zustand des Patienten sollte untersucht und die kardiovaskulären Risikofaktoren sollten während der Therapie mit Nilotinib gemäß den Leitlinien überwacht und aktiv behandelt werden. Eine angemessene Therapie zur Behandlung kardiovaskulärer Risikofaktoren sollte verordnet werden (Anleitungen zum Umgang mit nicht-hämatologischen Toxizitäten sind in der Kategorie "Dosierung" zu finden).
    • Hepatitis-B-Reaktivierung
      • Bei Patienten, die chronische Träger dieses Virus sind, ist eine Hepatitis-B-Reaktivierung aufgetreten, nachdem sie BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren erhalten hatten. Einige Fälle führten zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten.
      • Patienten sollten vor Beginn der Behandlung mit Nilotinib auf eine HBV-Infektion hin untersucht werden. Vor Einleitung der Behandlung bei Patienten mit positiver Hepatitis-B-Serologie (einschließlich jener mit aktiver Erkrankung) sollten Experten für Lebererkrankungen und für die Behandlung von Hepatitis B zurate gezogen werden; dies sollte auch bei Patienten erfolgen, die während der Behandlung positiv auf eine HBV-Infektion getestet werden. HBV-Träger, die mit Nilotinib behandelt werden, sollten während der Behandlung und über einige Monate nach Ende der Therapie engmaschig bezüglich der Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV-Infektion überwacht werden.
    • Besondere Überwachung von erwachsenen Ph+-CML-Patienten in der chronischen Phase, die eine anhaltende tiefe molekulare Remission erreicht haben.
      • Eignung für ein Absetzen der Behandlung
        • Bei geeigneten Patienten, bei denen eine Expression der typischen BCR-ABL-Transkripte e13a2/b2a2 oder e14a2/b3a2 bestätigt wird, kann ein Absetzen der Behandlung erwogen werden. Die Patienten müssen typische BCR-ABL-Transkripte aufweisen, damit nach Absetzen der Behandlung mit Nilotinib die BCR-ABL-Werte quantifiziert, die Tiefe der molekularen Remission beurteilt und ein möglicher Verlust der molekularen Remission festgestellt werden kann.
      • Überwachung von Patienten, welche die Therapie abgesetzt haben
        • Bei Patienten, die für ein Absetzen der Behandlung infrage kommen, müssen die BCR-ABL-Transkriptmengen mittels eines quantitativen diagnostischen Tests regelmäßig überwacht werden. Dieser Test muss für die Bestimmung molekularer Remissionswerte mit einer Sensitivität von mindestens MR4,5 (BCR-ABL/ABL </= 0,0032% IS) validiert sein. Die BCR-ABL-Transkriptmengen müssen vor und während des Absetzens der Behandlung beurteilt werden.
        • Der Verlust einer guten molekularen Remission (MMR = BCR-ABL/ABL </= 0,1% IS) bei CML-Patienten, die Nilotinib als Erst- oder Zweitlinientherapie erhalten haben, oder der bestätigte Verlust einer MR4 (zwei aufeinanderfolgende Messungen im mindestens 4-wöchigen Abstand zeigen den Verlust der MR4 (MR4 = BCR-ABL/ABL </= 0,01% IS)) bei CML-Patienten, die Nilotinib als Zweitlinientherapie erhalten haben, führen zur Wiederaufnahme der Behandlung innerhalb von 4 Wochen nach Kenntnis des Remissionsverlusts. Ein molekulares Rezidiv kann während der therapiefreien Phase auftreten. Langzeitdaten hierzu sind noch nicht verfügbar. Um einen möglichen Remissionsverlust zu entdecken, ist es daher sehr wichtig, eine regelmäßige Überwachung der BCR-ABL-Transkriptmengen und des großen Blutbildes einschließlich Differentialblutbild durchzuführen. Bei Patienten, die 3 Monate nach Wiederaufnahme der Behandlung keine MMR erreicht haben, sollte ein Test auf Mutationen in der BCR-ABL-Kinasedomäne durchgeführt werden.
    • Laboruntersuchungen und Überwachung
      • Blutlipide
        • In einer Phase-III-Studie mit Patienten mit neu diagnostizierter CML zeigten 1,1% der Patienten, die mit 400 mg Nilotinib zweimal täglich behandelt wurden, eine Grad-3 - 4-Erhöhung des Gesamtcholesterins. In der Gruppe mit der Dosierung 300 mg zweimal täglich wurden dagegen keine Grad-3 - 4-Erhöhungen beobachtet. Es wird empfohlen, vor Beginn der Behandlung mit Nilotinib die Blutfettwerte zu bestimmen und sie in den Monaten 3 und 6 nach Beginn der Therapie und mindestens jährlich während der Dauertherapie zu untersuchen.
        • Wenn ein HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (ein Lipidsenker) notwendig ist, beachten Sie vor Behandlungsbeginn den Abschnitt "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen", da bestimmte HMG-CoA-Reduktase-Hemmer ebenfalls über CYP3A4 metabolisiert werden.
      • Blutglukose
        • In einer Phase-III-Studie mit Patienten mit neu diagnostizierter CML zeigten 6,9% bzw. 7,2% der Patienten, die mit 400 mg Nilotinib bzw. 300 mg Nilotinib zweimal täglich behandelt wurden, eine Grad-3-4-Blutglukose-Erhöhung. Es wird empfohlen, vor Beginn der Behandlung mit Nilotinib die Glukosewerte zu untersuchen und sie, wenn klinisch indiziert, während der Behandlung zu überwachen. Ist aufgrund der Testergebnisse eine Therapie erforderlich, sollte diese durch die Ärzte entsprechend den lokalen Standards und Behandlungsleitlinien durchgeführt werden.
    • Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln
      • Die Gabe von Nilotinib in Kombination mit starken CYP3A4-Hemmern (einschließlich, aber nicht begrenzt auf Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Telithromycin, Ritonavir) ist zu vermeiden. Wenn der Patient mit einem dieser Wirkstoffe behandelt werden muss, sollte die Nilotinib-Therapie nach Möglichkeit so lange unterbrochen werden. Wenn eine vorübergehende Unterbrechung der Therapie nicht vorgenommen werden kann, ist eine engmaschige Überwachung des Patienten auf Verlängerung des QT-Intervalls indiziert.
      • Die gleichzeitige Behandlung mit Nilotinib und Arzneimitteln, die potenzielle CYP3A4-Induktoren sind (z. B. Phenytoin, Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Johanniskraut), kann wahrscheinlich die Nilotinib-Exposition in klinisch relevantem Ausmaß vermindern. Bei Patienten, die Nilotinib nehmen, sind daher für die gleichzeitige Gabe andere Therapeutika mit geringerem Potenzial zur CYP3A4-Induktion zu wählen.
    • Nahrungsmitteleinfluss
      • Die Bioverfügbarkeit von Nilotinib wird durch Nahrung erhöht. Nilotinib AL® darf daher nicht zusammen mit Nahrungsmitteln eingenommen werden; empfohlen wird die Einnahme 2 Stunden nach einer Mahlzeit. Nach der Einnahme soll der Patient mindestens eine weitere Stunde lang nichts essen. Grapefruitsaft und andere Lebensmittel, die nachweislich CYP3A4-hemmend wirken, sind zu vermeiden.
    • Leberfunktionsstörungen
      • Eine eingeschränkte Leberfunktion hat einen mäßigen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Nilotinib. Die einmalige Gabe von 200 mg Nilotinib führte zu einem Anstieg der AUC um 35% bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung bzw. um 19% bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung, verglichen mit einer Kontrollgruppe von Patienten mit normaler Leberfunktion. Der ermittelte Cmax-Wert von Nilotinib im Steady State zeigte einen Anstieg um 29%, 18% bzw. 22%. Patienten mit Alaninaminotransferase (ALAT)- und/oder Aspartataminotransferase (ASAT)-Werten über dem 2,5-Fachen der Obergrenze des Normbereichs (oder dem 5-Fachen, wenn krankheitsbedingt) und/oder Gesamtbilirubin über dem 1,5-Fachen waren von den klinischen Studien ausgeschlossen. Nilotinib wird vorwiegend in der Leber metabolisiert.
      • Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kann es daher zu einer erhöhten Exposition von Nilotinib kommen, und diese Patienten müssen mit besonderer Vorsicht behandelt werden.
    • Serumlipase
      • Es sind Fälle von erhöhten Serumlipasewerten aufgetreten. Bei Patienten mit einer Pankreatitis in der Vorgeschichte wird zu besonderer Vorsicht geraten. Wenn ein Anstieg der Lipasewerte mit abdominalen Symptomen einhergeht, sollte die Nilotinib-Therapie ausgesetzt und geeignete diagnostische Maßnahmen zum Ausschluss einer Pankreatitis erwogen werden.
    • Totale Gastrektomie
      • Die Bioverfügbarkeit von Nilotinib kann bei Patienten nach totaler Gastrektomie verringert sein. Diese Patienten sollten häufiger kontrolliert werden.
    • Tumor-Lyse-Syndrom
      • Wegen des möglichen Auftretens eines Tumor-Lyse-Syndroms (TLS) wird vor dem Therapiebeginn mit Nilotinib die Korrektur einer klinisch relevanten Dehydratation und die Behandlung hoher Harnsäurespiegel empfohlen.
    • Kinder und Jugendliche
      • Bei Kindern und Jugendlichen ist von einem erhöhten Hepatotoxizitätsrisiko auszugehen, da bei Kindern leichte bis mäßige vorübergehende Erhöhungen der Aminotransferasen und des Gesamtbilirubins häufiger als bei Erwachsenen auftraten. Die Leberfunktion (Bilirubin- und Lebertransaminasenwerte) sollte monatlich oder wenn klinisch angezeigt überwacht werden. Erhöhte Bilirubin- oder Lebertransaminasenwerte sollten durch vorübergehendes Absetzen von Nilotinib, durch Dosisreduktion und/oder durch dauerhaftes Absetzen von Nilotinib behandelt werden. In einer Studie bei pädiatrischen CML-Patienten wurde eine Wachstumsverzögerung bei Patienten, die mit Nilotinib behandelt wurden, dokumentiert. Während der Therapie mit Nilotinib wird bei pädiatrischen Patienten eine enge Überwachung des Wachstums empfohlen.
    • Lactose
      • Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Nilotinib AL® nicht einnehmen.
    • Natrium
      • Nilotinib AL® 50 mg und 150 mg enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d. h., es ist nahezu „natriumfrei".
  • Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
    • Wenn es klinisch angezeigt ist, kann Nilotinib in Kombination mit hämatopoetischen Wachstumsfaktoren wie Erythropoetin oder Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF) gegeben werden. Wenn es klinisch angezeigt ist, kann es in Kombination mit Hydroxyharnstoff oder Anagrelid gegeben werden.
    • Nilotinib wird vorwiegend in der Leber metabolisiert, wobei CYP3A4 erwartungsgemäß die Hauptkomponente für den oxidativen Stoffwechsel ist. Nilotinib ist auch ein Substrat für die Multidrug-Effluxpumpe P-Glykoprotein (P-gp). Deshalb kann die Resorption und nachfolgende Elimination von systemisch resorbiertem Nilotinib durch Stoffe beeinflusst werden, die auf CYP3A4 und/oder P-gp wirken.
    • Substanzen, die die Serumkonzentration von Nilotinib erhöhen können
      • Die gleichzeitige Gabe von Nilotinib und Imatinib (einem Substrat und Moderator von P-gp und CYP3A4) bewirkte eine schwache Hemmung von CYP3A4 und/oder P-gp. Die AUC von Imatinib wurde um 18% bis 39% und die AUC von Nilotinib um 18% bis 40% erhöht. Es ist unwahrscheinlich, dass diese Änderungen von klinischer Relevanz sind.
      • Die Exposition von Nilotinib in gesunden Probanden stieg auf das 3-Fache, wenn es in Kombination mit dem starken CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol gegeben wurde. Die gleichzeitige Gabe von starken CYP3A4-Hemmern wie Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Ritonavir, Clarithromycin oder Telithromycin ist daher zu vermeiden. Ein Anstieg der Exposition von Nilotinib kann auch fürmäßigeCYP3A4-Hemmer erwartet werden. Für die gleichzeitige Gabe sind deshalb andere Arzneimittel zu erwägen, die CYP3A4 nicht oder nur geringfügig hemmen.
    • Substanzen, die die Serumkonzentration von Nilotinib senken können
      • Rifampicin, ein starker CYP3A4-Induktor, senkt die Cmax von Nilotinib um 64% und vermindert die AUC von Nilotinib um 80%. Rifampicin und Nilotinib sollten nicht gleichzeitig angewendet werden.
      • Die gleichzeitige Gabe von anderen Arzneimitteln, die CYP3A4 induzieren (z. B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Johanniskraut), wird wahrscheinlich ebenfalls die Nilotinib-Exposition in klinisch relevantem Ausmaß vermindern. Bei Patienten, bei denen CYP3A4-Induktoren indiziert sind, sind daher andere Therapeutika mit geringerem Potenzial zur Enzyminduktion auszuwählen.
      • Die Löslichkeit von Nilotinib hängt vom pH-Wert ab, d. h., es besteht eine geringere Löslichkeit bei höheren pH-Werten. Gesunde Probanden, die einmal täglich 40 mg Esomeprazol über 5 Tage einnahmen, zeigten zwar einen deutlich erhöhten Magen-pH-Wert, jedoch nur eine mäßig verminderte Resorption von Nilotinib (27% Verminderung der Cmax und 34% Verminderung der AUC0-unendlich). Bei Bedarf kann Nilotinib gleichzeitig mit Esomeprazol oder anderen Protonenpumpenhemmern angewendet werden.
      • In einer Studie mit gesunden Probanden, die eine Einzeldosis von 400 mg Nilotinib 10 Stunden nach und 2 Stunden vor Famotidin erhalten hatten, wurde keine signifikante Änderung der Pharmakokinetik von Nilotinib beobachtet. Folglich könnten, wenn eine gleichzeitige Anwendung von H2-Blockern notwendig ist, diese ungefähr 10 Stunden vor und ungefähr 2 Stunden nach der Nilotinib-Dosis eingenommen werden.
      • In der gleichen Studie führte auch die Einnahme eines Antazidums (Aluminiumhydroxid/Magnesiumhydroxid/Simeticon) 2 Stunden vor oder nach einer Einmaldosis von 400 mg Nilotinib nicht zu einer Änderung der Pharmakokinetik von Nilotinib. Folglich könnte, falls notwendig, ein Antazidum ungefähr 2 Stunden vor oder ungefähr 2 Stunden nach der Nilotinib-Dosis eingenommen werden.
    • Substanzen, deren systemische Konzentration durch Nilotinib beeinflusst werden kann
      • In vitro tritt Nilotinib als relativ starker Inhibitor von CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 und UGT1A1 auf, wobei für CYP2C9 der Ki-Wert (Ki = 0,13 microMol) am niedrigsten ist.
      • In einer Arzneimittel-Interaktionsstudie an gesunden Probanden, bei der einmalig 25 mg Warfarin, das in hohem Maße über CYP2C9 abgebaut wird, und 800 mg Nilotinib verabreicht wurden, zeigten sich keine Änderungen der pharmakokinetischen Parameter von Warfarin oder der Pharmakodynamik von Warfarin, die als Prothrombinzeit (PT) und International Normalised Ratio (INR) gemessen wurden. Es existieren keine Daten im Steady State. Diese klinische Prüfung lässt darauf schließen, dass klinisch bedeutsame Arzneimittelinteraktionen zwischen Nilotinib und Warfarin bis zu einer Dosis von 25 mg Warfarin wenig wahrscheinlich sind. Aufgrund der fehlenden Daten im Steady State wird empfohlen, die pharmakodynamischen Marker von Warfarin (INR oder PT) nach Therapiebeginn mit Nilotinib (mindestens während der ersten 2 Wochen) zu kontrollieren.
      • Bei CML-Patienten erhöhte Nilotinib, das 12 Tage lang in einer Dosierung von 400 mg zweimal täglich verabreicht wurde, die systemische Exposition (AUC und Cmax) von oral eingenommenem Midazolam (einem Substrat von CYP3A4) um das 2,6-Fache bzw. 2,0-Fache. Nilotinib ist ein moderater CYP3A4-Hemmer. Daher kann sich die systemische Exposition von anderen Arzneimitteln, die hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. bestimmte HMG-CoA-Reduktase-Hemmer), erhöhen, wenn sie zusammen mit Nilotinib verabreicht werden. Eine entsprechende Überwachung und Dosisanpassung kann für Arzneimittel notwendig sein, die CYP3A4-Substrate sind und eine geringe therapeutische Breite haben (einschließlich, aber nicht begrenzt auf Alfentanil, Ciclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Fentanyl, Sirolimus und Tacrolimus), wenn sie zusammen mit Nilotinib verabreicht werden.
      • Die Verabreichung von Nilotinib in Kombination mit denjenigen Statinen, die vorwiegend über CYP3A4 eliminiert werden, kann das Risiko für eine Statin-induzierte Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, erhöhen.
    • Antiarrhythmika und andere Substanzen, die das QT-Intervall verlängern können
      • Bei Patienten, bei denen eine Verlängerung des QT-Intervalls bereits vorliegt oder auftreten könnte, ist Nilotinib nur unter besonderer Vorsicht anzuwenden. Dies gilt unter anderem für Patienten, die Antiarrhythmika wie Amiodaron, Disopyramid, Procainamid, Chinidin oder Sotalol oder sonstige Arzneimittel einnehmen, die die QT-Zeit verlängern können, z. B. Chloroquin, Halofantrin, Clarithromycin, Haloperidol, Methadon und Moxifloxacin.
    • Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln
      • Die Resorption und die Bioverfügbarkeit von Nilotinib werden gesteigert, wenn es in Verbindung mit Nahrung aufgenommen wird. Dadurch wird eine höhere Serumkonzentration erreicht. Grapefruitsaft und andere Lebensmittel, die nachweislich CYP3A4-hemmend wirken, sind zu vermeiden.
    • Kinder und Jugendliche
      • Studien zu Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
  • Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
    • Nilotinib hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es wird dennoch empfohlen, dass Patienten, bei denen Schwindel, Müdigkeit, Sehstörungen oder andere Nebenwirkungen mit möglichen Auswirkungen auf die Sicherheit im Straßenverkehr und beim sicheren Bedienen von Maschinen auftreten, diese Tätigkeiten unterlassen sollten, solange die Nebenwirkungen anhalten.
  • Überdosierung
    • Es wurden vereinzelte Berichte über vorsätzliche Überdosierung mit Nilotinib gemeldet, bei denen eine unbekannte Anzahl von Nilotinib-Hartkapseln zusammenmit Alkohol und anderen Arzneimitteln eingenommen wurde. Dabei traten Neutropenie, Erbrechen und Benommenheit auf. Es wurde weder über EKG-Veränderungen noch über Lebertoxizität berichtet und die Patienten wurden wiederhergestellt.
    • Im Falle einer Überdosierung ist der Patient zu beobachten und angemessen supportiv zu versorgen.