Ocrevus 300 mg Konz.z.Herst.e.Inf.-Lsg. 10ml Dsfl.

• Behandlung erwachsener Patienten mit
  • schubförmiger Multipler Sklerose (RMS) mit aktiver Erkrankung, definiert durch klinischen Befund oder Bildgebung
  • früher primär progredienter Multipler Sklerose (PPMS), charakterisiert anhand der Krankheitsdauer und dem Grad der Behinderung, sowie mit Bildgebungsmerkmalen, die typisch für eine Entzündungsaktivität sind

Basiseinheit: 1 Durchstechflasche enthält 300 mg Ocrelizumab in 10 ml in einer Konzentration von 30 mg / ml. Die finale Wirkstoffkonzentration nach Verdünnung beträgt ungefähr 1,2 mg / ml.

• Behandlung erwachsener Patienten mit schubförmiger Multipler Sklerose (RMS) mit aktiver Erkrankung oder mit früher primär progredienter Multipler Sklerose (PPMS)
  • Einleitung und Überwachung der Behandlung von spezialisierten Ärzten mit Erfahrung in der Diagnose und Behandlung neurologischer Erkrankungen
    • mit Zugang zu einer angemessenen medizinischen Notfallversorgung zur Behandlung schwerer Nebenwirkungen, wie z. B. schwerwiegender infusionsbedingter Reaktionen (Infusion-Related Reactions = IRRs)
  • Beobachtung der Patienten während der Infusion sowie für mind. 1 Stunde nach Infusionsende
  • Prämedikation gegen infusionsbedingte Reaktionen
    • beide Vorbehandlungen zur Reduktion infusionsbedingter Reaktionen vor jeder Infusion erforderlich
      • ca. 30 Min. vor jeder Ocrelizumab-Infusion: 100 mg Methylprednisolon (oder ein Äquivalent) i.v.
      • ca. 30 - 60 Minuten vor jeder Ocrelizumab-Infusion: Antihistaminikum
    • ggf. zusätzlich Antipyretikum (z. B. Paracetamol) ca. 30 - 60 Minuten vor jeder Ocrelizumab-Infusion in Betracht ziehen
  • Initialdosis
    • 600 mg Ocrelizumab aufgeteilt in 2 Infusionen
      • erste Infusion: 300 mg Ocrelizumab in 250 ml
      • zweite Infusion, 2 Wochen später: 300 mg Ocrelizumab in 250 ml
  • Folgedosen
    • 600 mg Ocrelizumab in 500 ml als Einmalinfusion
      • erste Infusion: 600 mg Ocrelizumab 6 Monate nach der ersten Infusion der Initialdosis
      • weitere Infusionen: 600 mg Ocrelizumab alle 6 Monate (Mindestabstand 5 Monate)
    • kein Auftreten einer schweren infusionsbedingten Reaktion bei vorangegangener Infusion
      • kürzere Infusionszeit (2 Stunden) bei Folgedosen möglich
  • Dosierungs- und Anwendungsschema
    • Initialdosis: 600 mg, aufgeteilt auf 2 Infusionen
      • Infusion 1: 300 mg in 250 ml
      • Infusion 2 (2 Wochen später): 300 mg in 250 ml
      • Infusionsanweisung:
        • Einleiten der Infusion mit einer Geschwindigkeit von 30 ml / Stunde über 30 Min.
        • Geschwindigkeit kann in Schritten von 30 ml / Stunde alle 30 Min. bis max. 180 ml / Stunde gesteigert werden
        • Infusionsdauer jeweils ca. 2,5 Stunden
    • Folgedosen: 600 mg 1mal / 6 Monate
      • Einmalinfusion: 600 mg in 500 ml
        • Option 1
          • Infusion über eine Dauer von ca. 3,5 Stunden
          • Infusionsanweisung
            • Einleiten der Infusion mit einer Geschwindigkeit von 40 ml / Stunde über 30 Min.
            • Geschwindigkeit kann in Schritten von 40 ml / Stunde alle 30 Min. bis max. 200 ml / Stunde gesteigert werden
            • Infusionsdauer jeweils ca. 3,5 Stunden
        • Option 2
          • Infusion über eine Dauer von ca. 2 Stunden
          • Infusionsanweisung
            • Einleiten der Infusion mit einer Geschwindigkeit von 100 ml / Stunde über die ersten 15 Minuten
            • Erhöhen der Infusionsgeschwindigkeit auf 200 ml / Stunde über die nächsten 15 Minuten
            • Erhöhen der Infusionsgeschwindigkeit auf 250 ml / Stunde über die nächsten 30 Minuten
            • Erhöhen der Infusionsgeschwindigkeit auf 300 ml / Stunde über die verbleibenden 60 Minuten
            • Infusionsdauer jeweils ca. 2 Stunden
  • Infusionsbedingte Reaktionen (IRRs)
    • lebensbedrohliche oder zu bleibenden Behinderungen führende IRR (z.B. akute Überempfindlichkeitsreaktionen oder akutes Atemnotsyndrom)
      • unverzüglicher Abbruch der Infusion und angemessene Behandlung des Patienten
      • endgültiges Absetzen des Arzneimittels
    • schwere IRR (z.B. Dyspnoe, Symptomkomplex mit Flush, Fieber und Halsschmerzen)
      • unverzüglicher Abbruch der Infusion und symptomatische Behandlung des Patienten
      • Fortsetzung der Infusion nach Abklingen aller Symptome mit initialer Infusionsrate die der Hälfte der Infusionsrate zum Zeitpunkt des Reaktionsbeginns entspricht
      • keine Anpassung nachfolgender Infusionen erforderlich, sofern keine IRR auftritt
    • leichte - mittelschwere IRR (z.B. Kopfschmerzen)
      • Reduktion der Infusionsrate auf die Hälfte der Infusionsrate zum Zeitpunkt des Ereignisbeginns
      • wenn diese mind. 30 Min. toleriert wurde: Erhöhung der Infusionsrate auf die initiale Infusionsrate des Patienten
      • keine Anpassung nachfolgender Infusionen erforderlich, sofern keine IRR auftritt
    • Dosisreduktion nicht empfohlen
    • beim Auftreten von leichten bis schweren IRRs: Anpassung der Infusionsrate und - dauer unter Beibehaltung der Gesamtdosis
  • verspätete oder versäumte Dosen
    • Anwendung so bald wie möglich nachholen, nicht bis zur nächsten geplanten Dosis warten
    • Einhaltung des Behandlungsintervalls von 6 Monaten (mind. 5 Monate) zwischen den einzelnen Anwendungen
  • Erwachsene > 55 Jahre und ältere Patienten
    • den begrenzten Daten zufolge ist keine Dosisanpassung erforderlich
  • Kinder und Jugendliche 0 - 18 Jahre
    • keine Daten
    • Sicherheit und Wirksamkeit nicht erwiesen
  • eingeschränkte Nierenfunktion
    • voraussichtlich keine Dosisanpassung erforderlich
    • Sicherheit und Wirksamkeit nicht formal untersucht
    • leichte Nierenfunktionsstörung
      • Patienten wurden in klinische Studien eingeschlossen
    • mittelschwere und schwere Nierenfunktionsstörung
      • keine Daten vorliegend
    • Ocrelizumab ist ein monoklonaler Antikörper und wird katabolisiert (d. h. zu Peptiden und Aminosäuren abgebaut)
  • eingeschränkte Leberfunktion
    • voraussichtlich keine Dosisanpassung erforderlich
    • Sicherheit und Wirksamkeit nicht formal untersucht
    • leichte Leberfunktionsstörung
      • Patienten wurden in klinische Studien eingeschlossen
    • mittelschwere und schwere Leberfunktionsstörung
      • keine Daten vorliegend
    • Ocrelizumab ist ein monoklonaler Antikörper und wird katabolisiert (statt hepatisch metabolisiert)

• Überempfindlichkeit gegen Ocrelizumab
• aktuell vorliegende, aktive Infektion
• schwer immunsupprimierter Zustand des Patienten
• bekannte aktive Malignome

• Erkrankungen des Immunsystems
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • systemisches inflammatorisches Response-Syndrom (SIRS) unbekannter Ätiologie
      • führte bei einem Patient, der intravenös 2000 mg Ocrelizumab erhalten hatte, nach einer Magnetresonanztomographie (MRT)-Untersuchung 12 Wochen nach der letzten Infusion zum Tod (eine anaphylaktoide Reaktion auf das MRT-Gadolinium-Kontrastmittel könnte zum SIRS beigetragen haben)
• Infektionen und parasitäre Erkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Infektion der oberen Atemwege
    • Nasopharyngitis
    • Grippe
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Sinusitis
    • Bronchitis
    • oraler Herpes
    • Gastroenteritis
    • Infektion der (unteren) Atemwege
    • Virusinfektion
    • Herpes zoster
    • Konjunktivitis
    • Cellulitis
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Herpes simplex
    • genitaler Herpes
    • Herpesvirusinfektion
• Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Husten
    • Katarrh
• Untersuchungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Immunglobulin M im Blut erniedrigt
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Immunglobulin G im Blut erniedrigt
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Verminderung der Gesamt-Immunglobuline (v.a. Reduktion des IgM-Spiegels)
• Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Verminderung der Lymphozyten < LLN (lower limit of normal)
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Neutropenie
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Neutropenie mit später Manifestation
• Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion (nur im gepoolten Datensatz von intravenös verabreichtem Ocrelizumab beobachtet), einschl.
      • Pruritus
      • Ausschlag
      • Urtikaria
      • Erythem
      • Flush
      • Hypotonie
      • Pyrexie
      • Ermüdung (Fatigue)
      • Kopfschmerzen
      • Schwindelgefühl
      • Rachenreizung
      • oropharyngeale Schmerzen
      • Dyspnoe
      • Pharynx- oder Larynxödeme
      • Übelkeit
      • Tachykardie
      • anaphylaktische Reaktionen
    • injektionsbedingte Reaktionen (nur in einer Studie außerhalb des gepoolten Datensatzes von intravenös verabreichtem Ocrelizumab (in Verbindung mit subkutaner Anwendung) beobachtet)
      • Kopfschmerzen
      • Übelkeit
      • Erythem an der Injektionsstelle
      • Schmerzen an der Injektionsstelle
      • Schwellung an der Injektionsstelle
      • Juckreiz an der Injektionsstelle

• das 300 mg- Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist nicht zur subkutanen Anwendung vorgesehen und ist nur als intravenöse Infusion zu verabreichen
• es ist wichtig, die Kennzeichnung des Arzneimittels zu überprüfen, um sicherzustellen, dass der Patient die korrekte Darreichungsform (intravenös oder subkutan) gemäß Verschreibung erhält
• die Patienten können die Behandlung mit intravenösem oder subkutanem Ocrelizumab beginnen
• intravenöse Infusion nach Verdünnung über einen hierfür geeigneten Zugang
• nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektionen anwenden
• wenn bei den Patienten während der vorangegangenen Infusionen von Ocrelizumab keine schwere Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion (IRR) aufgetreten ist, können Folgedosen über eine kürzere Infusionszeit (2 Stunden) gegeben werden (Option 2)
• Verdünnung des Arzneimittels in einem Infusionsbeutel mit 0,9 % Natriumchlorid zu einer finalen Konzentration von ungefähr 1,2 mg / ml
• Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels s. Fachinformation
• Patienten während der Infusion sowie für mind. 1 Stunde nach Beendigung der Infusion beobachten

• Ocrelizumab kann während der Stillzeit angewendet werden
  • die Therapie kann ein paar Tage nach der Geburt begonnen werden
• es ist bekannt, dass humane IgGs in den ersten Tagen nach der Geburt (Kolostrumphase) in die Muttermilch übergehen, wobei die Konzentration bald darauf auf ein niedriges Niveau absinkt
• in einer prospektiven, multizentrischen, offenen Studie MN42989 (SOPRANINO) erhielten 13 stillende Frauen Ocrelizumab im Median 2,0 Monate nach der Geburt (Bereich 0,5 - 5,0 Monate)
  • in der Muttermilch wurden über einen Zeitraum von 60 Tagen nach der ersten postpartalen Infusion, die die Mutter erhielt, geringe Konzentrationen von Ocrelizumab nachgewiesen (mittlere relative Säuglingsdosis von 0,27 % [Bereich 0,0 - 1,8 %]), was auf einen minimalen Übergang von Ocrelizumab in die Muttermilch hindeutet
  • 30 Tage nach der ersten postpartalen Infusion, die die Mutter erhielt, war Ocrelizumab in allen verfügbaren Serumproben von gestillten Säuglingen (n = 9) nicht nachweisbar, und die B-Zell-Spiegel der Säuglinge lagen bei allen verfügbaren Blutproben (n = 10) im Normbereich
  • bei gestillten Säuglingen wurden über einen Nachbeobachtungszeitraum von 44,6 Wochen (Bereich 8,6 - 62,7 Wochen) keine Auswirkungen von Ocrelizumab auf die Gesundheit, das Wachstum und die Entwicklung beobachtet
• Lebendimpfstoffe
  • obwohl keine klinischen Daten zu Säuglingen, die möglicherweise Ocrelizumab über die Muttermilch ausgesetzt sind und die Lebendimpfstoffe oder Lebendimpfstoffe mit abgeschwächten Erregern erhalten, vorliegen, werden aufgrund der normalen B-Zell-Spiegel und der nicht nachweisbaren Ocrelizumab-Spiegel im Serum, die bei diesen Säuglingen beobachtet wurden, keine Risiken erwartet
• in einer separaten prospektiven klinischen Prüfung wurden bei 29 stillenden Frauen, die Ocrelizumab im Median 4,3 Monate nach der Geburt (Bereich 0,1 - 36 Monate) erhielten, niedrige Ocrelizumab Konzentrationen in der Muttermilch (mittlere relative Säuglingsdosis von 0,1 % [Bereich 0,07 - 0,7 %]) über einen Zeitraum von 90 Tagen nach der ersten postpartalen Infusion, die die Mutter erhielt, beobachtet
  • die Nachbeobachtung von 21 Säuglingen, die mindestens 2 Wochen lang gestillt wurden, zeigte bis zu einem Jahr ein normales Wachstum und eine normale Entwicklung

• Ocrelizumab soll während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der potenzielle Nutzen für die Mutter überwiegt das potenzielle Risiko für den Fötus
• Ocrelizumab ist ein Immunglobulin-G (IgG)
  • passieren bekanntermaßen die Plazenta
• begrenzte Menge an Daten zur Anwendung von Ocrelizumab bei schwangeren Frauen
• bei Neugeborenen und Säuglingen, die im Mutterleib Ocrelizumab ausgesetzt waren, ist ein Aufschieben von Impfungen mit Lebendimpfstoffen oder attenuierten Lebendimpfstoffen in Erwägung zu ziehen
• keine Daten zur B-Zell-Zahl zu Neugeborenen und Säuglingen, die Ocrelizumab ausgesetzt waren
• eventuelle Dauer einer B-Zell-Depletion bei Neugeborenen und Säuglingen unbekannt
• Berichte über vorübergehende B-Zell-Depletion und Lymphozytopenie bei Kindern, deren Mütter während der Schwangerschaft anderen Anti-CD20-Antikörpern ausgesetzt waren, liegen vor
• auch in tierexperimentellen Studien wurde eine B-Zell-Depletion in utero festgestellt
• tierexperimentelle Studien (embryo-fetale Toxizität)
  • kein Hinweis auf teratogene Effekte
  • Beobachtung einer Reproduktionstoxizität in prä- und postnatalen Entwicklungsstudien
• Frauen im gebärfähigen Alter
  • müssen während der Behandlung mit Ocrelizumab und für 12 Monate nach der letzten verabreichten Dosis von Ocrelizumab eine Empfängnisverhütung anwenden
• Fertilität
  • keine besonderen Gefahren für den Menschen anhand präklinischer Daten basierend auf Studien zur männlichen und weiblichen Fertilität bei Cynomolgus-Affen, die Ocrelizumab ausgesetzt waren, erkennbar

• Rückverfolgbarkeit
  • eindeutige Dokumentation Bezeichnung des Arzneimittels und der Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels zur Verbesserung der Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel
• Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion (infusion-related Reactions = IRRs) / Injektion (injection reactions = IRs)
  • die Behandlung mit Ocrelizumab ist mit IRRs/IRs verbunden, was mit der Freisetzung von Zytokinen und/oder anderen chemischen Mediatoren zusammenhängen kann
  • bei der Anwendung von intravenös verabreichtem Ocrelizumab wurden schwerwiegende Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion (IRRs) berichtet, von denen einige einen Krankenhausaufenthalt erforderlich machten
    • IRRs können innerhalb von 24 Stunden nach der Infusion auftreten
  • Ärzte sollen die Patienten darauf hinweisen, dass während oder innerhalb von 24 Stunden nach der Verabreichung IRs auftreten können
  • Symptome
    • während jeder Anwendung möglich
    • häufiger während der ersten Applikation berichtet
    • können in Form von systemischen Reaktionen auftreten
      • häufig (v.a nach Injektion) sind
        • Kopfschmerzen
        • Übelkeit
      • außerdem (nach Infusion)
        • Rachenreizung
        • oropharyngeale Schmerzen
        • Dyspnoe
        • Pharynx- oder Larynxödeme
        • Flush
        • Hypotonie
        • Pyrexie
        • Ermüdung (Fatigue)
        • Schwindelgefühl
        • Tachykardie
        • anaphylaktische Reaktionen
    • können in Form von lokalen Reaktionen an der Applikationsstelle auftreten
      • häufig (v.a nach Injektion) sind
        • Pruritus
        • Erythem
        • Schwellung
        • Schmerzen
      • außerdem (nach Infusion)
        • Ausschlag
        • Urtikaria
  • vor der Infusion / Injektion
    • Management schwerer Reaktionen (z. B. schwerwiegende IRRs/IRs, Überempfindlichkeitsreaktionen und / oder anaphylaktische Reaktionen)
      • angemessene Ausstattung /geeignete Mittel muss/müssen zur Verfügung stehen (v.a bei Infusion oder initialer Injektion des Arzneimittels)
    • Hypotonie als Symptom einer IRR während den Infusionen möglich
      • Absetzen blutdrucksenkender Arzneimittel 12 Stunden vor und während jeder Infusion in Erwägung ziehen
      • keine Untersuchungen von Patienten mit Herzinsuffizienz (New York Heart Association III & IV) in der Anamnese in klinischen Studien
    • Prämedikation
      • zur Reduktion des Risikos, der Häufigkeit und des Schweregrads für IRRs/IRs kurz vor der Anwendung notwendig (siehe Herstellerangaben zu Dosierung und Dauer der Anwendung)
  • während der Infusion / Injektion
    • Maßnahmen beim Auftreten schwerer pulmonaler Symptome (z.B. Bronchospasmus oder Asthmaexazerbation) bei Infusion
      • unverzüglicher Abbruch der Infusion und endgültiges Absetzen des Medikaments
      • Einleitung einer symptomatische Behandlung
      • Beobachtung des Patienten bis zum Abklingen der pulmonalen Symptome (erneute Verschlechterung auch nach initialer Besserung der klinischen Symptome möglich)
    • Maßnahmen bei Auftreten von Anzeichen einer lebensbedrohlichen IR bei Injektion
      • Injektion unverzüglich abbrechen und den Patient entsprechend behandelnd
      • die Behandlung mit Ocrelizumab muss bei diesen Patienten endgültig abgesetzt werden
    • Maßnahmen beim Auftreten einer schweren IR bei Injektion
      • Injektion unverzüglich unterbrechen
      • Patient symptomatisch behandeln
      • Injektion erst abschließen, wenn alle Symptome abgeklungen sind
    • Unterscheidung zwischen Symptomen einer Überempfindlichkeitsreaktion und einer IRR/IR klinisch ggf. nicht möglich
    • bei bestehendem Verdacht auf eine Überempfindlichkeitsreaktion während der Applikation
      • unverzüglicher Abbruch der Behandlung und endgültiges Absetzen des Medikaments
  • nach der Infusion bzw. nach der Initialdosis einer Injektionsbehandlung
    • Beobachtung der Patienten nach Beendigung der Applikation für mindestens 1 Stunde auf jegliche IRR/IR-Symptome
    • bei Injektion von Folgedosen des Arzneimittels liegt die Notwendigkeit einer Überwachung nach folgenden Injektionen im Ermessen des behandelnden Arztes
      • falls IRs auftreten, können sie symptomatisch behandelt werden
    • Informieren der Patienten, dass auch in den 24 Stunden nach der Applikation noch eine IRR/IR auftreten kann
  • zu Hinweisen zur Anpassung der Anwendung im Falle einer IRR/IR siehe Herstellerangaben zu Dosierung und Dauer der Anwendung
• Überempfindlichkeitsreaktion (akute allergische Reaktion auf das Arzneimittel)
  • kann ebenfalls auftreten
  • klinische Unterscheidung zwischen Symptomen akuter Überempfindlichkeitsreaktionen vom Typ 1 (IgE-vermittelt) und IRR/IR-Symptomen evtl. nicht möglich
  • Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen ist während jeder Infusion/Injektion möglich, obgleich eine solche Reaktion typischerweise nicht während der ersten Anwendung auftritt
  • beim Auftreten von schwereren (als die zuvor beobachteten Symptome) oder neuen schweren Symptomen bei den nachfolgenden Infusionen/Injektionen
    • mögliche Überempfindlichkeitsreaktion in Betracht ziehen
  • keine Behandlung von Patienten, mit bekannter IgE-vermittelte Überempfindlichkeit gegen Ocrelizumab
• Infektion
  • Anwendung in schwer immunsupprimiertem Zustand (z. B. Lymphopenie, Neutropenie, Hypogammaglobulinämie) kontraindiziert
    • Überprüfung des Immunstatus des Patienten vor der Arzneimittelgabe empfohlen
  • Anwendung bei Patienten mit aktiver Infektion bis zum Abklingen der Infektion verschieben
  • in Studien zur intravenösen Anwendung von Ocrelizumab Gesamtanteil an Patienten, bei denen eine schwerwiegende Infektion (SI, serious infection) auftrat, war ähnlich jenem bei Patienten, die eine Vergleichsbehandlung erhielten
    • Häufigkeit von Infektionen der Schweregrade 4 (lebensbedrohlich) und 5 (tödlich) war in allen Behandlungsgruppen gering
    • bei PPMS war sie jedoch in der Ocrelizumab Gruppe höher als in der Placebogruppe, sowohl hinsichtlich lebensbedrohlicher (1,6 % vs. 0,4 %) als auch hinsichtlich tödlicher Infektionen (0,6 % vs. 0 %)
    • alle lebensbedrohlichen Infektionen heilten aus, ohne dass Ocrelizumab abgesetzt wurde
    • bei PPMS haben Patienten mit Schluckbeschwerden ein höheres Risiko, eine Aspirationspneumonie zu entwickeln
      • die Behandlung mit Ocrelizumab kann das Risiko einer schweren Pneumonie bei diesen Patienten weiter erhöhen
      • bei Patienten, die eine Pneumonie entwickeln, sind deshalb umgehend entsprechende Gegenmaßnahmen zu ergreifen
  • Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)
    • Fälle von PML im Rahmen einer John Cunningham-Virus(JCV)-Infektion bei Patienten, die mit Anti-CD20-Antikörpern (CD20, cluster of differentiation 20) inkl. Ocrelizumab behandelt wurden, beobachtet
      • mit bestimmten Risikofaktoren (Patientenpopulation, z. B. Lymphopenie, fortgeschrittenes Alter, Polytherapie mit Immunsuppressiva) assoziiert
    • frühe Anzeichen und Symptome einer PML sind aufmerksam von Ärzten zu beachten
      • u.U. schwere Unterscheidung von Symptomen der MS-Erkrankung
        • da sie sich sowohl durch das Neuauftreten als auch durch eine Verschlechterung vorbestehender neurologischer Anzeichen oder Symptome äußern können
    • bei bestehendem Verdacht auf eine PML
      • Unterbrechung der Ocrelizumab-Behandlung
      • weitergehende Abklärung mittels folgender Untersuchungen in Erwägung ziehen
        • vorzugsweise kontrast-verstärkte Magnetresonanztomographie (MRT)-Untersuchung (und Vergleich mit der MRT-Aufnahme, die vor der Behandlung erstellt wurde)
        • konfirmatorische Liquoruntersuchung auf JCV-Desoxyribonukleinsäure (DNA)
        • wiederholte neurologische Kontrolluntersuchungen
    • bei bestätigter PML
      • endgültiges Absetzen der Behandlung
  • Hepatitis-B-Reaktivierung
    • Berichte einer Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus (HBV), die in manchen Fällen zu fulminanter Hepatitis, Leberversagen und Tod führte, bei Patienten, die mit anderen Anti-CD20-Antikörpern behandelt wurden
    • Durchführung einer Hepatitis-B-Virus (HBV)-Serologie gemäß der lokalen Leitlinien bei allen Patienten vor Beginn der Behandlung
    • keine Behandlung von Patienten mit aktiver HBV-Erkrankung (d.h. einer aktiven Infektion, bestätigt durch positive Ergebnisse des HBsAg- und anti-HB-Tests)
    • Patienten mit positiver Serologie (d.h. HBsAg-negativ und HB-Kernantikörper-positiv [HBcAb+] oder HBV-Nachweis [Oberflächenantigen-positiv, HBsAg+]):
      • Aufsuchen eines Spezialisten für Lebererkrankungen vor Behandlungsbeginn
      • Behandlung und Überwachung gemäß lokaler medizinischer Standards (zur Vermeidung einer Hepatitis-B-Reaktivierung)
  • späte Neutropenie
    • es wurden Fälle von spät auftretenden Neutropenien mindestens 4 Wochen nach der letzten intravenösen Infusion von Ocrelizumab berichtet
    • obwohl einige Fälle dem Schweregrad 3 oder 4 entsprachen, handelte es sich bei der Mehrzahl der Fälle um Grad 1 oder 2
    • bei Patienten mit Anzeichen und Symptomen einer Infektion
      • Bestimmung der neutrophilen Granulozyten im Blut empfohlen
• Malignome
  • in der kontrollierten Phase der zulassungsrelevanten klinischen Studien wurde bei Patienten, die mit intravenös verabreichtem Ocrelizumab behandelt wurden, eine erhöhte Anzahl maligner Erkrankungen (einschließlich Mammakarzinom) beobachtet, verglichen mit den Kontrollgruppen
    • Inzidenz lag innerhalb der für eine MS-Population erwarteten Hintergrundrate
  • nach ungefähr 10-jähriger kontinuierlicher Behandlung mit Ocrelizumab über die kontrollierte Phase und die Phase der offenen Verlängerung (OLE, Open-Label Extension) der zulassungsrelevanten klinischen Studien blieb die Inzidenz von Malignomen innerhalb der für eine MS-Population zu erwartenden Hintergrundrate
  • Patienten mit bekannter aktiver maligner Erkrankung dürfen nicht mit Ocrelizumab behandelt werden
  • bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für das Auftreten von malignen Erkrankungen und bei Patienten, die aktiv auf das Wiederauftreten einer malignen Erkrankung hin überwacht werden, ist das individuelle Nutzen-Risiko-Verhältnis abzuwägen
  • Befolgen des Standard-Brustkrebs-Screening entsprechend der lokalen Leitlinien für Patienten empfohlen
• Behandlung von schwer immunsupprimierten Patienten
  • Behandlung erst nach Behebung der Immunsuppression
  • bei anderen Autoimmunerkrankungen führte gleichzeitige Anwendung von Ocrelizumab und Immunsuppressiva (z.B. Corticosteroid- Dauermedikation, Gabe nicht-biologischer und biologischer krankheitsmodifizierender Antirheumatika [disease-modifying antirheumatic drugs = DMARDS], Mycophenolatmofetil, Cyclophosphamid, Azathioprin) zu einem Anstieg schwerwiegender Infektionen, einschließlich opportunistischer Infektionen
    • Infektionen umfassten unter anderem
      • atypische Pneumonie
      • Pneumocystis- jirovecii-Pneumonie
      • Varizellenpneumonie
      • Tuberkulose
      • Histoplasmose
    • in seltenen Fällen tödlicher Verlauf einzelner Infektionen
  • eine explorative Analyse ergab folgende Faktoren, die mit einem Risiko für schwerwiegende Infektionen einhergehen
    • höhere Dosierungen von Ocrelizumab als für die Therapie der MS empfohlen
    • andere Begleiterkrankungen und Langzeitanwendung von Immunsuppressiva / Corticosteroiden
  • gleichzeitige Gabe von Immunsuppressiva nicht empfohlen
    • ausgenommen Corticosteroide zur symptomatischen Behandlung von Schüben
      • es ist weitgehend unbekannt, ob die begleitende Anwendung von Corticosteroiden zur symptomatischen Behandlung von Schüben in der klinischen Praxis mit einem erhöhten Infektionsrisiko einhergeht
      • in den Zulassungsstudien zu intravenös verabreichtem Ocrelizumab bei MS war die Anwendung von Corticosteroiden zur Schubbehandlung nicht mit einem erhöhten Risiko schwerwiegender Infektionen verbunden
  • Berücksichtigung des Potentials für sich überlappende pharmakodynamische Wirkungen bei Aufnahme einer Ocrelizumab-Behandlung nach immunsuppressiver Therapie oder bei Beginn einer immunsuppressiven Therapie nach einer Behandlung mit Ocrelizumab
  • bei der Verordnung von Ocrelizumab ist Vorsicht geboten und die Pharmakodynamik anderer krankheitsmodifizierender MS-Therapien zu berücksichtigen
• Immunisierung
  • Sicherheit einer Immunisierung mit Lebendimpfstoffen oder attenuierten Lebendimpfstoffen nach einer Therapie mit Ocrelizumab nicht untersucht
  • Impfung mit attenuierten Lebendimpfstoffen oder Lebendimpfstoffen wird während einer Behandlung mit Ocrelizumab und bis zur B-Zell-Repletion nicht empfohlen
    • in klinischen Studien betrug die mediane Zeit bis zur B-Zell-Repletion 72 Wochen
  • in einer randomisierten offenen Studie waren intravenös mit Ocrelizumab behandelte RMS-Patienten in der Lage, eine Immunantwort, wenn auch in abgeschwächter Form, gegen Tetanustoxoid, 23-valentes Pneumokokken-Polysaccharid mit oder ohne Booster-Impfstoff, Keyhole-Limpet-Hämocyanin-Neoantigen und saisonale InfluenzaImpfstoffe aufzubauen
  • empfohlen, mit Ocrelizumab behandelte Patienten mit einem inaktivierten saisonalen Influenza-Impfstoff zu impfen
  • Überprüfung des Immunisierungsstatus von Patienten, die für eine Behandlung mit Ocrelizumab in Betracht gezogen werden
  • bei benötigter Immunsierung
    • Abschluss der Impfung mindestens 6 Wochen vor der ersten Anwendung von Ocrelizumab
  • Ocrelizumab-Exposition in utero und Immunisierung von Neugeborenen und Säuglingen mit Lebendimpfstoffen oder attenuierten Lebendimpfstoffen
    • mögliche B-Zell-Depletion bei Säuglingen von Müttern, die während der Schwangerschaft mit Ocrelizumab behandelt wurden
      • Aufschieben von Impfungen mit Lebendimpfstoffen oder attenuierten Lebendimpfstoffen empfohlen
        • bis eine Normalisierung der B-Zell-Spiegel erfolgt ist
      • Überprüfung der CD19-positiven B-Zell-Spiegel vor einer Impfung bei Neugeborenen und Säuglingen empfohlen
      • empfohlen, alle Impfungen, die keine Lebendimpfstoffe oder attenuierte Lebendimpfstoffe enthalten, gemäß lokalem Impfplan durchzuführen
        • Messungen der impfinduzierten Antworttiter zur Überprüfung der individuellen, protektiven Immunantwort sind in Erwägung zu ziehen, da die Wirksamkeit der Impfung verringert sein kann
      • Absprache über Sicherheit und Zeitpunkt der Immunisierung mit dem zuständigen Kinderarzt