Onureg 200 mg Filmtabletten

• Erhaltungstherapie bei Erwachsenen mit akuter myeloischer Leukämie (AML)
  • die eine komplette Remission (complete remission, CR) oder eine komplette Remission mit unvollständiger Regeneration des Blutbildes (complete remission with incomplete blood count recovery, CRi) nach einer Induktionstherapie mit oder ohne Konsolidierungstherapie erreicht haben und die nicht für eine Transplantation hämatopoetischer Stammzellen (HSZT) geeignet sind, einschließlich derer, die sich dagegen entschieden haben

• Erhaltungstherapie der akuten myeloischen Leukämie (AML)
  • Erwachsene
    • empfohlene Dosis
      • 300 mg Azacitidin 1mal / Tag p. o. an Tag 1 - 14 eines Behandlungszyklus
      • 28-tägiger Behandlungszyklus
        • 14 Tage Behandlungszeitraum, gefolgt von 14-tägigem behandlungsfreien Zeitraum
    • Behandlungsdauer
      • so lange nicht mehr als 15 % Blasten im peripheren Blut oder Knochenmark beobachtet werden oder
      • bis eine inakzeptable Toxizität auftritt
    • Hinweise zur Modifizierung des Einnahmeplans bei einem AML-Rezidiv
      • Rezidiv mit 5 % bis 15 % Blasten im peripheren Blut oder Knochenmark
        • in Verbindung mit einer klinischen Beurteilung sollte eine Verlängerung der Einnahmedauer von 14 auf 21 Tage in den 28-tägigen Wiederholungszyklen erwogen werden
        • die Einnahme sollte in keinem 28-tägigen Zeitraum 21 Tage überschreiten
      • Feststellung von > 15 % Blasten im peripheren Blut oder Knochenmark oder nach Ermessen des Arztes
        • Azacitidin absetzen
    • unterstützende Behandlung
      • Prämedikation
        • Patienten sollten ein Antiemetikum während der ersten 2 Behandlungszyklen 30 Minuten vor jeder Dosis Azacitidin erhalten
        • die Prophylaxe mit Antiemetika kann nach 2 Zyklen eingestellt werden, wenn während der beiden Zyklen Übelkeit und Erbrechen nicht aufgetreten sind
      • Anwendung unterstützender Therapien wie Antibiotika und / oder Antipyretika zur Behandlung von Infektionen / Fieber und G-CSF für Neutropenie
        • je nach individuellen Patientenmerkmalen
        • je nach Ansprechen auf die Behandlung und
        • gemäß den aktuellen klinischen Leitlinien
    • Labortests
      • vor Einleitung der Therapie sollte ein großes Blutbild erstellt werden
      • eine Kontrolle des großen Blutbildes empfiehlt sich ebenfalls
        • alle 2 Wochen in den ersten 2 Zyklen (56 Tagen)
        • alle 2 Wochen in den nächsten 2 Zyklen nach einer Dosisanpassung und
        • anschließend monatlich, jeweils vor Beginn der nachfolgenden Behandlungszyklen

Dosisanpassung

• Dosisanpassung aufgrund von Nebenwirkungen gem. folgender Kriterien: Grad 1 ist leicht, Grad 2 ist mittelschwer, Grad 3 ist schwer, Grad 4 ist lebensbedrohlich; die Toxizitätsgrade entsprechen den National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.3 (NCI-CTCAE v4.3)
  • Neutropenie Grad 4 oder Neutropenie Grad 3 mit Fieber
    • erstmaliges Auftreten
      • Einnahme von Azacitidin unterbrechen
      • Behandlungszyklus mit der gleichen Dosis fortsetzen, sobald die Neutropenie Grad 2 oder niedriger erreicht
      • eine unterstützende Therapie wie Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (granulocyte colony stimulating factor, G-CSF) je nach klinischer Indikation anwenden
    • Auftreten in 2 aufeinanderfolgenden Zyklen
      • Einnahme von Azacitidin unterbrechen
      • Behandlungszyklus mit einer reduzierten Dosis von 200 mg fortsetzen, nachdem die Neutropenie Grad 2 oder niedriger erreicht hat
      • wenn die Toxizität bei einem Patienten nach Dosisreduktion weiterhin besteht
        • Behandlungsdauer um 7 Tage verkürzen
      • wenn die Toxizität nach Verringerung der Dosis und Verkürzung der Einnahmedauer weiterhin besteht oder erneut auftritt
        • Azacitidin absetzen
      • eine unterstützende Therapie z. B. mit G-CSF je nach klinischer Indikation anwenden
  • Thrombozytopenie Grad 4 oder Thrombozytopenie Grad 3 mit Blutungen
    • erstmaliges Auftreten
      • Einnahme von Azacitidin unterbrechen
      • Behandlungszyklus mit der gleichen Dosis fortsetzen, sobald die Thrombozytopenie Grad 2 oder niedriger erreicht
    • Auftreten in 2 aufeinanderfolgenden Zyklen
      • Einnahme von Azacitidin unterbrechen
      • Behandlungszyklus mit einer reduzierten Dosis von 200 mg fortsetzen, nachdem die Thrombozytopenie Grad 2 oder niedriger erreicht hat
      • wenn die Toxizität bei einem Patienten nach Dosisreduktion weiterhin besteht
        • Behandlungsdauer um 7 Tage verkürzen
      • wenn die Toxizität nach Verringerung der Dosis und Verkürzung der Einnahmedauer weiterhin besteht oder erneut auftritt
        • Azacitidin absetzen
  • Übelkeit, Erbrechen oder Diarrhoe Grad 3 oder höher
    • Einnahme von Azacitidin unterbrechen
    • Behandlungszyklus mit der gleichen Dosis fortsetzen, sobald die Toxizität Grad 1 oder niedriger erreicht
    • eine unterstützende Therapie z. B. mit Antiemetika und Behandlung von Diarrhoe beim Einsetzen von Symptomen anwenden
    • bei Wiederauftreten
      • Einnahme bis Abklingen auf Grad 1 oder niedriger unterbrechen
      • Dosis auf 200 mg reduzieren
    • wenn die Toxizität bei einem Patienten nach Dosisreduktion weiterhin besteht
      • Behandlungsdauer um 7 Tage verkürzen
    • wenn die Toxizität nach Verringerung der Dosis und Verkürzung der Einnahmedauer weiterhin besteht oder erneut auftritt
      • Azacitidin absetzen
  • andere nicht-hämatologische Ereignisse Grad 3 oder höher
    • Einnahme von Azacitidin unterbrechen und medizinische Unterstützung gemäß lokalen Empfehlungen leisten
    • Behandlungszyklus mit der gleichen Dosis fortsetzen, sobald die Toxizität Grad 1 oder niedriger erreicht
    • bei Wiederauftreten der Toxizität
      • Einnahme von Azacitidin bis Abklingen auf Grad 1 oder niedriger unterbrechen
      • Dosis auf 200 mg reduzieren
    • wenn die Toxizität bei einem Patienten nach Dosisreduktion weiterhin besteht
      • Behandlungsdauer um 7 Tage verkürzen
    • wenn die Toxizität nach Verringerung der Dosis und Verkürzung der Einnahmedauer weiterhin besteht oder erneut auftritt
      • Azacitidin absetzen
• ausgelassene oder verspätet eingenommene Dosen
  • wenn eine Dosis ausgelassen oder nicht zur üblichen Zeit eingenommen wird
    • Dosis so bald wie möglich am selben Tag einnehmen
    • danach die nächste planmäßige Dosis am folgenden Tag zur normalen Zeit einnehmen
  • an einem Tag nicht 2 Dosen einnehmen
  • falls eine Dosis erbrochen wird, darf am selben Tag keine weitere Dosis eingenommen werden
    • stattdessen am folgenden Tag wieder an die normale Einnahmezeit halten
• Niereninsuffizienz
  • leichte, mittelschwere oder schwere Nierenfunktionsstörung
    • Anwendung ohne initiale Dosisanpassung möglich
• Leberinsuffizienz
  • leichte Leberfunktionsstörung [Gesamtbilirubin (BIL) </= oberer Normalwert (upper limit of normal, ULN) und Aspartat-Aminotransferase (AST) > ULN oder BIL 1 bis 1,5 x ULN und beliebiger AST-Wert]
    • keine Dosisanpassung empfohlen
  • mittelschwere (BIL > 1,5 bis 3 x ULN) und schwere Leberfunktionsstörung (BIL > 3 x ULN)
    • häufiger auf Nebenwirkungen überwachen
    • entsprechende Dosisanpassungen sollten erfolgen
• ältere Patienten (> 65 Jahre)
  • keine Dosisanpassungen empfohlen
• Kinder und Jugendliche (< 18 Jahre)
  • Sicherheit und Wirksamkeit ist nicht erwiesen
  • es liegen keine Daten vor

• Überempfindlichkeit gegen Azacitidin
• Stillzeit

• Infektionen und parasitäre Erkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Pneumonie, einschl.
      • bronchopulmonale Aspergillose
      • Lungeninfektion
      • Pneumocystis jirovecii-Pneumonie
      • atypische Pneumonie
      • Pneumonie durch Bakterien
      • Pneumonie durch Pilze
      • lebensbedrohliche Pneumonie
    • Atemwegsinfektion, einschl.
      • Infektion der oberen Atemwege
      • Virusinfektion der Atemwege
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Grippe
    • Harnwegsinfektion, einschl.
      • bakterielle Harnwegsinfektion
      • Harnwegsinfektion durch Escherichia
      • Zystitis
    • Bronchitis
    • Rhinitis
• Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Neutropenie
    • Thrombozytopenie, einschl. lebensbedrohlicher Verläufe
    • febrile Neutropenie, einschl. lebensbedrohlicher Verläufe
    • Leukopenie
• Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Appetit vermindert
• Psychiatrische Erkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Angst
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Übelkeit
    • Erbrechen
    • Diarrhoe
    • Obstipation
    • Abdominalschmerz, einschl.
      • Schmerzen Oberbauch
      • abdominale Beschwerden
      • gastrointestinale Schmerzen
• Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Arthralgie
    • Rückenschmerzen
    • Schmerz in einer Extremität
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Ermüdung / Asthenie
• Untersuchungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Gewicht erniedrigt

• zum Einnehmen
  • mit den Mahlzeiten oder unabhängig davon
  • im Ganzen mit einem Glas Wasser jeden Tag ungefähr zur selben Tageszeit
  • nicht teilen, zerdrücken, auflösen oder zerkauen
• Azacitidin zur peroralen Anwendung darf aufgrund der Unterschiede bezüglich Exposition, Dosis und Einnahmeplan nicht mit injizierbarem Azacitidin ausgetauscht werden
  • medizinischem Fachpersonal wird empfohlen, die Bezeichnung, Dosis und Art der Anwendung des vorliegenden Arzneimittels zu überprüfen

• Stillen ist während der Therapie kontraindiziert
  • aufgrund der potenziell schwerwiegenden Nebenwirkungen bei Säuglingen
• nicht bekannt, ob Azacitidin oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen

• aufgrund der Ergebnisse von tierexperimentellen Studien und seines Wirkmechanismus wird die Anwendung während der Schwangerschaft (insbesondere während des 1. Trimesters, sofern nicht unbedingt notwendig) und bei gebärfähigen Frauen, die nicht verhüten, nicht empfohlen
  • die Vorteile der Behandlung sollten in jedem Einzelfall gegen die möglichen Risiken für den Fötus abgewogen werden
  • wenn eine Patientin oder die Partnerin eines Patienten während der Einnahme schwanger wird, sollte die Patientin oder der Patient über das potenzielle Risiko für den Fötus informiert werden
• es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung bei Schwangeren vor
• das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt
• tierexperimentelle Studien
  • Untersuchungen an Mäusen und Ratten haben eine Reproduktions- und Entwicklungstoxizität gezeigt
• gebärfähige Frauen / Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen
  • gebärfähige Frauen
    • müssen während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden
  • Männer
    • sollten angewiesen werden, während der Behandlung kein Kind zu zeugen
    • müssen während und bis zu 3 Monate nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden
• Fertilität
  • zum Einfluss von Azacitidin auf die Fertilität liegen keine Daten aus Studien am Menschen vor
  • bei Tieren wurden unerwünschte Wirkungen von Azacitidin auf die männliche Fruchtbarkeit nachgewiesen
  • Patienten mit Kinderwunsch sollte empfohlen werden, eine reproduktionsmedizinische Beratung in Anspruch zu nehmen und vor Beginn der Behandlung entweder Eizellen oder Sperma kryokonservieren zu lassen

• die Behandlung sollte unter Aufsicht eines Arztes eingeleitet und überwacht werden, der über Erfahrung in der Anwendung chemotherapeutischer Arzneimittel verfügt
• hämatologische Toxizität
  • die Behandlung kann einhergehen mit
    • Neutropenie
    • Thrombozytopenie
    • febriler Neutropenie
  • Unterbrechung, Reduktion oder Absetzen kann zur Behandlung hämatologischer Toxizitäten erforderlich sein
  • die Patienten sollten angewiesen werden, Fieberepisoden sofort zu melden
  • Patienten mit niedrigen Thrombozytenzahlen
    • anweisen, erste Anzeichen oder Symptome von Blutungen zu melden
  • Anwendung unterstützender Therapie wie Antibiotika und/oder Antipyretika zur Behandlung von Infektionen/Fieber und G-CSF für Neutropenie
    • je nach individuellen Patientenmerkmalen
    • je nach Ansprechen auf die Behandlung und
    • gemäß den aktuellen klinischen Leitlinien
• gastrointestinale Toxizitäten
  • waren die häufigsten Nebenwirkungen bei mit Azacitidin behandelten Patienten
  • Antiemetika
    • Patienten sollten in den ersten 2 Zyklen der Behandlung eine Prophylaxe mit Antiemetika erhalten
  • Diarrhoe
    • unverzüglich bei Einsetzen der Symptome behandeln
  • Unterbrechung, Reduktion oder Absetzen von Azacitidin kann zur Behandlung gastrointestinaler Toxizitäten erforderlich sein
• gebärfähige Frauen / Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen
  • gebärfähige Frauen müssen während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden
  • Männer müssen während und bis zu 3 Monate nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden
• kein Austausch der Darreichungsform
  • Azacitidin zur peroralen Anwendung darf aufgrund der Unterschiede bezüglich Exposition, Dosis und Einnahmeplan nicht mit injizierbarem Azacitidin ausgetauscht werden
  • medizinischem Fachpersonal wird empfohlen, die Bezeichnung, Dosis und Art der Anwendung des vorliegenden Arzneimittels zu überprüfen