ONIVYDE pegylated liposomal 4.3mg/ml K.H.Inf.Disp.

• in Kombination mit Oxaliplatin, 5-Fluorouracil (5-FU) und Leucovorin (LV) zur Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas
• in Kombination mit 5-FU und LV zur Behandlung des metastasierten Adenokarzinoms des Pankreas, bei erwachsenen Patienten, deren Erkrankung unter einer Gemcitabin-basierten Therapie fortgeschritten ist

Basiseinheit: 1 ml Konzentrat enthält 4,3 mg wasserfreies Irinotecan als freie Base (als Irinotecan-Sucrosofatsalz in pegylierter liposomaler Form)

• zur Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas in Kombination mit Oxaliplatin, 5-Fluorouracil (5-FU) und Leucovorin (LV); zur Behandlung des metastasierten Adenokarzinoms des Pankreas in Kombination mit 5-Fluorouracil (5-FU) und Leucovorin (LV) bei erwachsenen Patienten, deren Erkrankung unter einer Gemcitabin-basierten Therapie fortgeschritten ist
  • Hinweise
    • Verschreibung und Verabreichung nur durch Angehörige der Gesundheitsberufe, die Erfahrung in der Anwendung von Krebstherapien haben
    • Arzneimittel entspricht nicht den nicht-liposomalen Irinotecan-Formulierungen
    • unterschiedliche Formulierungen nicht gegeneinander austauschen
  • Dosierung
    • Irinotecan darf nicht als einziger Wirkstoff verabreicht werden
    • Anwendungsdauer
      • Therapie bis zur Krankheitsprogression fortsetzen oder bis der Patient das Medikament nicht mehr verträgt
    • Irinotecan in in Kombination mit Oxaliplatin, 5-Fluorouracil und Leucovorin
      • Irinotecan, Oxaliplatin, LV und 5-FU sequentiell verabreichen
        • Irinotecan 50 mg / m²
          • i. v. über 90 Min.
        • gefolgt von Oxaliplatin 60 mg / m²
          • i. v. über 10 Min.
        • gefolgt von LV 400 mg / m²
          • i. v. über 30 Min.
        • gefolgt von 5-FU 2400 mg / m²
          • i. v. über 46 Stunden
        • Behandlungsschema alle 2 Wochen wiederholen
        • falls Oxaliplatin nicht gut vertragen wird, es absetzen und Behandlung mit Irinotecan und 5-FU/LV weiterführen
        • Patienten, die Träger der UGT1A1*28-Variante (UGT1A1*28-Allel-Homozygot) sind
          • empfohlene Anfangsdosis unverändert
            • Irinotecan 50 mg / m² i. v. über 90 Min.
    • Irinotecan in in Kombination mit 5-Fluorouracil und Leucovorin
      • Irinotecan, Leucovorin und 5-Fluorouracil sequentiell verabreichen
        • 70 mg / m²
          • i. v. über 90 Min.
        • gefolgt von LV 400 mg / m²
          • i. v. über 30 Min.
        • danach 5-FU 2400 mg / m²
          • i. v. über 46 Stunden
        • Behandlungsschema alle 2 Wochen wiederholen
        • Patienten, die Träger der UGT1A1*28-Variante (UGT1A1*28-Allel-Homozygot) sind
          • ggf. reduzierte Anfangsdosis von Irinotecan, pegylated liposomal: 50 mg / m²
          • ggf. Dosissteigerung bei Verträglichkeit für nachfolgende Zyklen: 70 mg / m²
  • Prämedikation
    • Standarddosen von Dexamethason (oder einem gleichwertigen Kortikosteroid) in Kombination mit einem 5-HT₃-Antagonisten (oder einem anderen Antiemetikum) mind. 30 Min. vor der Irinotecan-Infusion verabreichen
  • Dosisanpassungen
    • Dosisanpassungen sollten auf der schwerwiegendsten vorhergehenden Toxizität beruhen
    • LV-Dosis: keine Anpassung erforderlich
    • Irinotecan in Kombination mit Oxaliplatin, 5-Fluorouracil und Leucovorin:
      • Tabelle 1: Empfohlene Dosisänderungen für Irinotecan + Oxaliplatin/5-FU/LV
        • hämatologische Toxizitäten
          • Neutropenie
            • neuen Therapiezyklus erst beginnen, wenn die absolute Neutrophilenzahl >/= 2000 Zellen / mm³ (2x10⁹/L) beträgt
              • Grad 3 oder Grad 4 (< 1000 Zellen / mm³) oder neutropenisches Fieber
                • 1. Auftreten
                  • Reduzieren der Irinotecan-Dosis auf 80 % der Anfangsdosis
                  • Reduzieren der Oxaliplatin und der 5-FU-Dosis um 20 %
                • 2. Auftreten
                  • Reduzieren der Irinotecan-Dosis auf 65 % der Anfangsdosis
                  • Reduzieren der Oxaliplatin und der 5-FU-Dosis um zusätzliche 15 %
                • 3. Auftreten
                  • Reduzieren der Irinotecan-Dosis auf 50 % der Anfangsdosis
                  • Reduzieren der Oxaliplatin und der 5-FU-Dosis um zusätzliche 15 %
                • 4. Auftreten
                  • Behandlungsabbruch
          • Thrombozytopenie
            • neuen Therapiezyklus erst beginnen, wenn die Thrombozytenzahl >/= 100.000 Thrombozyten / mm³ (100x10⁹/L) beträgt
          • Leukopenie
            • Dosisanpassungen bei Leukopenie und Thrombozytopenie basieren auf der NCI CTCAE-Toxizitätsskala und entsprechen den vorhergehendenEmpfehlungen für Neutropenie
        • nicht-hämatologische Toxizitäten (ausgenommen Asthenie und Anorexie)
          • Diarrhoe
            • neuen Therapiezyklus erst beginnen, wenn sich die Diarrhoe auf </= Grad 1 (2 - 3 Stühle / Tag mehr im Vergleich zur Häufigkeit vor Behandlungsbeginn) einpendelt
            • Grad 2
              • neuen Therapiezyklus erst beginnen, wenn sich die Diarrhoe auf </= Grad 1 (2 - 3 Stühle / Tag mehr im Vergleich zur Häufigkeit vor Behandlungsbeginn) einpendelt
            • Grad 3 oder 4
              • 1. Auftreten
                • Reduzieren der Irinotecan-Dosis auf 80 % der Anfangsdosis
                • Reduzieren der Oxaliplatin und der 5-FU-Dosis um 20 %
              • 2. Auftreten
                • Reduzieren der Irinotecan-Dosis auf 65 % der Anfangsdosis
                • Reduzieren der Oxaliplatin und der 5-FU-Dosis um zusätzliche 15 %
              • 3. Auftreten
                • Reduzieren der Irinotecan-Dosis auf 50 % der Anfangsdosis
                • Reduzieren der Oxaliplatin und der 5-FU-Dosis um zusätzliche 15 %
              • 4. Auftreten
                • Behandlungsabbruch
          • alle weiteren Toxizitäten (ausgenommen Asthenie und Anorexie)
            • Grad 3 oder 4
              • 1. Auftreten
                • Reduzieren der Irinotecan-Dosis auf 80 % der Anfangsdosis
                • Reduzieren der Oxaliplatin und der 5-FU-Dosis um 20 %
              • 2. Auftreten
                • Reduzieren der Irinotecan-Dosis auf 65 % der Anfangsdosis
                • Reduzieren der Oxaliplatin und der 5-FU-Dosis um zusätzliche 15 %
              • 3. Auftreten
                • Reduzieren der Irinotecan-Dosis auf 50 % der Anfangsdosis
                • Reduzieren der Oxaliplatin und der 5-FU-Dosis um zusätzliche 15 %
              • 4. Auftreten
                • Behandlungsabbruch
            • Grad >/= 3
              • Übelkeit und Erbrechen
                • Reduktion der Dosis nur bei Auftreten trotz optimaler antiemetischer Therapie
            • HandHand-Fuß-Syndrom
              • Grad 3 oder 4
                • 1. Auftreten
                  • Behandlungsabbruch
            • Neurozerebelläre Toxizität jeden Grades oder kardiale Toxizität >/= Grad 2
              • 1. Auftreten
                • Behandlungsabbruch
            • anaphylaktische Reaktion
              • 1. Auftreten
                • Behandlungsabbruch
            • interstitielle Lungenerkrankung
              • 1. Auftreten
                • Behandlungsabbruch
        • Patienten, die homozygot für das UGT1A1*28 Allel sind
          • mit Irinotecan in der gleichen Dosierung beginnen und die gleichen Vorgaben für die Dosisreduktion einhalten
    • Irinotecan in Kombination mit 5-Fluorouracil und Leucovorin:
      • Patienten, die die Behandlung mit 50 mg / m² Irinotecan, pegyliert liposomal beginnen und die Dosis nicht auf 70 mg / m² steigern
        • 1. Dosisreduktion: 43 mg / m²
        • 2. Dosisreduktion: 35 mg /m²
        • Patienten, die eine weitere Dosisreduktion benötigen: Behandlung abbrechen
      • Patienten, die Träger der UGT1A1*28-Variante sind und bei denen im 1. Therapiezyklus (reduzierte Dosis von 50 mg / m²) keine Toxizitäten durch das Arzneimittel aufgetreten sind
        • Dosissteigerung der Irinotecan-Dosis in nachfolgenden Zyklen je nach individueller Patientenverträglichkeit: 70 mg / m²
      • Tabelle 2: Dosisanpassungen: Dosisänderungen für Irinotecan + 5-FU/LV bei Grad 3 - 4 Toxizitäten für Patienten, die für UGT1A1*28 nicht homozygot sind
        • hämatologische Toxizitäten
          • Neutropenie
            • neuen Therapiezyklus erst beginnen, wenn die absolute Neutrophilenzahl >/= 1.500 Zellen / mm³ beträgt
            • Grad 3 oder Grad 4 (< 1000 Zellen / mm³) oder neutropenisches Fieber
              • 1. Auftreten
                • Reduzieren der Irinotecan-Dosis auf 50 mg / m²
                • Reduzieren der 5-FU-Dosis um 25 % (1.800 mg / m²)
              • 2. Auftreten
                • Reduzieren der Irinotecan-Dosis auf 43 mg / m²
                • Reduzieren der 5-FU-Dosis um zusätzliche 25 % (1.350 mg / m²)
              • 3. Auftreten
                • Behandlungsabbruch
          • Thrombozytopenie
            • neuen Therapiezyklus erst beginnen, wenn die Thrombozytenzahl >/= 100.000 Thrombozyten / mm³ beträgt
          • Leukopenie
            • Dosisanpassungen bei Leukopenie und Thrombozytopenie basieren auf der NCI CTCAE-Toxizitätsskala und sind den vorstehenden Empfehlungen für Neutropenie gleich
        • nicht-hämatologische Toxizitäten
          • Diarrhoe
            • neue Therapiezyklus erst beginnen, wenn sich die Diarrhoe auf </= Grad 1¹ (2 - 3 Stühle / Tag mehr im Vergleich zur Häufigkeit vor Behandlungsbeginn) einpendelt
            • Grad 2
              • neuen Therapiezyklus erst beginnen, wenn sich die Diarrhoe auf </= Grad 1 (2 - 3 Stühle / Tag mehr im Vergleich zur Häufigkeit vor Behandlungsbeginn) einpendelt
            • Grad 3 oder 4
              • 1. Auftreten
                • Reduzieren der Irinotecan-Dosis auf 50 mg / m²
                • Reduzieren der 5-FU-Dosis um 25 % (1.800 mg / m²)
              • 2. Auftreten
                • Reduzieren der Irinotecan-Dosis auf 43 mg / m²
                • Reduzieren der 5-FU-Dosis um zusätzliche 25 % (1.350 mg / m²)
              • 3. Auftreten: Behandlungsabbruch
          • Übelkeit / Erbrechen
            • neuen Therapiezyklus erst beginnen, wenn sich Übelkeit / Erbrechen auf </= Grad 1 oder auf die Ausgangswerte einpendeln
            • Grad 3 oder 4 (trotz antiemetischer Therapie)
              • 1. Auftreten
                • Optimieren der antiemetischen Therapie
                • Reduzieren der Irinotecan-Dosis auf 50 mg / m²
              • 2. Auftreten
                • Optimieren der antiemetischen Therapie
                • Reduzieren der Irinotecan-Dosis auf 43 mg / m²
              • 3. Auftreten
                • Behandlungsabbruch
          • Leber-, Nieren-, Atemwegs- oder sonstige Toxizitäten (schließt Asthenie und Anorexie aus; Asthenie und Anorexie Grad 3 erfordern keine Dosisanpassung)
            • neuen Therapiezyklus erst beginnen, wenn sich die Nebenwirkungen auf </= Grad 1 einpendeln
            • Grad 3 oder 4
              • 1. Auftreten
                • Reduzieren der Irinotecan-Dosis auf 50 mg / m²
                • Reduzieren der 5-FU-Dosis um 25 % (1.800 mg / m²)
              • 2. Auftreten
                • Reduzieren der Irinotecan-Dosis auf 43 mg / m²
                • Reduzieren der 5-FU-Dosis um zusätzliche 25 % (1.350 mg / m²)
              • 3. Auftreten
                • Behandlungsabbruch
          • anaphylaktische Reaktion
            • 1. Auftreten: Behandlungsabbruch
          • interstitielle Lungenerkrankung
            • 1. Auftreten
              • Behandlungsabbruch
        • Toxizitätsgrad (Wert) gemäß NCI CTCAE v 4.0
          • NCI CTCAE v 4.0 = National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (allgemeine Terminologiekriterien von unerwünschten Ereignissen des Nationalen Krebsinstituts)
  • Tabelle 3: Dosisanpassungen: Dosisänderungen für Irinotecan + 5-FU/LV bei Grad 3 - 4 Toxizitäten für Patienten, die für UGT1A1*28 homozygot sind, ohne vorherige Erhöhung³ auf 70 mg / m²
    • Nebenwirkungen² Grad 3 oder 4¹
      • neuen Therapiezyklus erst beginnen, wenn sich das unerwünschte Ereignis auf </= Grad 1 einpendelt
        • 1. Auftreten
          • Reduzieren der Irinotecan-Dosis auf 43 mg / m²
          • Dosisanpassung für 5-FU s. Tabelle 2
        • 2. Auftreten
          • Reduzieren der Irinotecan-Dosis auf 35 mg / m²
          • Dosisanpassung für 5-FU s. Tabelle 2
        • 3. Auftreten
          • Behandlungsabbruch
      • anaphylaktische Reaktion
        • 1. Auftreten: Behandlungsabbruch
      • interstitielle Lungenerkrankung
        • 1. Auftreten
          • Behandlungsabbruch
    • ¹ Toxizitätsgrad (Wert) gemäß NCI CTCAE v 4.0
      • NCI CTCAE v 4.0 = National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (allgemeine Terminologiekriterien von unerwünschten Ereignissen des Nationalen Krebsinstituts)
    • ² schließt Asthenie und Anorexie aus; Asthenie und Anorexie Grad 3 erfordern keine Dosisanpassung
    • ³ im Fall einer Dosissteigerung von Irinotecan auf 70 mg / m² bei guter Verträglichkeit in nachfolgenden Zyklen: empfohlene Dosisänderungen s. Tabelle 2 durchgeführen

Dosisanpassung

• Leberfunktionsstörung
  • keine spezifischen Studien vorhanden
  • Patienten mit einem Bilirubinspiegel von > 2,0 mg / dl oder einem Anstieg der Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferasespiegel (ALT) um ein > 2,5faches des oberen Limits des Normalwertes (ULN) bzw. ein > 5faches des oberen Limits des Normalwertes (ULN) bei Vorliegen von Lebermetastasen
    • Anwendung vermeiden
• Nierenfunktionsstörung
  • keine spezifischen Studien vorhanden
  • leicht bis mittelschwer
    • Dosisanpassung nicht empfohlen
  • schwer (ClKr < 30 ml / Min.)
    • keine Anwendung empfohlen
• ältere Patienten (> 65 Jahre)
  • Dosisanpassung nicht empfohlen
• Kinder und Jugendliche (</= 18 Jahre)
  • Sicherheit und Wirksamkeit nicht erwiesen
  • keine Daten vorhanden

Irinotecan existiert in den folgenden Formulierungen: konventionell und PEG-liposomal. Die folgenden Informationen werden für jede Formulierungen von Irinotecan getrennt dargestellt. Der zutreffende Abschnitt ist zu berücksichtigen.

• konventionelle Formulierung
  • Überempfindlichkeit gegen Irinotecan
  • chronisch-entzündliche Darmerkrankung und / oder Darmverschluss
  • Stillzeit
  • Bilirubinwert > 3-fachem oberem Normwert
  • schwere Funktionsstörung des Knochenmarks
  • WHO Performance-Status > 2
  • gleichzeitige Anwendung mit Johanniskrautpräparaten
  • attenuierte Lebendimpfstoffe
  • Hinweis
    • zu zusätzlichen Gegenanzeigen von Cetuximab oder Bevacizumab oder Capecitabinbeachten Sie die Produktinformation dieser Arzneimittel
• PEG-liposomale Formulierung
  • schwere Überempfindlichkeit gegen Irinotecan
  • Stillzeit

Irinotecan existiert in den folgenden Formulierungen: konventionell und PEG-liposomal. Die folgenden Informationen werden für jede Formulierungen von Irinotecan getrennt dargestellt. Der zutreffende Abschnitt ist zu berücksichtigen.

• konventionelle Formulierung
  • Irinotecan Monotherapie (350 mg/m² alle 3 Wochen)
    • Infektionen und parasitäre Erkrankungen
      • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
        • Infektion
      • ohne Häufigkeitsangabe
        • pseudomembranöse Colitis
          • von denen ein Fall bakteriologisch dokumentiert wurde (Clostridium difficile)
        • Sepsis
        • Pilzinfektionen (z. B. Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie, bronchopulmonale Aspergillose, systemische Candida)
        • Virusinfektionen (z. B. Herpes zoster, Influenza, Hepatitis-B-Reaktivierung, Cytomegalievirus-Colitis)
    • Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
      • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
        • Neutropenie
        • Anämie
      • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
        • Thrombozytopenie
        • febrile Neutropenie
      • ohne Häufigkeitsangabe
        • periphere Thrombozytopenie mit Thrombozyten Antikörpern
    • Erkrankungen des Immunsystems
      • ohne Häufigkeitsangabe
        • Überempfindlichkeitsreaktionen
        • anaphylaktische Reaktionen
    • Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
      • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
        • verminderter Appetit
      • ohne Häufigkeitsangabe
        • Dehydrierung (aufgrund von Diarrhö und Erbrechen)
        • Hypovolämie
        • Hypomagnesiämie
        • Tumorlysesyndrom
        • Hypokaliämie
        • Hyponatriämie
    • Psychiatrische Erkrankungen
      • ohne Häufigkeitsangabe
        • Verwirrtheit
    • Erkrankungen des Nervensystems
      • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
        • (schweres akutes) cholinerges Syndrom mit Hauptsymptomen wie
          • früh einsetzende Diarrhö
          • Bauchschmerzen
          • Schwitzen
          • Miosis
          • vermehrter Speichelfluss
      • ohne Häufigkeitsangabe
        • vorübergehende Sprachstörungen
          • in einigen Fällen wurde das Ereignis auf das während oder kurz nach der Irinotecan-Infusion beobachtete cholinerge Syndromzurückgeführt
        • Parästhesie
        • Kopfschmerzen
        • Synkope
    • Herzerkrankungen
      • ohne Häufigkeitsangabe
        • Hypertonie (während oder nach der Infusion)
        • Herz-Kreislaufversagen (gelegentliche Fälle von Niereninsuffizienz, Hypotonie oder Kreislaufversagen wurden bei Patienten beobachtet, die unter Episoden von Dehydratation verbunden mit Diarrhö und / oder Erbrechen oder unter einer Sepsis litten)
        • kardiovaskuläre Erkrankungen (Angina pectoris, Herzstillstand,Myokardinfarkt, Myokardischämie)
        • Bradykardie
    • Gefäßerkrankungen
      • ohne Häufigkeitsangabe
        • Hypotonie
        • Flush
        • thromboembolische Ereignisse (arterielle Thrombose, Zerebralinfarkt, zerebrovaskulärer Zwischenfall, tiefe Thrombophlebitis, Beinembolie, Lungenembolie, Thrombophlebitis, Thrombose und plötzlicher Tod)
        • periphere vaskuläre Erkrankung
    • Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
      • ohne Häufigkeitsangabe
        • interstitielle Lungenerkrankungen in Form von pulmonalen Infiltraten
        • Dyspnoe
        • Schluckauf
    • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
      • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
        • Durchfall
        • Erbrechen
        • Übelkeit
        • Bauchschmerzen
      • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
        • Obstipation
      • ohne Häufigkeitsangabe
        • Darmobstruktion
        • Ileus
        • Megakolon
        • gastrointestinale Hämorrhagien
        • Colitis einschließlich Typhlitis
        • ischämische und ulzerative Colitis
        • gastrointestinale Blutungen
        • symptomatische oder asymptomatische Erhöhung der Pankreasenzyme
        • intestinale Perforation
        • Pilze im Gastrointestinaltrakt
    • Leber- und Gallenerkrankungen
      • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
        • Serumkreatinin erhöht
        • Transaminasen (AST und ALT) erhöht
        • Bilirubin erhöht
        • alkalische Phosphatase erhöht
      • ohne Häufigkeitsangabe
        • erhöhter GTP-Wert
        • Lebersteatose
        • Steatohepatitis
        • erhöhter Amylase-Wert
        • erhöhter Lipase-Wert
    • Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
      • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
        • Alopezie (reversibel)
      • ohne Häufigkeitsangabe
        • Hautreaktionen
        • Hautausschlag
    • Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
      • ohne Häufigkeitsangabe
        • Muskelkontraktionen oder Krämpfe
    • Erkrankungen der Nieren und Harnwege
      • ohne Häufigkeitsangabe
        • Beeinträchtigung der Nierenfunktion und akutes Nierenversagen
        • Niereninsuffizienz
        • Harnwegsinfektionen
    • Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
      • ohne Häufigkeitsangabe
        • Brustschmerzen
    • Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
      • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
        • Schleimhautentzündung
        • Pyrexie
        • Asthenie
      • ohne Häufigkeitsangabe
        • Reaktionen an der Infusionsstelle
        • Schmerzen
        • abnormer Gang
        • Paravasation
  • Irinotecan Kombinationstherapie allgemein (180 mg/m² alle 2 Wochen)
    • Infektionen und parasitäre Erkrankungen
      • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
        • Infektion
    • Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
      • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
        • Thrombozytopenie
        • Neutropenie
        • Anämie
      • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
        • febrile Neutropenie
    • Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
      • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
        • verminderter Appetit
      • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
        • Hypokaliämie (meistens im Zusammenhang mit dem Auftreten von Diarrhö und Erbrechen)
        • Hyponatriämie (meistens im Zusammenhang mit dem Auftreten von Diarrhö und Erbrechen)
    • Erkrankungen des Nervensystems
      • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
        • cholinerges Syndrom
    • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
      • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
        • Durchfall
        • Erbrechen
        • Übelkeit
      • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
        • Bauchschmerzen
        • Obstipation
    • Leber- und Gallenerkrankungen
      • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
        • Transaminasen (AST und ALT) erhöht
        • Bilirubin erhöht
        • alkalische Phosphatase erhöht
      • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
        • Anstieg der Amylase und / oder Lipase
    • Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
      • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
        • Alopezie (reversibel)
    • Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
      • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
        • Schleimhautentzündung
        • Asthenie
      • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
        • Pyrexie
  • Irinotecan Kombinationstherapie mit Cetuximab (zusätzlich aufgetretene Nebenwirkung)
    • Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
      • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
        • akneiforme Dermatitis
  • Irinotecan Kombinationstherapie mit Capecitabin (zusätzlich aufgetretene oder häufiger aufgetretene Nebenwirkungen als unter Capecitabin Monotherapie)
    • Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
      • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
        • febrile Neutropenie (Schweregrad 3 und 4)
    • Erkrankungen des Immunsystems
      • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
        • Überempfindlichkeitsreaktionen (alle Schweregrade)
    • Herzerkrankungen
      • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
        • myokardiale Ischämie / Myokardinfark (alle Schweregrade)
    • Gefäßerkrankungen
      • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
        • Thrombose / Embolie (alle Schweregrade)
  • Irinotecan Kombinationstherapie mit Bevacizumab / Capecitabin (zusätzlich aufgetretene oder häufiger aufgetretene Nebenwirkungen als unter Capecitabin Monotherapie)
    • Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
      • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
        • Neutropenie (Schweregrad 3 und 4)
    • Herzerkrankungen
      • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
        • kardiale Ischämie / Herzinfarkt (Scheregrad 3 und 4)
    • Gefäßerkrankungen
      • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
        • Thrombose / Embolie (Schweregrad 3 und 4)
  • Irinotecan Kombinationstherapie mit Bevacizumab / 5-FU / FA als Bolus (zusätzlich aufgetretene Nebenwirkung)
    • Gefäßerkrankungen
      • ohne Häufigkeitsangabe
        • Hypertonie (Grad 3)
• PEG-liposomale Formulierung
  • in Kombination mit Oxaliplatin/5-FU/LV
    • Infektionen und parasitäre Erkrankungen
      • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
        • Sepsis
        • Harnwegsinfektion
        • Candida-Infektion
        • Nasopharyngitis
      • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
        • Divertikulitis
        • Pneumonie
        • Analabszess
        • febrile Infektion
        • Gastroenteritis
        • Schleimhautinfektion
        • orale Pilzinfektion
        • Clostridium difficile-Infektion
        • Konjunktivitis
        • Furunkel
        • Herpes simplex
        • Laryngitis
        • Parodontitis
        • pustulöser Ausschlag
        • Sinusitis
        • Zahninfektion
        • vulvovaginale Pilzinfektion
    • Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
      • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
        • peritumorales Ödem
    • Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
      • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
        • Anämie
        • Neutropenie
        • Thrombozytopenie
      • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
        • febrile Neutropenie
        • Leukopenie
        • Lymphopenie
      • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
        • Panzytopenie
        • hämolytische Anämie
    • Erkrankungen des Immunsystems
      • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
        • Überempfindlichkeit
    • Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
      • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
        • Hypokaliämie
        • verminderter Appetit
      • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
        • Dehydratation
        • Hyponatriämie
        • Hypophosphatämie,
        • Hypomagnesiämie
        • Hypalbuminämie
        • Hypocalcämie
      • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
        • Elektrolytungleichgewicht
        • Hypercalcämie
        • Zelltod
        • Hypochlorämie
        • Gicht
        • Hyperglykämie
        • Hyperkaliämie
        • Eisenmangel
        • Mangelernährung
    • Psychiatrische Erkrankungen
      • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
        • Schlaflosigkeit
        • Verwirrtheitszustand
        • Depression
        • Neurose
    • Erkrankungen des Nervensystems
      • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
        • periphere Neuropathie
        • Dysgeusie
        • Parästhesie
      • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
        • Tremor
        • Neurotoxizität
        • Dysästhesie
        • cholinerges Syndrom
        • Kopfschmerzen
        • Schwindelgefühl
      • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
        • Krampfanfall
        • Hirnblutung
        • zerebrale Ischämie
        • ischämischer Schlaganfall
        • Anosmie
        • Ageusie
        • Gleichgewichtsstörung
        • Hypersomnie
        • Hypoästhesie
        • intellektuelle Behinderung
        • Lethargie
        • eingeschränktes Erinnerungsvermögen
        • Präsynkope
        • Synkope
        • transitorische ischämische Attacke
    • Augenerkrankungen
      • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
        • verschwommenes Sehen
      • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
        • Augenreizung
        • verminderte Sehschärfe
    • Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
      • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
        • Vertigo
    • Herzerkrankungen
      • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
        • Tachykardie
      • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
        • Angina pectoris
        • akuter Myokardinfarkt
        • Palpitationen
    • Gefäßerkrankungen
      • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
        • Hypotension
        • thromboembolische Ereignisse
      • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
        • Hypertonie
        • peripheres Kältegefühl
        • Hämatom
        • Phlebitis
    • Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
      • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
        • Lungenembolie
        • Schluckauf
        • Dyspnoe
        • Epistaxis
      • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
        • Schmerzen im Oropharynx
        • Husten
        • Hyperoxie
        • Nasenentzündung
        • Atelektase
        • Dysphonie
        • Pneumonitis
    • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
      • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
        • Diarrhoe
        • Übelkeit
        • Erbrechen
        • Abdominalschmerz/Beschwerden
        • Stomatitis
      • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
        • Kolitis
        • Enterokolitis
        • Obstipation
        • Mundtrockenheit
        • Flatulenz
        • Bauch aufgetrieben
        • Dyspepsie
        • gastroösophageale Refluxerkrankung
        • Hämorrhoiden
        • Dysphagie
      • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
        • gastrointestinale Toxizität
        • Duodenalobstruktion
        • anale Inkontinenz
        • aphthöses Geschwür
        • orale Dysästhesie
        • Mundschmerzen
        • Erkrankung der Zunge
        • Analfissur
        • Cheilitis angularis
        • Dyschezie
        • orale Parästhesie
        • Karies
        • Aufstoßen
        • Magenerkrankung
        • Gastritis
        • Zahnfleischerkrankung
        • Zahnfleischschmerz
        • Hämatochezie
        • Hyperästhesie der Zähne
        • paralytischer Ileus
        • Lippenschwellung
        • Mundulzeration
        • Ösophagusspasmus
        • Parodontopathie
        • Rektalblutung
    • Leber- und Gallenerkrankungen
      • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
        • Hyperbilirubinämie
      • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
        • Cholangitis
        • toxische Hepatitis
        • Cholestase
        • hepatische Zytolyse
    • Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
      • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
        • Alopezie
      • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
        • trockene Haut
        • palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom
        • Ausschlag
        • Hauthyperpigmentierung
      • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
        • Pruritus
        • Hyperhidrose
        • bullöse Dermatitis
        • Dermatitis exfoliativa generalisiert
        • Erythem
        • Nageltoxizität
        • Papel
        • Petechien
        • Psoriasis
        • empfindliche Haut
        • Exfoliation der Haut
        • Hautläsion
        • Teleangiektasie
        • Urtikaria
    • Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
      • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
        • muskuläre Schwäche
        • Myalgie
        • Muskelspasmen
      • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
        • Arthralgie
        • Rückenschmerzen
        • Knochenschmerzen
        • Schmerzen in den Extremitäten
        • Polyarthritis
    • Erkrankungen der Nieren und Harnwege
      • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
        • akutes Nierenschädigung
      • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
        • Nierenfunktionsstörung
        • Nierenversagen
        • Dysurie
        • Proteinurie
    • Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
      • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
        • vulvovaginale Trockenheit
    • Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
      • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
        • Asthenie
        • Schleimhautentzündung
      • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
        • Fieber
        • Ödem
        • Schüttelfrost
      • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
        • Unwohlsein
        • generelle Verschlechterung des physischen Gesundheitszustandes
        • Entzündung
        • Multiorgandysfunktionssyndrom
        • grippeähnliche Erkrankung
        • Thoraxschmerz nicht kardialen Ursprungs
        • Schmerzen in der Achselgegend
        • Brustkorbschmerzen
        • Hypothermie
        • Schmerz
        • aufgequollenes Gesicht
        • Temperaturintoleranz
        • Xerose
    • Untersuchungen
      • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
        • Gewicht erniedrigt
      • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
        • Transaminasen (ALT und AST) erhöht
        • alkalische Phosphatase im Blut erhöht
        • Gamma-Glutamyltransferase erhöht
        • Kreatinin im Blut erhöht
      • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
        • International Normalised Ratio (INR) erhöht
        • Gesamtprotein erniedrigt
        • renale Kreatininclearance vermindert
        • Elektrokardiogramm QT verlängert
        • Monozytenzahl erhöht
        • Troponin I erhöht
    • Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
      • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
        • Reaktion in Zusammenhang mit der Infusion
  • in Kombination mit 5-FU/LV
    • Infektionen und parasitäre Erkrankungen
      • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
        • septischer Schock
        • Sepsis
        • Pneumonie
        • febrile Neutropenie
        • Gastroenteritis
        • orale Candidose
      • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
        • Biliärsepsis
    • Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
      • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
        • Neutropenie
        • Leukopenie
        • Anämie
        • Thrombozytopenie
      • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
        • Lymphopenie
    • Erkrankungen des Immunsystems
      • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
        • Überempfindlichkeit
      • ohne Häufigkeitsangabe
        • anaphylaktische / anaphylaktoide Reaktion
        • Angioödem
    • Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
      • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
        • Hypokaliämie
        • Hypomagnesiämie
        • Dehydratation
        • verminderter Appetit
      • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
        • Hypoglykämie
        • Hyponatriämie
        • Hypophosphatämie
    • Psychiatrische Erkrankungen
      • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
        • Schlaflosigkeit
    • Erkrankungen des Nervensystems
      • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
        • Schwindelgefühl
      • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
        • cholinerges Syndrom
        • Dysgeusie
    • Herzerkrankungen
      • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
        • Hypotonie
    • Gefäßerkrankungen
      • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
        • Lungenembolie
        • thromboembolische Ereignisse
    • Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
      • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
        • Dyspnoe
        • Dysphonie
      • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
        • Hypoxie
    • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
      • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
        • Diarrhoe
          • früh einsetzende Diarrhoe kann von cholinergen Symptomen wie Rhinitis, erhöhte Speichelbildung, Hitzegefühl, Diaphorese, Bradykardie, Miosis und Hyperperistaltik (die abdominale Krämpfe auslösen kann) begleitet sein
        • Erbrechen
        • Übelkeit
        • Abdominalschmerz
        • Stomatitis
      • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
        • Kolitis
        • Hämorrhoiden
      • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
        • Ösophagitis
        • Proktitis
    • Leber- und Gallenerkrankungen
      • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
        • Hypoalbuminämie
    • Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
      • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
        • Alopezie
      • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
        • Pruritus
      • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
        • Urtikaria
        • Ausschlag
        • Nagelverfärbung
      • ohne Häufigkeitsangabe
        • Erythem
    • Erkrankungen der Nieren und Harnwege
      • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
        • akutes Nierenversagen (gewöhnlich bei Patienten, bei denen aufgrund schwerer Übelkeit / schweren Erbrechens und / oder schwerer Diarrhoe ein Volumenmangel entstand)
    • Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
      • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
        • Fieber
        • peripheres Ödem
        • Schleimhautentzündung
        • Asthenie
      • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
        • Reaktion im Zusammenhang mit der Infusion
        • Ödem
    • Untersuchungen
      • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
        • Gewicht erniedrigt
      • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
        • erhöhtes Bilirubin
        • Transaminasen (ALT und AST) erhöht
        • International normalised ratio (INR) erhöht

• i. v. Anwendung
• Konzentrat vor Anwendung verdünnen
• in einer einzigen i. v. Infusion über 90 Min. verabreichen
• Vorsichtsmaßnahmen bei der Handhabung bzw. Anwendung des Arzneimittels s. Fachinformation
• schwangere Mitarbeiter sollten das Medikament nicht handhaben

Irinotecan existiert in den folgenden Formulierungen: konventionell und PEG-liposomal. Die folgenden Informationen werden für jede Formulierungen von Irinotecan getrennt dargestellt. Der zutreffende Abschnitt ist zu berücksichtigen.

• konventionelle Formulierung
  • während der Behandlung mit Irinotecan darf nicht gestillt werden
    • aufgrund möglicher Nebenwirkungen bei Säuglingen
  • es ist nicht bekannt, ob Irinotecanhydrochlorid in die Muttermilch übergeht
  • tierexperimentelle Studien
    • bei laktierenden Ratten wurde ¹⁴C-Irinotecan in der Milch nachgewiesen
• PEG-liposomale Formulierung
  • Irinotecan PEG-liposomal ist während der Stillzeit kontraindiziert
    • aufgrund des Potenzials für schwere Nebenwirkungen bei gestillten Kindern ist
  • es ist nicht bekannt, ob Irinotecan PEG-liposomal oder seine Metaboliten in die Muttermilchübergehen
  • Patientinnen sollten bis einen Monat nach der letzten Dosis nicht stillen

Irinotecan existiert in den folgenden Formulierungen: konventionell und PEG-liposomal. Die folgenden Informationen werden für jede Formulierungen von Irinotecan getrennt dargestellt. Der zutreffende Abschnitt ist zu berücksichtigen.

• konventionelle Formulierung
  • Irinotecan darf während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, sofern nicht unbedingt erforderlich
    • basierend auf den Ergebnissen der Tierstudien und dem Wirkmechanismus von Irinotecan
  • keine Informationen über die Anwendung von Irinotecan bei Schwangeren vorliegend
  • tierexperimentelle Studien
    • bei Tieren zeigt Irinotecan eine embryotoxische und teratogene Wirkung
  • Frauen im gebärfähigen Alter / Kontrazeption bei Männern und Frauen
    • Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen während und bis zu 1 Monat (Frauen)bzw. 3 Monaten (Männer) nach der Behandlung effektive Verhütungsmaßnahmen ergreifen
  • Fertilität
    • es liegen keine Informationen für den Menschen bezüglich des Effekts vonIrinotecan auf die Fertilität vor
    • tierexperimentelle Studien
      • bei Tieren wurden Nebenwirkungen von Irinotecan auf die Fertilität des Nachwuchses dokumentiert
• PEG-liposomale Formulierung
  • Irinotecan PEG-liposomal sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dies ist unerlässlich
    • aufgrund der Daten aus diesen Tierstudien sowie aufgrund des Wirkmechanismus vonIrinotecan
  • es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung bei Schwangeren vor
  • Irinotecan PEG-liposomal kann den Fetus schädigen, wenn es schwangeren Frauen verabreicht wird
  • tierexperimentelle Studien
    • der Hauptwirkstoff Irinotecan wirkt bei Tieren nachweislich embryotoxischund teratogen
  • wenn Irinotecan PEG-liposomal während der Schwangerschaft angewendet wird oder die Patientin während der Behandlung schwanger wird
    • die Patientin sollte über die potenzielle Gefährdung des Fetus informiert werden
  • Frauen im gebärfähigen Alter / Kontrazeption bei Männern und Frauen
    • Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und 7 Monate nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden
    • Männer sollten während und 4 Monate nach der Behandlung Kondome benutzen
  • Fertilität
    • keine Daten zu den Auswirkungen auf die menschliche Fertilität vorliegend
    • konventionelles Irinotecan führte nach mehrfachen täglichen Dosen bei Tieren nachweislich zu einer Atrophie der männlichen und weiblichen Fortpflanzungsorgane
    • vor Beginn der Verabreichung
      • Patienten sollten bzgl. einer Konservierung von Gameten beraten werden

Irinotecan existiert in den folgenden Formulierungen: konventionell und PEG-liposomal. Die folgenden Informationen werden für jede Formulierungen von Irinotecan getrennt dargestellt. Der zutreffende Abschnitt ist zu berücksichtigen.

• konventionelle Formulierung
  • allgemeine Hinweise
    • die Anwendung von Irinotecan ist auf Einrichtungen zu beschränken, die auf dieVerabreichung von zytotoxischer Chemotherapie spezialisiert sind, und darf nur unterAufsicht eines Arztes erfolgen, der für die Anwendung von Chemotherapie gegen Krebsqualifiziert ist
    • angesichts der Art und Häufigkeit von Nebenwirkungen darf Irinotecan in den folgenden Fällen nur verschrieben werden, wenn der erwartete Nutzen gegen die möglichentherapeutischen Risiken abgewogen wurde
      • bei Patienten mit einem Risikofaktor, insbesondere bei Patienten mit einem WHOPerformance-Status = 2
      • in den wenigen seltenen Fällen, in denen es unwahrscheinlich ist, dass die Patienten die Empfehlungen zur Behandlung der Nebenwirkungen einhalten (Notwendigkeit einer sofortigen und anhaltenden antidiarrhöischen Behandlung kombiniert mit hoher Flüssigkeitseinnahme bei Eintritt der verzögerten Diarrhö)
        • für solche Patienten wird eine strenge Überwachung im Krankenhaus empfohlen
    • Irinotecan-Monotherapie
    • wenn Irinotecan in der Monotherapie angewendet wird, wird es normalerweise ineinem dreiwöchigen Dosierungsschema verabreicht
    • bei Patienten, die eine intensivere Verlaufskontrolle benötigen oder ein besonderes Risiko für das Auftreten einer schweren Neutropenie haben, kann jedoch ein einwöchiges Dosierungsschema erwogen werden
  • verzögert einsetzende Diarrhö
    • die Patienten müssen über das Risiko einer verzögert einsetzenden Diarrhö, die mehr als24 Stunden nach der Verabreichung von Irinotecan und jederzeit vor dem nächstenBehandlungszyklus auftreten kann, in Kenntnis gesetzt werden
    • bei der Monotherapie lag die mittlere Zeit bis zum Eintritt des ersten wässrigen Stuhls bei Tag 5 nach der Infusion von Irinotecanh
    • die Patienten sollten ihren Arzt unverzüglich über das Auftreten informieren und sofort mit der entsprechenden Therapie beginnen
    • Patienten mit erhöhtem Diarrhö-Risiko sind
      • jene mit vorausgegangener Strahlenbehandlung des Abdomens / Beckens
      • jene mit Hyperleukozytose vor Behandlungsbeginn
      • jene mit einem Performance-Status >= 2
      • Frauen
    • wird die Diarrhö nicht richtig behandelt, kann sie lebensbedrohlich sein, insbesondere, wenn der Patient gleichzeitig neutropenisch ist
    • sobald der erste flüssige Stuhl auftritt
      • sollte der Patient beginnen, große Mengen elektrolythaltiger Flüssigkeit zu trinken
      • eine geeignete antidiarrhöische Therapie muss sofort eingeleitet werden
    • angemessene Vorkehrungen sind zu treffen, um sicherzustellen, dass der Arzt, der Irinotecan verabreicht hat, auch die antidiarrhöische Therapie verordnet
    • die Patienten müssen die verordneten Arzneimittel auch nach der Entlassung ausdem Krankenhaus erhalten, damit die Diarrhö behandelt werden kann, sobald sie auftritt
    • außerdem müssen sie den behandelnden Arzt oder die Einrichtung, in der Irinotecan verabreicht wurde, informieren, sobald / wenn eine Diarrhö auftritt
    • gegenwärtig empfohlene antidiarrhöische Behandlung
      • besteht aus hohen Dosen Loperamid (4 mg als Startdosis, danach 2 mg alle 2 Stunden)
      • diese Behandlung muss nach dem letzten flüssigen Stuhlgang für 12 Stunden fortgesetzt werden und darf nicht abgeändert werden
      • wegen des Risikos eines paralytischen Ileus darf Loperamid in dieser Dosierung keinesfalls für mehr als 48 aufeinander folgende Stunden verabreicht werden, dieBehandlung muss mindestens 12 Stunden dauern
    • zusätzlich zur antidiarrhöischen Behandlung sollte prophylaktisch ein Breitbandantibiotikum gegeben werden, wenn die Diarrhö mit einer schweren Neutropenie verbunden ist (Neutrophilenzahl < 500 Zellen/mm³)
    • zusätzlich zur antibiotischen Behandlung wird in den folgenden Fällen eine stationäreAufnahme zur Behandlung der Diarrhö empfohlen
      • Diarrhö verbunden mit Fieber
      • schwere Diarrhö (die eine intravenöse Rehydratation erfordert)
      • Diarrhö, die mehr als 48 Stunden nach Einleitung einer Behandlung mit hochdosiertem Loperamid fortbesteht
    • Loperamid darf nicht prophylaktisch gegeben werden, auch nicht bei Patienten, bei denen in vorangegangenen Behandlungszyklen eine verzögert einsetzende Diarrhö aufgetreten ist
    • bei Patienten, bei denen eine schwere Diarrhö aufgetreten ist, wird für nachfolgendeBehandlungszyklen eine Dosisreduktion empfohlen (siehe Rubrik "Dosierung")
  • Hämatologie
    • in klinischen Studien war die Häufigkeit von Neutropenie Grad 3 und 4 laut NCI-CTCStandard signifikant höher bei Patienten, die vorher eine Strahlenbehandlung im Becken-/ Bauchbereich erhalten hatten, als bei Patienten, die keine solche Strahlenbehandlungerhalten hatten
    • Patienten mit Gesamtbilirubinspiegeln von 1,0 mg / dl oder mehr vor Behandlungsbeginn hatten im ersten Zyklus auch eine signifikant höhere Wahrscheinlichkeit einer Neutropenie Grad 3 oder 4 als solche, die Bilirubinspiegel unter 1,0 mg/dl aufwiesen
    • während der Behandlung mit Irinotecan wird eine wöchentliche Überwachung des großen Blutbilds empfohlen
    • die Patienten sind über das Risiko einer Neutropenie und die Bedeutung von Fieber aufzuklären
    • eine febrile Neutropenie (Temperatur > 38 °C und Neutrophilenzahl <= 1000 Zellen/mm³) ist dringend im Krankenhaus mit intravenösen Breitbandantibiotika zu behandeln
    • bei Patienten, bei denen schwerwiegende hämatologische Ereignisse auftreten, wird fürnachfolgende Verabreichungen eine Dosisreduktion empfohlen (siehe Rubrik "Dosierung")
    • bei Patienten mit schwerer Diarrhö besteht ein erhöhtes Risiko von Infektionen undhämatologischer Toxizität. Bei diesen Patienten muss das große Blutbild bestimmt werden
  • eingeschränkte Leberfunktion
    • vor Behandlungsbeginn und vor jedem Behandlungszyklus müssen Leberfunktionstestsdurchgeführt werden
    • bei Patienten mit Bilirubinwerten, die vom 1,5- bis 3-Fachen des oberen Normwerts reichen, ist aufgrund der verminderten Irinotecan-Clearance und folglich eineserhöhten Hämatotoxizitätsrisikos in dieser Population eine wöchentliche Kontrolle desgroßen Blutbildes durchzuführen
    • bei Patienten mit Bilirubinwerten von mehr als dem 3-Fachen des oberen Normwerts siehe Abschnitt Gegenanzeigen
  • Übelkeit und Erbrechen
    • vor jeder Verabreichung von Irinotecan wird die prophylaktische Behandlung miteinem Antiemetikum empfohlen
    • Übelkeit und Erbrechen treten häufig auf
    • Patienten mit Erbrechen verbunden mit verzögert einsetzender Diarrhö sollten zur Behandlung so schnell wie möglich stationär aufgenommen werden
  • akutes cholinerges Syndrom
    • wenn ein akutes cholinerges Syndrom auftritt (definiert als früh einsetzende Diarrhö undverschiedene andere Anzeichen und Symptome wie Schwitzen, Bauchkrämpfe, Miosis und Speichelfluss), sollte, sofern nicht klinisch kontraindiziert, Atropinsulfat (0,25 mg subkutan) verabreicht werden
    • diese Symptome können während oder kurz nach einer Irinotecan-Infusion beobachtetwerden
    • es wird angenommen, dass sie mit der cholinesterasehemmenden Wirkung derMuttersubstanz Irinotecan verbunden sind, und sie werden bei höheren Irinotecan-Dosen erwartungsgemäß häufiger auftreten
    • Vorsicht ist geboten bei Asthmapatienten
    • bei Patienten, bei denen ein akutes und schweres cholinerges Syndrom aufgetreten ist, wird für nachfolgende Dosen von Irinotecan die prophylaktische Anwendung von Atropinsulfat empfohlen
  • respiratorische Erkrankungen
    • während der Therapie mit Irinotecan tritt gelegentlich eine interstitielle Lungenerkrankung auf, die sich in Form von Lungeninfiltraten darstellt
    • eine interstitielle Lungenerkrankung kann letal enden
    • Risikofaktoren, die möglicherweise mit der Entwicklung einer interstitiellen Lungenerkrankung verbunden sind, schließen die Anwendung lungentoxischer Arzneimittel, Strahlenbehandlung und koloniestimulierender Faktoren ein
    • Patienten mit Risikofaktoren müssen vor und während einer Irinotecan-Therapie engmaschig auf respiratorische Symptome überwacht werden
  • Paravasation
    • obwohl Irinotecan kein bekannt vesikantes Arzneimittel ist, ist Vorsicht geboten,um Paravasation zu vermeiden
    • auch sollte die Infusionsstelle auf Anzeichen für Entzündung überwacht werden
    • sollte Paravasation auftreten, werden eine Spülung der Stelle und die Anwendung von Eis empfohlen
  • ältere Patienten
    • aufgrund der bei älteren Patienten größeren Häufigkeit verminderter biologischerFunktionen, insbesondere der Leberfunktion, sollte die Wahl der Dosis bei dieserPatientengruppe mit Vorsicht erfolgen
  • chronisch entzündliche Darmerkrankung und / oder Darmverschluss
    • solange ein Darmverschluss vorliegt, dürfen Patienten nicht mit Irinotecan behandelt werden
  • Nierenfunktion
    • es wurden Erhöhungen der Serumkreatinin- bzw. Blut-Harnstoff-Stickstoffwerte beobachtet
    • es gab Fälle von akutem Nierenversagen
    • eiese Ereignisse wurden im Allgemeinen auf dieKomplikationen einer Infektion oder auf eine Dehydrierung im Zusammenhang mit Übelkeit, Erbrechen oder Diarrhö zurückgeführt
    • seltene Fälle einer Nierenfunktionsstörung aufgrund eines Tumorlyse-Syndroms wurden ebenfalls berichtet
  • Strahlentherapie
    • bei Patienten mit einer vorausgegangenen Strahlenbehandlung des Becken- / Bauchbereichs ist das Risiko einer Myelosuppression nach der Verabreichung von Irinotecan erhöht
    • bei der Behandlung von Patienten mit einer ausgedehnten vorangegangenenStrahlenbehandlung (z. B. Bestrahlung von > 25 % des Knochenmarks und innerhalb von 6 Wochen vor Beginn der Behandlung mit Irinotican) ist Vorsicht geboten
    • eine Dosisanpassung kann bei dieser Population notwendig sein (siehe Rubrik "Dosierung")
  • Herzerkrankungen
    • myokardiale ischämische Ereignisse wurden nach Irinotecan-Therapie überwiegend beiPatienten berichtet, die an Herzerkrankungen, anderen bekannten Risikofaktoren fürHerzerkrankungen litten oder zuvor eine zytotoxische Chemotherapie erhielten
      • folglich sollten Patienten mit bekannten Risikofaktoren engmaschig überwacht werden, und Maßnahmen sollten ergriffen werden, um eine Minimierung aller modifizierbaren Risikofaktoren (z.B. Rauchen, Hypertonie und Hyperlipidämie) zu versuchen
  • Gefäßerkrankungen
    • in seltenen Fällen wurde Irinotecan bei Patienten mit multiplen Risikofaktoren zusätzlich zur neoplastischen Grunderkrankung mit thromboembolischen Ereignissen(Lungenembolie, Venenthrombose und arterielle Thromboembolie) in Zusammenhanggebracht
  • Patienten mit verringerter UGT1A1-Aktivität
    • Patienten, die schlechte UGT1A1-Metabolisierer (Poor Metabolisers) sind, so wie Patienten mit Gilbert-Syndrom (z.B. homozygot für UGT1A1*28 oder *6-Variationen) haben ein erhöhtes Risiko schwerer Neutropenie und Diarrhö nach der Behandlung mit Irinotecan
      • Das Risiko steigt mit der Irinotecan-Dosis
    • obwohl keine genaue Verringerung der Anfangsdosis etabliert ist, sollte eine verringerteAnfangsdosis Irinotecan bei Patienten, die schlechte UGT1A1-Metabolisierer sind in Betracht gezogen werde
      • insbesondere bei solchen Patienten, denen Dosen >180 mg/m² verabreicht werden oder gebrechlichen Patienten
    • es sollten geeignete, aktuelle klinische Richtlinien / Leitlinien zu Dosisempfehlungen für diese Patientenpopulation beachtet werden
    • nachfolgende Dosen können basierend auf der Toleranz des Patienten gegenüber derBehandlung erhöht werden
    • zur Identifizierung von Patienten mit einem erhöhten Risiko für schwere Neutropenie undDiarrhö kann eine UGT1A1-Genotypisierung verwendet werden, jedoch ist der klinischeNutzen einer Genotypisierung vor Behandlungsbeginn ungewiss, da der UGT1A1-Polymorphismus nicht für die gesamte bei einer Irinotecan-Therapie beobachteten Toxizität verantwortlich ist
  • sonstiges
    • gelegentliche Fälle von Niereninsuffizienz, Hypotonie oder Kreislaufversagen wurden beiPatienten beobachtet, die an Dehydratation in Verbindung mit einer Diarrhö und / oderErbrechen, oder an Sepsis litten
  • Frauen im gebärfähigen Alter und Männer
    • müssen während der Behandlung sowie einen Monat bzw. drei Monate nach Therapieende wirksame Maßnahmen zur Empfängnisverhütung anwenden
  • die gleichzeitige Verabreichung mit anderen Arzneimitteln
    • gleichzeitige Verabreichung von Irinotecanh mit einem starken Inhibitor (z.B. Ketoconazol) oder Induktor (z.B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Apalutamid) von Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) kann den Metabolismus von Irinotecan verändern und sollte vermieden werden
• PEG-liposomale Formulierung
  • allgemeines
    • die liposomale Formulierung von Irinotecan besitzt andere pharmakokinetische Eigenschaften als konventionelles Irinotecan
    • die Dosiskonzentration und -stärke unterscheiden sich bei konventionellem und liposomalem Irinotecan
    • PEG-liposomales Irinotecan entspricht nicht anderen konventionellen Irinotecan-Formulierungen
    • die unterschiedlichen Formulierungen sind nicht gegeneinander austauschbar
    • bei der begrenzten Anzahl an Patienten mit vorheriger Exposition gegenüber konventionellem Irinotecan wurde der Nutzen von PEG-liposomalem Irinotecan nicht nachgewiesen
  • Myelosuppression / Neutropenie
    • während der Behandlung sollte das große Blutbild überwacht werden
    • Patienten sollte das Risiko einer Neutropenie und die Bedeutung von Fieber bekannt sein
    • eine febrile Neutropenie (Körpertemperatur > 38 °C und Neutrophilenzahl <= 1.000 Zellen/mm³) sollte dringend im Krankenhaus mit intravenösen Breitbandantibiotika behandelt werden
    • bei Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas wurde unter Therapie mit Irinotecan PEG-liposomal Sepsis mit neutropenischem Fieber und anschließendemseptischem Schock mit letalem Ausgang beobachtet
    • bei Patienten mit schweren hämatologischen Ereignissen wird eine Dosisreduktion oder ein Behandlungsabbruch empfohlen (siehe Rubrik "Dosierung")
    • bei Patienten mit schwerem Knochenmarkversagen darf das Arzneimittel nicht angewendet werden
    • eine Strahlentherapie im Bauchbereich in der Anamnese erhöht das Risiko einer schweren Neutropenie und febrilen Neutropenie nach der Behandlung
      • eine engmaschige Überwachung des Blutbildes wird empfohlen
    • bei Patienten mit Strahlentherapie im Bauchbereich in der Anamnese sollte die Anwendung von myeloischen Wachstumsfaktoren in Erwägung gezogen werden
    • bei Patienten, die während der Anwendung des Arzneimittels gleichzeitig eine Strahlentherapie erhalten, ist Vorsicht geboten
    • Patienten mit mangelhafter Glukuronidierung von Bilirubin, zum Beispiel bei Gilbert-Syndrom, unterliegen bei einer Behandlung mit Irinotecan PEG-liposomal möglicherweise einem größeren Risiko für eine Myelosuppression
  • Immunsuppressive Wirkungen und Impfstoffe
    • die Verabreichung von Lebendimpfstoffen bzw. attenuierten Lebendimpfstoffen bei Patienten, die aufgrund chemotherapeutischer Arzneimittel abwehrgeschwächt sind, kann zu schwerwiegenden oder tödlichen Infektionen führen
    • von einer Impfung mit Lebendimpfstoffen sollte daher abgesehen werden
    • Totimpfstoffe oder inaktive Impfstoffe dürfen verabreicht werden
      • die Reaktion auf solche Impfstoffe kann jedoch vermindert sein
  • Wechselwirkungen mit starken CYP3A4-Induktoren
    • Irinotecan PEG-liposomal sollte nicht zusammen mit starken CYP3A4-Induktoren, wie etwa Antikonvulsiva (Phenytoin, Phenobarbital oder Carbamazepin), Rifampicin, Rifabutin und Johanniskraut angewendet werden
      • es sei denn, es bestehen keine therapeutischen Alternativen
    • die geeignete Anfangsdosis für Patienten, die diese Antikonvulsiva oder andere starke Induktoren einnehmen, wurde nicht festgelegt
    • es sollte in Erwägung gezogen werden, diese Mittel mindestens 2 Wochen vor Beginn der Behandlung durch Therapien zu ersetzen, die keine Induktion des Enzyms bewirken
  • Wechselwirkungen mit starken CYP3A4- Inhibitoren oder mit starken UGT1A1-Inhibitoren
    • Irinotecan PEG-liposomal sollte nicht zusammen mit starken Inhibitoren des Enzyms CYP3A4 (z. B. Grapefruitsaft, Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Lopinavir, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Voriconazol) angewendet werde
    • starke CYP3A4-Inhibitoren sollten mindestens 1 Woche vor Beginn der Therapie abgesetzt werden
    • Irinotecan PEG-liposomal sollte nicht zusammen mit starken UGT1A1-Inhibitoren (z. B. Atazanavir, Gemfibrozil, Indinavir) angewendet werden
      • es sei denn, es bestehen keine therapeutischen Alternativen
  • Diarrhoe
    • Irinotecan PEG-liposomal kann schwerwiegende und lebensbedrohliche Diarrhoe verursachen
    • darf nicht an Patienten mit Darmverschluss und chronisch entzündlichen Darmerkrankungen verabreicht werden
    • Diarrhoe kann früh (<= 24 Stunden nach Anwendung von Irinotecan PEG-liposomal) oder spät (> 24 Stunden nach Anwendung) einsetzen
    • bei Patienten mit früh einsetzender Diarrhoe oder cholinergen Symptomen sollte eine prophylaktische oder therapeutische Atropin-Behandlung in Erwägung gezogen werden, wenn diese nicht kontraindiziert ist
    • Patienten sollten auf das Risiko einer spät einsetzenden Diarrhoe hingewiesen werden
    • diese kann entkräftend und in seltenen Fällen lebensbedrohlich sein, da ein dauerhaft lockerer oder wässriger Stuhlgang zu Dehydratation, Elektrolytstörungen, Kolitis, gastrointestinaler Ulzeration, Infektion oder Sepsis führen kann
    • sobald der erste flüssige Stuhlgang auftritt, sollte der Patient große Mengen elektrolythaltiger Getränke zu sich nehmen
    • die Patienten sollten für die Behandlung spät einsetzender Diarrhoe Loperamid (oder ein vergleichbares Mittel) vorrätig haben
    • Loperamid ist einzunehmen, sobald ein lockerer oder ein Stuhl mit mangelhafter Konsistenz auftritt bzw. sobald die Darmentleerung häufiger als normalerweise üblich stattfindet (maximal 16 mg/Tag)
    • die Behandlung mit Loperamid wird fortgesetzt, bis der Patient mindestens 12 Stunden lang frei von Diarrhoe ist
    • um eine schwerwiegende Diarrhoe zu vermeiden, sollten jegliche laktosehaltige Produkte weggelassen werden, für eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr gesorgt werden und auf eine fettarme Ernährung geachtet werden
    • hält die Diarrhoe trotz Einnahme von Loperamid mehr als 24 Stunden an
      • zusätzlich orale Antibiotika empfohlen (z. B. Fluorchinolone für 7 Tage) empfohlen
    • Loperamid darf aufgrund des Risikos eines paralytischen Ileus nicht länger als 48 Stunden durchgehend eingenommen werden
    • hält die Diarrhoe länger als 48 Stunden an
      • ist Loperamid abzusetzen
    • der Elektrolytspiegel muss überwacht und ausgeglichen werden, die Behandlung mit Antibiotika ist bis zum Abklingen der Begleitsymptome fortzusetzen
    • ein neuer Therapiezyklus sollte erst beginnen, wenn sich die Diarrhoe auf <= Grad 1 (2 - 3 Stühle / Tag mehr im Vergleich zur Häufigkeit vor Behandlungsbeginn) einpendelt
    • bei Diarrhoe Grad 3 oder 4
      • die nachfolgende Irinotecan PEG-liposomal-Dosis sollte reduziert werden (siehe Rubrik "Dosierung")
  • cholinerge Reaktionen
    • früh einsetzende Diarrhoe kann von cholinergen Symptomen begleitet sein, wie etwa
      • Rhinitis
      • erhöhte Speichelbildung
      • Hitzegefühl
      • Diaphorese
      • Bradykardie
      • Miosis und Hyperperistaltik
    • bei cholinergen Symptomen sollte Atropin angewendet werden
  • Überempfindlichkeitsreaktion einschließlich akuter infusionsbedingter Reaktionen
    • bei Patienten, die mit Irinotecan PEG-liposomal behandelt wurden, wurde über akute Infusionsreaktionen, vor allem Ausschlag, Urtikaria, Periorbitalödem oder Pruritus,berichtet
    • neue Ereignisse (alle Grad 1 oder 2) traten im Allgemeinen früh während der Behandlung auf
    • nur 2 von 10 Patienten wiesen unerwünschte Ereignisse nach der fünften Dosis auf
    • es können Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich akuter Reaktionen auf die Infusion, Anaphylaxie / anaphylaktoide Reaktionen und Angioödeme auftreten
    • das Arzneimittel sollte im Falle schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen abgesetzt werden
  • vorherige Whipple-Operation
    • Patienten mit einer Whipple-Operation in der Anamnese unterliegen einem erhöhten Risiko für schwere Infektionen nach Anwendung von Irinoteca PEG-liposomal inKombination mit 5-FU und Leucovorin
      • die Patienten sollten auf Zeichen einer Infektion überwacht werden
  • Gefäßerkrankungen
    • Irinotecan PEG-liposomal wurde mit thromboembolischen Ereignissen, wie zum Beispiel Lungenembolie, Venenthrombose und arterielle Thromboembolie assoziiert
    • eine umfassende Anamnese ist erforderlich, um Patienten mit multiplen Risikofaktorenzusätzlich zu der zugrunde liegenden Neoplasie zu identifizieren
    • Patienten sollen über die Anzeichen und Symptome einer Thromboembolie informiert werden und angewiesen werden, sofort den behandelnden Arzt oder das medizinische Fachpersonal aufzusuchen, sobald derartige Anzeichen oder Symptome auftreten
  • Lungentoxizität
    • bei Patienten, die eine Behandlung mit konventionellem Irinotecan erhielten, wurden tödlich verlaufende Ereignisse ähnlich einer interstitiellen Lungenerkrankung beobachtet
    • in der Studie NAPOLI-3 wurde Pneumonitis bei 0,3 % der Patienten festgestellt, die mit Irinotecan PEG-liposomal in Kombination mit Oxaliplatin und 5-FU/LV behandelt wurden
    • Risikofaktoren
      • sind unter anderem eine vorbestehende Lungenkrankheit, die Einnahme pneumotoxischer Arzneimittel, Behandlung mit Kolonie-stimulierenden Faktoren oder eine vorangegangene Strahlentherapie
      • Patienten mit Risikofaktoren sollten vor und während der Behandlung engmaschigauf respiratorische Symptome überwacht werden
    • in einer klinischen Studie mit Irinotecan zeigte ein Röntgenthorax bei einem kleinen Anteil von Patienten ein retikulonoduläres Muster
    • bei Dyspnoe, Husten und Fieber, sowohl neu als auch progredient, sollte die Behandlung mit Irinotecan PEG-liposomal sofort unterbrochen und die diagnostische Beurteilung abgewartet werden
    • bestätigte Diagnose interstitiellen Lungenerkrankung
      • Irinotecan PEG-liposomal absetzen
  • Leberfunktionsstörung
    • Patienten mit Hyperbilirubinämie hatten höhere Konzentrationen von SN-38 gesamt, und daher ist das Risiko für Neutropenie erhöht
    • regelmäßige Kontrollen des großen Blutbildes sollten bei Patienten mit einem Gesamtbilirubin von 1,0 - 2,0 mg/dl durchgeführt werden
    • Patienten mit Leberfunktionsstörung (Bilirubin > 2 × ULN; Transaminasen > 5 × ULN)
      • Vorsicht geboten
    • Anwendung von Irinotecan PEG-liposomal in Kombination mit anderen hepatotoxischen Arzneimitteln, besonders bei vorbestehender Leberfunktionsstörung
      • Vorsicht ist geboten
  • untergewichtige Patienten (BMI < 18,5 kg/m²)
    • in der Studie NAPOLI-1, traten bei 5 von 8 untergewichtigen Patienten Nebenwirkungen des Grades 3 oder 4 auf, in den meisten Fällen Myelosuppression
      • wobei 7 von 8 Patienten eine Dosisänderung, wie etwa eine Dosisverzögerung, eine Dosisreduktion oder eine Dosisunterbrechung, benötigten
    • bei der Anwendung bei Patienten mit einem Body-Mass-Index (BMI) < 18,5 kg/m²
      • Vorsicht geboten