Indikation – OPDIVO 600 mg Injektionslösung

ErwachseneMelanom Monotherapie oder in Kombination mit Ipilimumab für die Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) MelanomsHinweis im Vergleich zur Nivolumab Monotherapie wurde in der Kombination Nivolumab mit Ipilimumab nur bei Patienten mit niedriger Tumor-PD-L1-Expression ein Anstieg des progressionsfreien Überlebens (PFS) und des Gesamtüberlebens (OS) gezeigtadjuvante Behandlung des Melanoms Monotherapie zur adjuvanten Behandlung des Melanoms im Stadium IIB

Dosierung – OPDIVO 600 mg Injektionslösung

Basiseinheit: 1 ml Injektionslösung enthält 120 mg NivolumabHinweis Einleitung und Überwachung der Behandlung von einem auf dem Gebiet der Krebsbehandlung erfahrenen ArztesPatientenkarte aushändigen und Patienten über die Risiken von Nivolumab informierenPD-L1-Testungfalls im Anwendungsgebiet angegeben, sollen die Patienten für eine Behandlung mit Nivolumab basierend auf der durch einen Test mittels eines IVDs (In-vitro Diagnostikum) mit CE-Kennzeichnung beurteilten Tumor-PD-L1-Expression selekt

Kontraindikationen – OPDIVO 600 mg Injektionslösung

Nivolumab - invasivÜberempfindlichkeit gegen Nivolumab

Nebenwirkungen – OPDIVO 600 mg Injektionslösung

Nivolumab - invasivNivolumab-Monotherapie (Häufigkeiten der Nebenwirkungen sind möglicherweise nicht vollständig Nivolumab zuzuordnen, sondern können auch Einflüsse der zugrundeliegenden Erkrankung beinhalten)Infektionen und parasitäre Erkrankungen sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10 Infektion der oberen Atemwegehäufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10 Pneumonie (Todesfälle wurden in abgeschlossenen oder laufenden klinischen Studien berichtet)Bronchitisselten: größer bzw. gleich 1/1000

Anwendungshinweise – OPDIVO 600 mg Injektionslösung

zur subkutanen Anwendunges ist wichtig, das Etikett der Durchstechflasche zu prüfen, um sicherzustellen, dass dem Patienten die richtige Formulierung (intravenös oder subkutan) und Dosis gemäß Verschreibung verabreicht werdennicht zur intravenösen Anwendung vorgesehenVerabreichung nur als subkutane Injektion in den angegebenen Dosenmöglicherweise wird mehr als eine Durchstechflasch benötigt, um die Gesamtdosis für den Patienten zu erhaltenfür Anweisungen zur Verwendung und Handhabung der Injekti

Stillzeithinweise – OPDIVO 600 mg Injektionslösung

Nivolumab - invasivAbwägung des Nutzens des Stillens für das Kind und des Nutzens der Behandlung für die MutterEntscheidung muss getroffen werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit Nivolumab unterbrochen werden sollnicht bekannt, ob Nivolumab in die Muttermilch übergehtda viele Arzneimittel, inkl. Antikörper, in die Muttermilch ausgeschieden werden, ist ein Risiko für Neugeborene/Kleinkinder nicht auszuschließen

Schwangerschaftshinweise – OPDIVO 600 mg Injektionslösung

Nivolumab - invasivdie Anwendung von Nivolumab wird nicht empfohlen, es sei denn, der klinische Nutzen überwiegt das potenzielle Risiko während der Schwangerschaftbei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht zuverlässig verhütenwirksame Verhütungsmethoden für mindestens 5 Monate nach der letzten Gabe anwendenüber die Anwendung von Nivolumab bei Schwangeren keine Daten vorliegendtierexperimentelle Studien:embryofötale Toxizität festgestelltHumanes IgG4 passiert die Plazentaschranke und Nivolumab i

Warnhinweise – OPDIVO 600 mg Injektionslösung

Nivolumab - invasivHinweis zur Indikation Melanomim Vergleich zur Nivolumab Monotherapie wurde in der Kombination Nivolumab mit Ipilimumab nur bei Patienten mit niedriger Tumor-PD-L1-Expression ein Anstieg des progressionsfreien Überlebens (PFS) und des Gesamtüberlebens (OS) gezeigtallgemeiner Hinweis zu Sicherheitsprofilenwenn Nivolumab in Kombination angewendet wirdfür weitere Informationen zum Sicherheitsprofil die Fachinformation der anderen Arzneimittel lesen bevor mit der Behandlung begonn

OPDIVO 600 mg Injektionslösung

Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA

Rezeptpflichtig

Wirkstoff: Nivolumab →

Beipackzettel (PDF) Fachinformation (PDF)

Packungsgrößen & Preise

Packungsgröße	Menge	Apothekenpreis	UVP
N1	5 ML	3021,74 €	–

Deutschlands medizinische KI – mit Ärzten entwickelt.

Jetzt Fragen zu Medikamenten und Behandlungen stellen. Kostenlos, anonym und ohne Anmeldung.

Jetzt KI fragen

Fachinformationen

Indikation

Erwachsene

Melanom
- Monotherapie oder in Kombination mit Ipilimumab für die Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanoms
- Hinweis
  - im Vergleich zur Nivolumab Monotherapie wurde in der Kombination Nivolumab mit Ipilimumab nur bei Patienten mit niedriger Tumor-PD-L1-Expression ein Anstieg des progressionsfreien Überlebens (PFS) und des Gesamtüberlebens (OS) gezeigt
adjuvante Behandlung des Melanoms
- Monotherapie zur adjuvanten Behandlung des Melanoms im Stadium IIB oder IIC oder des Melanoms mit Lymphknotenbeteiligung oder Metastasierung nach vollständiger Resektion
nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)
- Monotherapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) nach vorheriger Chemotherapie
Nierenzellkarzinom (RCC)
- Monotherapie zur Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms nach Vortherapie
- in Kombination mit Ipilimumab für die Erstlinientherapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms bei Patienten mit intermediärem / ungünstigem Risikoprofil
- in Kombination mit Cabozantinib für die Erstlinientherapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms
Plattenepithelkarzinom des Kopf-Hals-Bereichs (SCCHN)
- Monotherapie zur Behandlung des rezidivierten oder metastasierten Plattenepithelkarzinoms des Kopf-Hals-Bereichs bei Patienten mit einer Progression während oder nach einer platinbasierten Therapie
Urothelkarzinom
- in Kombination mit Cisplatin und Gemcitabin für die Erstlinientherapie des nicht resezierbaren oder metastasierten Urothelkarzinoms
- Monotherapie zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen nicht resezierbaren oder metastasierten Urothelkarzinoms bei Patienten nach Versagen einer vorherigen platinhaltigen Therapie
adjuvante Behandlung des muskelinvasiven Urothelkarzinoms (muscle invasive urothelial carcinoma, MIUC)
- Monotherapie zur adjuvanten Behandlung des muskelinvasiven Urothelkarzinoms (muscle invasive urothelial carcinoma, MIUC) mit Tumorzell-PD-L1-Expression >/= 1 % mit hohem Rezidivrisiko nach radikaler Resektion des MIUC
Kolorektalkarzinom (colorectal cancer, CRC) mit Mismatch-Reparatur-Defizienz (Mismatch repair deficient, dMMR) oder hoher Mikrosatelliteninstabilität (microsatellite instability high, MSI-H)
- in Kombination mit Ipilimumab zur Behandlung des Kolorektalkarzinoms mit Mismatch-Reparatur-Defizienz oder hoher Mikrosatelliteninstabilität bei Erwachsenen in folgenden Fällen indiziert
  - Erstlinientherapie des nicht resezierbaren oder metastasierten Kolorektalkarzinoms
  - Behandlung des metastasierten Kolorektalkarzinoms nach vorheriger fluoropyrimidinbasierter Kombinationschemotherapie
Plattenepithelkarzinom des Ösophagus (esophageal squamous cell carcinoma, ESCC)
- in Kombination mit fluoropyrimidin- und platinbasierter Kombinationschemotherapie für die Erstlinienbehandlung des nicht resezierbaren fortgeschrittenen, rezidivierten oder metastasierten Plattenepithelkarzinoms des Ösophagus mit Tumorzell-PD-L1-Expression >/= 1 %
- Monotherapie zur Behandlung des nicht resezierbaren fortgeschrittenen, rezidivierten oder metastasierten Plattenepithelkarzinoms des Ösophagus bei Patienten nach vorheriger fluoropyrimidin- und platinbasierter Kombinationschemotherapie
adjuvante Behandlung der Karzinome des Ösophagus (esophageal cancer, EC) oder des gastroösophagealen Übergangs (gastroesophageal junction cancer, GEJC)
- Monotherapie zur adjuvanten Behandlung der Karzinome des Ösophagus oder des gastroösophagealen Übergangs bei Patienten mit pathologischer Resterkrankung nach vorheriger neoadjuvanter Chemoradiotherapie
Adenokarzinome des Magens, des gastroösophagealen Übergangs (GEJ) oder des Ösophagus
- in Kombination mit fluoropyrimidin- und platinbasierter Kombinationschemotherapie für die Erstlinienbehandlung der HER2-negativen fortgeschrittenen oder metastasierten Adenokarzinome des Magens, des gastroösophagealen Übergangs oder des Ösophagus bei Patienten, deren Tumoren PD-L1 (Combined Positive Score [CPS] >/= 5) exprimieren

Dosierung

Basiseinheit: 1 ml Injektionslösung enthält 120 mg Nivolumab

Hinweis
- Einleitung und Überwachung der Behandlung von einem auf dem Gebiet der Krebsbehandlung erfahrenen Arztes
- Patientenkarte aushändigen und Patienten über die Risiken von Nivolumab informieren
- PD-L1-Testung
  - falls im Anwendungsgebiet angegeben, sollen die Patienten für eine Behandlung mit Nivolumab basierend auf der durch einen Test mittels eines IVDs (In-vitro Diagnostikum) mit CE-Kennzeichnung beurteilten Tumor-PD-L1-Expression selektiert werden
  - wenn das IVD mit CE-Kennzeichnung nicht verfügbar ist, sollte ein alternativer validierter Test verwendet werden
- MSI-/MMR-Testung
  - falls im Anwendungsgebiet angegeben, sollen die Patienten für eine Behandlung mit Nivolumab mittels eines IVDs (In-vitro-Diagnostikum) mit CE-Kennzeichnung und entsprechendem Verwendungszweck beurteilten MSI-H-/dMMR-Tumorstatus selektiert werden
  - wenn das IVD mit CE-Kennzeichnung nicht verfügbar ist, sollte ein alternativer validierter Test verwendet werden
Nivolumab als Monotherapie
- 600 mg Nivolumab / 2 Wochen s.c. oder
- 1200 mg Nivolumab / 4 Wochen s.c.
- Umstellung des Dosierungsintervalls
  - von 2-wöchentlicher Gabe auf 4-wöchentliche Gabe
    - erste 1200 mg-Dosis 2 Wochen nach der letzten 600 mg-Dosis verabreichen
  - von 4-wöchentlicher Gabe auf 2-wöchentliche Gabe
    - erste 600 mg-Dosis 4 Wochen nach der letzten 1200 mg-Dosis verabreichen
Kombination von Nivolumab mit Ipilimumab
- Melanom
  - intravenöse Verabreichung - Kombinationsphase
    - alle 3 Wochen für die ersten 4 Dosen
      - 1 mg Nivolumab / kg KG i.v. über 30 Min.
      - in Kombination mit 3 mg Ipilimumab / kg i.v. KG über 30 Min.
  - subkutane Verabreichung - Monotherapiephase
    - 600 mg Nivolumab / 2 Wochen s.c. oder
    - 1200 mg Nivolumab / 4 Wochen s.c.
    - 1. Nivolumab-Dosis in der Monotherapiephase wie folgt verabreichen:
      - bei 2-wöchentlicher Gabe
        3 Wochen nach der letzten Dosis der intravenösen Kombination von Nivolumab und Ipilimumab
      - bei 4-wöchentlicher Gabe
        6 Wochen nach der letzten Dosis der intravenösen Kombination von Nivolumab und Ipilimumab
- Nierenzellkarzinom
  - intravenöse Verabreichung - Kombinationsphase
    - alle 3 Wochen für die ersten 4 Dosen
      - 3 mg Nivolumab / kg KG i.v. über 30 Min.
      - in Kombination mit 1 mg Ipilimumab / kg KG i.v. über 30 Min.
  - subkutane Verabreichung - Monotherapiephase
    - 600 mg Nivolumab / 2 Wochen s.c. oder
    - 1200 mg Nivolumab / 4 Wochen s.c.
    - 1. Nivolumab-Dosis in der Monotherapiephase wie folgt verabreichen:
      - bei 2-wöchentlicher Gabe
        3 Wochen nach der letzten Dosis der intravenösen Kombination von Nivolumab und Ipilimumab
      - bei 4-wöchentlicher Gabe
        6 Wochen nach der letzten Dosis der intravenösen Kombination von Nivolumab und Ipilimumab
- dMMR- oder MSI-H-Kolorektalkarzinom
  - Erstlinientherapie des dMMR- oder MSI-H-Kolorektalkarzinoms
    - intravenöse Verabreichung - Kombinationsphase
      - alle 3 Wochen für max. 4 Dosen
        240 mg Nivolumab in Kombination mit 1 mg Ipilimumab / kg KG i.v.
    - subkutane Verabreichung - Monotherapiephase
      - 600 mg Nivolumab / 2 Wochen s.c. oder
      - 1200 mg Nivolumab / 4 Wochen s.c.
      - 1. Nivolumab-Dosis in der Monotherapiephase wie folgt verabreichen
        3 Wochen nach der letzten Dosis der intravenösen Kombination von Nivolumab und Ipilimumab
    - Behandlungsdauer: bis zur Progression der Erkrankung, nicht akzeptabler Toxizität oder bis zu 24 Monate bei Patienten ohne Progression der Erkrankung
- Behandlung des dMMR- oder MSI-H-Kolorektalkarzinoms nach vorheriger Erstlinientherapie mit fluoropyrimidinbasierter Kombinationschemotherapie
  - intravenöse Verabreichung - Kombinationsphase
    - alle 3 Wochen für die ersten 4 Dosen
      - 3 mg Nivolumab / kg KG i.v.
      - in Kombination mit 1 mg Ipilimumab / kg KG i.v.
  - subkutane Verabreichung - Monotherapiephase
    - 600 mg Nivolumab / 2 Wochen s.c. oder
    - 1200 mg Nivolumab / 4 Wochen s.c.
    - 1. Nivolumab-Dosis in der Monotherapiephase wie folgt verabreichen:
      - 3 Wochen nach der letzten Dosis der intravenösen Kombination von Nivolumab und Ipilimumab
Kombination mit Cabozantinib
- Nierenzellkarzinom (RCC)
  - 600 mg Nivolumab / 2 Wochen s.c. oder
  - 1200 mg Nivolumab / 4 Wochen s.c.
  - kombiniert mit 40 mg Cabozantinib oral 1mal / Tag
Kombination mit Chemotherapie
- Plattenepithelkarzinom des Ösophagus
  - 600 mg Nivolumab / 2 Wochen s.c. oder
  - 1200 mg Nivolumab / 4 Wochen s.c.
  - in Kombination mit fluoropyrimidin- und platinbasierter Chemotherapie
  - Dauer der Behandlung
    - Fortsetzung bis zur Progression der Erkrankung, nicht akzeptabler Toxizität oder bis zu 24 Monate bei Patienten ohne Progression der Erkrankung
- Adenokarzinome des Magens, des gastroösophagealen Übergangs oder des Ösophagus
  - 600 mg Nivolumab s.c. in Kombination mit fluoropyrimidin- und platinbasierter Chemotherapie alle 2 Wochen
  - Dauer der Behandlung
    - Fortsetzung bis zur Progression der Erkrankung, nicht akzeptabler Toxizität oder bis zu 24 Monate bei Patienten ohne Progression der Erkrankung
- Erstlinientherapie des nicht resezierbaren oder metastasierten Urothelkarzinoms
  - intravenöse Verabreichung - Kombinationstherapie
    - 360 mg Nivolumab / 3 Wochen i.v. über 30 Minuten in Kombination mit Cisplatin und Gemcitabin
      - bis zu 6 Zyklen
  - subkutane Verabreichung - Monotherapie
    - 600 mg Nivolumab / 2 Wochen s.c. oder
    - 1200 mg Nivolumab / 4 Wochen s.c.
  - Dauer der Behandlung
    - Fortsetzung bis zur Progression der Erkrankung, nicht akzeptabler Toxizität oder bis zu 24 Monate ab der ersten Dosis, je nachdem, was zuerst eintritt
Behandlungsdauer
- Monotherapie oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln
  - Fortsetzung so lange ein klinischer Nutzen besteht
  - oder bis die Behandlung vom Patienten nicht mehr vertragen wird (oder bis zur maximalen Therapiedauer, soweit diese für eine Indikation festgelegt ist)
- adjuvante Behandlung
  - max. 12 Monate
- in Kombination mit Cabozantinib
  - Gabe von Nivolumab bis zur Progression der Erkrankung, nicht akzeptabler Toxizität oder bis zu 24 Monate bei Patienten ohne Progression der Erkrankung
  - Behandlung mit Cabozantinib bis zur Progression der Erkrankung oder nicht akzeptabler Toxizität fortsetzen (Fachinformation für Cabozantinib beachten)
- untypisches Ansprechen (z. B. initiale vorübergehende Zunahme der Tumorgröße oder kleine, neue Läsionen innerhalb der ersten Monate gefolgt von einer Schrumpfung des Tumors) wurde beobachtet
  - klinisch stabile Patienten mit initialen Anzeichen einer Krankheitsprogression: Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab fortsetzen, bis eine Krankheitsprogression bestätigt ist

Dosisanpassung

Dosissteigerung oder -reduktion nicht empfohlen für Nivolumab als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln
je nach individueller Sicherheit und Verträglichkeit möglicherweise Aufschieben einer Dosis oder dauerhafter Abbruch der Behandlung erforderlich
Richtlinien zum dauerhaften Absetzen oder Aufschieben von Dosen: s. Tabelle 1
detaillierte Richtlinien zur Behandlung immunvermittelter Nebenwirkungen s. Fachinformation
bei einer Verabreichung von Nivolumab in Kombination mit anderen Arzneimitteln
- Fachinformationen der entsprechenden Kombinationsmittel bezüglich Dosierung lesen
Nivolumab als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln dauerhaft absetzen bei
- Grad 4 oder wieder auftretenden Grad 3 Nebenwirkungen
- Grad 2 oder 3 Nebenwirkungen, die trotz Behandlung persistieren
Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab
- bei Aufschiebung des einen Wirkstoffes
  - auch die Gabe des anderen Wirkstoffs aufschieben
- Wiederaufnehmen der Behandlung nach einer Pause
  - aufgrund individueller Beurteilung des Patienten entweder die Kombinationsbehandlung oder Monotherapie wieder aufnehmen
Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie
- Fachinformationen der entsprechenden Kombinationsmittel bezüglich Dosierung beachten
- bei Aufschiebung eines Wirkstoffes können die anderen Wirkstoffe weiterhin verabreicht werden
- wenn die Behandlung nach einer Pause wieder aufgenommen wird, kann basierend auf der individuellen Beurteilung des Patienten entweder die Kombinationstherapie, Nivolumab als Monotherapie oder die Chemotherapie alleine wieder aufgenommen werden
Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib in RCC
- bei der Anwendung von Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib gelten die oben genannten Behandlungsmodifikationen aus Tabelle 1 (Behandlungsmodifikationen für Nivolumab als Monotherapie oder in Kombination mit Ipilimumab) auch für die Nivolumab-Komponente
- zusätzlich gilt bei einer Leberenzymerhöhung in RCC-Patienten, welche mit Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib behandelt werden:
  - falls ALT oder AST > 3 x ULN, aber </= 10 x ULN, ohne gleichzeitigem Gesamtbilirubin >/= 2 x ULN beträgt:
    - Behandlung mit Nivolumab als auch mit Cabozantinib aufschieben, bis diese Nebenwirkungen auf Grad 0 - 1 zurückgegangen sind
    - Behandlung mit Corticosteroiden erwägen
    - Wiederaufnahme der Behandlung nur mit einem Medikament oder mit beiden Medikamenten nach Eintritt einer Besserung kann erwogen werden
    - bei einer Wiederaufnahme von Cabozantinib: Fachinformation für Cabozantinib lesen
  - falls ALT oder AST > 10 x ULN oder > 3 x ULN mit gleichzeitigem Gesamtbilirubin >/= 2 x ULN beträgt:
    - Behandlung sowohl mit Nivolumab als auch mit Cabozantinib dauerhaft absetzen und eine Behandlung mit Corticosteroiden erwägen
Tabelle 1: Behandlungsmodifikationen bei immunvermittelten Nebenwirkungen
- Hinweis zu den genannten Toxizitätsgraden
  - entsprechen den Kriterien des National Cancer Institute (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events), Version 4.0 (NCI-CTCAE v4)
- immunvermittelte Pneumonitis
  - Pneumonitis Grad 2
    - Dosis(en) aufschieben bis sich Symptome zurückgebildet haben, radiologisch erkennbare Veränderungen sich gebessert haben und Behandlung mit Corticosteroiden beendet ist
  - Pneumonitis Grad 3 oder 4
    - Behandlung dauerhaft absetzen
- immunvermittelte Kolitis
  - Diarrhö oder Kolitis Grad 2
    - Dosis(en) aufschieben bis sich Symptome zurückgebildet haben und Behandlung mit Corticosteroiden, falls erforderlich, beendet ist
  - Diarrhö oder Kolitis Grad 3
    - Monotherapie
      - Dosis(en) aufschieben bis sich Symptome zurückgebildet haben und Behandlung mit Corticosteroiden beendet ist
    - Nivolumab + Ipilimumab
      - Auftreten einer Diarrhö oder Kolitis vom Grad 3 während der 2. Behandlungsphase (Nivolumab-Monotherapie) nach der Kombinationstherapie: Behandlung dauerhaft absetzen
  - Diarrhö oder Kolitis Grad 4
    - Behandlung dauerhaft absetzen
- immunvermittelte Hepatitis ohne HCC
  - Erhöhung der Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Gesamtbilirubin Grad 2
    - Dosis(en) aufschieben bis Laborwerte auf den Ausgangswert zurückgegangen sind und Behandlung mit Corticosteroiden, falls erforderlich, beendet ist
  - Erhöhung von AST, ALT oder Gesamtbilirubin Grad 3 oder 4
    - Behandlung dauerhaft absetzen
- immunvermittelte Hepatitis mit HCC
  - Hinweis: für RCC-Patienten, behandelt mit Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib, mit Leberenzymerhöhungen, siehe die Dosierungsrichtlinien nach dieser Tabelle
  - Erhöhung der Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Gesamtbilirubin Grad 2
    - Dosis(en) aufschieben, bis die Laborwerte auf den Ausgangswert zurückgegangen sind und Behandlung mit Corticosteroiden, falls erforderlich, beendet ist
  - Erhöhung der AST / ALT oder Erhöhung des Gesamtbilirubins Grad 3 oder 4
    - Behandlung dauerhaft absetzen
- immunvermittelte Nephritis und Nierenfunktionsstörung
  - Kreatinin-Erhöhung Grad 2 oder 3
    - Dosis(en) aufschieben bis Kreatinin auf Ausgangswert zurückgegangen ist und Behandlung mit Corticosteroiden beendet ist
  - Kreatinin-Erhöhung Grad 4
    - Behandlung dauerhaft absetzen
- immunvermittelte Endokrinopathien
  - symptomatische Grad 2 oder 3 Hypothyreose, Hyperthyreose, Hypophysitis, Grad 2 Nebenniereninsuffizienz, Grad 3 Diabetes
    - Dosis(en) aufschieben bis sich Symptome zurückgebildet haben und Behandlung mit Corticosteroiden (falls nötig bei Symptomen akuter Entzündung) beendet ist
    - Behandlung mit Nivolumab begleitend zur Hormonersatztherapie fortführen, sofern keine Symptome auftreten
      - Empfehlungen zur Anwendung von Hormonersatztherapie: s. Fachinformation
  - Grad 4 Hypothyreose, Grad 4 Hyperthyreose, Grad 4 Hypophysitis, Grad 3 oder 4 Nebenniereninsuffizienz, Grad 4 Diabetes
    - Behandlung dauerhaft absetzen
- immunvermittelte Nebenwirkungen der Haut
  - Hautausschlag Grad 3
    - Dosis(en) aufschieben bis sich Symptome zurückgebildet haben und Behandlung mit Corticosteroiden beendet ist
  - Hautausschlag Grad 4, Stevens-Johnson Syndrom (SJS) oder toxische epidermale Nekrolyse (TEN)
    - Behandlung dauerhaft absetzen
- immunvermittelte Myokarditis
  - Grad 2 Myokarditis
    - Dosis(en) aufschieben bis sich die Symptome zurückgebildet haben und die Behandlung mit Corticosteroiden beendet ist
      - Sicherheit einer Wiederaufnahme der Therapie mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab nach dem Auftreten einer immunvermittelten Myokarditis ist unbekannt
  - Grad 3 oder 4 Myokarditis
    - Behandlung dauerhaft absetzen
- andere immunvermittelte Nebenwirkungen
  - Grad 3 (erstes Auftreten)
    - Dosis(en) aufschieben
  - Grad 4 oder wiederauftretender Grad 3; persistierender Grad 2 oder 3 trotz Behandlungsmodifikation; Fälle, in denen die Corticosteroiddosis nicht auf 10 mg Prednison oder das entsprechende Äquivalent / Tag reduziert werden kann
    - Behandlung dauerhaft absetzen
Kinder und Jugendliche (< 18 Jahre)
- Sicherheit und Wirksamkeit nicht nachgewiesen
ältere Menschen (>/= 65 Jahre)
- keine Dosisanpassung erforderlich
eingeschränkte Nierenfunktion
- leicht oder mäßig
  - keine Dosisanpassung erforderlich
- schwer
  - begrenzte Daten vorhanden (lassen keine Schlussfolgerungen zu)
eingeschränkte Leberfunktion
- leicht
  - keine Dosisanpassung erforderlich
- mäßig (Gesamtbilirubin > 1,5 × bis 3 × die obere Normgrenze [upper limit of normal, ULN] und beliebige AST) oder stark (Gesamtbilirubin > 3 x ULN und beliebige AST)
  - begrenzte Daten vorhanden (lassen keine Schlussfolgerungen zu)
  - Anwendung mit Vorsicht

Kontraindikationen

Nivolumab - invasiv

Überempfindlichkeit gegen Nivolumab

Nebenwirkungen

Nivolumab - invasiv

Nivolumab-Monotherapie (Häufigkeiten der Nebenwirkungen sind möglicherweise nicht vollständig Nivolumab zuzuordnen, sondern können auch Einflüsse der zugrundeliegenden Erkrankung beinhalten)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen
- sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
  - Infektion der oberen Atemwege
- häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
  - Pneumonie (Todesfälle wurden in abgeschlossenen oder laufenden klinischen Studien berichtet)
  - Bronchitis
- selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
  - aseptische Meningitis
Gutartige, bösartige nicht spezifizierte Neubildungen einschl. Zysten und Polypen
- selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
  - histiozytäre nekrotisierende Lymphadenitis (Kikuchi-Lymphadenitis)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
- sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
  - Häufigkeitsangaben bei den Laborwerten entsprechen dem Anteil an Patienten, bei denen es zu einer Verschlechterung gegenüber den Ausgangslaborwerten gekommen ist
    - Lymphopenie
    - Anämie einschl.
      - hämolytische Anämie
      - autoimmune Anämie
      - erniedrigtes Hämoglobin
      - Eisenmangelanämie
      - erniedrigte Anzahl roter Blutkörperchen
    - Leukopenie
    - Neutropenie (Todesfälle wurden in abgeschlossenen oder laufenden klinischen Studien berichtet)
    - Thrombozytopenie
- gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
  - Eosinophilie
- ohne Häufigkeitsangabe
  - hämophagozytische Lymphohistiozytose
Erkrankungen des Immunsystems
- häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
  - infusionsbedingte Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion, einschließlich
    - Zytokin-Freisetzungssyndrom
  - Überempfindlichkeit einschl.
    - anaphylaktische Reaktion
- gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
  - Sarkoidose
- ohne Häufigkeitsangabe
  - Abstoßung eines soliden Organtransplantats
Endokrine Erkrankungen
- häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
  - Hypothyreose
  - Hyperthyreose
  - Thyroiditis
- gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
  - Nebenniereninsuffizienz einschl.
    - akuter Nebennierenrindeninsuffizienz
    - sekundärer Nebennierenrindeninsuffizienz
  - Hypophyseninsuffizienz
  - Hypophysitis
  - Diabetes mellitus
- selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
  - diabetische Ketoazidose
  - Hypoparathyreoidismus
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
- sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
  - verminderter Appetit
  - Hyperglykämie (Häufigkeitsangaben bei den Laborwerten entsprechen dem Anteil an Patienten, bei denen es zu einer Verschlechterung gegenüber den Ausgangslaborwerten gekommen ist)
- häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
  - Dehydrierung
  - Gewichtsverlust
  - Hypoglykämie (Häufigkeitsangaben bei den Laborwerten entsprechen dem Anteil an Patienten, bei denen es zu einer Verschlechterung gegenüber den Ausgangslaborwerten gekommen ist)
- gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
  - metabolische Azidose
- ohne Häufigkeitsangabe
  - Tumorlyse-Syndrom
Erkrankungen des Nervensystems
- sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
  - Kopfschmerzen
- häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
  - periphere Neuropathie
  - Schwindelgefühl
- gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
  - Polyneuropathie
  - autoimmune Neuropathie einschl. Gesichtsnerv- und Abduzensparese
- selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
  - Guillain-Barré-Syndrom
  - Demyelinisierung
  - myasthenes Syndrom
  - Enzephalitis einschl. limbische Enzephalitis
    - Todesfälle wurden in abgeschlossenen oder laufenden klinischen Studien berichtet
  - Optikusneuritis
- ohne Häufigkeitsangabe
  - Myelitis (einschließlich transverse Myelitis)
Augenerkrankungen
- häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
  - verschwommenes Sehen
  - trockene Augen
- gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
  - Uveitis
- ohne Häufigkeitsangabe
  - Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom
Herzerkrankungen
- häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
  - Tachykardie
  - Vorhofflimmern
- gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
  - Myokarditis (Todesfälle wurden in abgeschlossenen oder laufenden klinischen Studien berichtet)
  - perikardiale Erkrankungen, einschl.
    - Perikarditis
    - Perikarderguss
    - Herztamponade
    - Dressler-Syndrom
  - Arrhythmie einschl. ventrikulärer Arrhythmie
Gefäßerkrankungen
- häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
  - Hypertonie
- selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
  - Vaskulitis
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums
- sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
  - Dyspnoe (Todesfälle wurden in abgeschlossenen oder laufenden klinischen Studien berichtet)
  - Husten
- häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
  - Pneumonitis Todesfälle wurden in abgeschlossenen oder laufenden klinischen Studien berichtet) einschl.
    - interstitiellen Lungenerkrankung
    - Lungeninfiltration
  - Pleuraguss
- gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
  - Lungeninfiltration
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
- sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
  - Diarrhoe
  - Erbrechen
  - Übelkeit
  - Abdominalschmerz
  - Obstipation
- häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
  - Colitis (Todesfälle wurden in abgeschlossenen oder laufenden klinischen Studien berichtet)
  - Stomatitis
  - trockener Mund
- gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
  - Pankreatitis
  - Gastritis
- selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
  - Zwölffingerdarmgeschwür
  - exokrine Pankreasinsuffizienz
  - Zöliakie
Leber- und Gallenerkrankungen
- gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
  - Hepatitis
  - Cholestase
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
- sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
  - Ausschlag, einschl.
    - makulopapulöser Ausschlag
    - erythematöser Ausschlag
    - juckender Ausschlag
    - follikularer Ausschlag
    - makularer Ausschlag
    - morbilliformer Ausschlag
    - papulöser Ausschlag
    - pustulöser Ausschlag
    - vesikulärer Ausschlag
    - exfoliativer Ausschlag
    - Dermatitis
    - Akne-ähnliche Dermatitis
    - allergische Dermatitis
    - atopische Dermatitis
    - bullöse Dermatitis
    - exfoliative Dermatitis
    - psoriasiforme Dermatitis
    - Arzneimittelexanthem
    - Pemphigoid
  - Pruritus
- häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
  - Vitiligo
  - trockene Haut
  - Erythem
  - Alopezie
- gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
  - Psoriasis
  - Rosacea
  - Erythema multiforme
  - Urtikaria
- selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
  - toxische epidermale Nekrolyse
    - Todesfälle wurden in abgeschlossenen oder laufenden klinischen Studien berichtet
    - auch berichtet in Studien außerhalb des zusammengefassten Datensatzes
    - die Häufigkeitsangabe basiert auf der Exposition innerhalb des gesamten Programms
  - Stevens-Johnson-Syndrom
    - Todesfälle wurden in abgeschlossenen oder laufenden klinischen Studien berichtet
- ohne Häufigkeitsangabe
  - Lichen sclerosus
  - andere Lichenerkrankungen
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
- sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
  - Schmerzen des Muskel-und Skelettsystems, einschl.
    - Rückenschmerzen
    - Knochenschmerzen
    - muskuloskeletäre Brustschmerzen
    - Beschwerden im Bewegungsapparat
    - Myalgie
    - interkostale Myalgie
    - Nackenschmerzen
    - Schmerzen in den Extremitäten
    - Wirbelsäulenschmerzen
  - Arthralgie
- häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
  - Arthritis
- gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
  - rheumatische Polymyalgie
- selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
  - Sjögren-Syndrom
  - Myopathie
  - Myositis einschl. Polymyositis (Todesfälle wurden in abgeschlossenen oder laufenden klinischen Studien berichtet)
  - Rhabdomyolyse (Todesfälle wurden in abgeschlossenen oder laufenden klinischen Studien berichtet)
    - auch berichtet in Studien außerhalb des zusammengefassten Datensatzes
    - die Häufigkeitsangabe basiert auf der Exposition innerhalb des gesamten Programms
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
- häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
  - Nierenversagen Todesfälle wurden in abgeschlossenen oder laufenden Studien berichtet)
    - einschließlich akuter Nierenschädigung
- selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
  - tubulointerstitielle Nephritis
  - nicht-infektiöse Zystitis
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
- sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
  - Ermüdung / Fatigue
  - Fieber
- häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
  - Schmerzen
  - Schmerzen in der Brust
  - Reaktion an der Injektionsstelle (schließt Folgendes ein: Erythem an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Applikationsstelle, Ödem an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle, Erythem an der Applikationsstelle, Ausschlag an der Applikationsstelle, Verfärbung an der Injektionsstelle, Entzündung an der Injektionsstelle und Jucken an der Injektionsstelle)
  - Ödeme einschl.
    - generalisiertes Ödem
    - peripheres Ödem
    - periphere Schwellung
    - Schwellung
Untersuchungen
- sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
  - Häufigkeitsangaben bei den Laborwerten entsprechen dem Anteil an Patienten, bei denen es zu einer Verschlechterung gegenüber den Ausgangslaborwerten gekommen ist
    - AST-Anstieg
    - Hyponatriämie
    - Hypoalbuminämie
    - Anstieg der alkalischen Phosphatase
    - Kreatinin-Anstieg
    - ALT-Anstieg
    - Lipase-Anstieg
    - Hyperkaliämie
    - Amylase-Anstieg
    - Hypocalciämie
    - Hypomagnesiämie
    - Hypokaliämie
    - Hypercalciämie
- häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
  - Häufigkeitsangaben bei den Laborwerten entsprechen dem Anteil an Patienten, bei denen es zu einer Verschlechterung gegenüber den Ausgangslaborwerten gekommen ist
    - Anstieg des Gesamtbilirubin
    - Hypernatriämie
    - Hypermagnesiämie

Nebenwirkungen unter Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab mit oder ohne Chemotherapie (angegebene Häufigkeiten der Nebenwirkungen sind möglicherweise nicht vollständig auf Nivolumab allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln zurückzuführen, da auch die Grunderkrankung oder die in Kombination verwendeten Arzneimittel dazu beitragen können)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen
- sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
  - Infektion der oberen Atemwege
- häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
  - Pneumonie
  - Bronchitis
  - Konjunktivitis
- selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
  - aseptische Meningitis
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
- sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
  - die Häufigkeitsangaben bei den Laborwerten entsprechen dem Anteil an Patienten, bei denen es zu einer Verschlechterung gegenüber den Ausgangslaborwerten gekommen ist
    - Anämie einschl.
      - hämolytische Anämie
      - autoimmune Anämie
      - erniedrigtes Hämoglobin
      - Eisenmangelanämie
      - erniedrigte Anzahl roter Blutkörperchen
    - Thrombozytopenie
    - Leukopenie
    - Lymphopenie
    - Neutropenie
- häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/1
  - Eosinophilie
- gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
  - febrile Neutropenie
- ohne Häufigkeitsangabe
  - hämophagozytische Lymphohistiozytose
Erkrankungen des Immunsystems
- häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
  - Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion, einschließlich
    - Zytokin-Freisetzungssyndrom
  - Überempfindlichkeit
- selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
  - Sarkoidose
- ohne Häufigkeitsangabe
  - Abstoßung eines soliden Organtransplantats
Endokrine Erkrankungen
- sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
  - Hypothyreose
- häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
  - Hyperthyreose
  - Thyroiditis
  - Nebenniereninsuffizienz
  - Hypophysitis
  - Hypophyseninsuffizienz
  - Diabetes mellitus
- gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
  - diabetische Ketoazidose
- selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
  - Hypoparathyreoidismus
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
- sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
  - verminderter Appetit
  - Häufigkeitsangaben bei den Laborwerten entsprechen dem Anteil an Patienten, bei denen es zu einer Verschlechterung gegenüber den Ausgangslaborwerten gekommen ist
    - Hyperglykämie
    - Hypoglykämie
- häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
  - Dehydrierung
  - Hypoalbuminämie
  - Hypophosphatämie
  - Gewichtsverlust
- gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
  - metabolische Azidose
- ohne Häufigkeitsangabe
  - Tumorlyse-Syndrom
Erkrankungen des Nervensystems
- sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
  - Kopfschmerzen
- häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
  - periphere Neuropathie
  - Schwindelgefühl
- gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
  - Polyneuropathie
  - Peroneuslähmung
  - autoimmune Neuropathie (einschließlich Gesichtsnerv- und Abduzensparese)
  - Enzephalitis
  - Myasthenia gravis
- selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
  - Guillain-Barré-Syndrom
  - Neuritis
  - Myelitis (einschließlich transverse Myelitis)
  - Optikusneuritis
Augenerkrankungen
- häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
  - verschwommenes Sehen
  - trockene Augen
- gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
  - Uveitis
  - Episkleritis
- selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
  - Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom
Herzerkrankungen
- häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
  - Tachykardie
  - Vorhofflimmern
- gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
  - Myokarditis (Todesfälle wurden in abgeschlossenen oder laufenden klinischen Studien berichtet)
  - Arrhythmie einschl. ventrikulärer Arrhythmie (Todesfälle wurden in abgeschlossenen oder laufenden klinischen Studien berichtet)
  - Bradykardie
- ohne Häufigkeitsangabe
  - perikardiale Erkrankungen einschl.
    - Perikarditis
    - Perikarderguss
    - Herztamponade
    - Dressler-Syndrom
Gefäßerkrankungen
- häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
  - Hypertonie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums
- sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
  - Husten
  - Dyspnoe
- häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
  - Pneumonitis Todesfälle wurden in abgeschlossenen oder laufenden klinischen Studien berichtet) einschl.
    - interstitielle Lungenerkrankung
  - Lungenembolie Todesfälle wurden in abgeschlossenen oder laufenden klinischen Studien berichtet)
  - Pleuraguss
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
- sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
  - Diarrhoe
  - Erbrechen
  - Übelkeit
  - Adominalschmerz
  - Obstipation
- häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
  - Colitis (Todesfälle wurden in abgeschlossenen oder laufenden klinischen Studien berichtet)
  - Pankreatitis
  - Stomatitis
  - Gastritis
  - trockener Mund
- gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
  - Duodenitis
- selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
  - Darmperforation (Todesfälle wurden in abgeschlossenen oder laufenden klinischen Studien berichtet)
  - exokrine Pankreasinsuffizienz
  - Zöliakie
Leber- und Gallenerkrankungen
- häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
  - Hepatitis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
- sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
  - Hautausschlag, einschl.
    - makulopapulöser Ausschlag
    - erythematöser Ausschlag
    - juckender Ausschlag
    - follikularer Ausschlag
    - makulöser Ausschlag
    - morbilliformer Ausschlag
    - papulöser Ausschlag
    - pustulöser Ausschlag
    - papulösepithelialer Ausschlag
    - vesikulärer Ausschlag
    - generalisierter Ausschlag
    - exfoliativer Ausschlag
    - Dermatitis
    - Akne-ähnliche Dermatitis
    - allergische Dermatitis
    - atopische Dermatitis
    - bullöse Dermatitis
    - exfoliative Dermatitis
    - psoriasiforme Dermatitis
    - Arzneimittelexanthem
    - nodulären Ausschlag
    - Pemphigoid
  - Pruritus
- häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
  - Alopezie
  - Vitiligo
  - Urtikaria
  - trockene Haut
  - Erythem
- gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
  - Stevens-Johnson-Syndrom
  - Erythema multiforme
  - Psoriasis
  - andere Lichenerkrankungen beinhaltet
    - lichenoide Keratose und Lichen planus
- selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
  - toxische epidermale Nekrolyse
    - Todesfälle wurden in abgeschlossenen oder laufenden klinischen Studien berichtet
    - auch berichtet in Studien außerhalb des zusammengefassten Datensatzes
    - die Häufigkeitsangabe basiert auf der Exposition innerhalb des gesamten Programms
  - Lichen sclerosus
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
- sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
  - Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, einschl.
    - Rückenschmerzen
    - Knochenschmerzen
    - muskuloskeletäre Brustschmerzen
    - Beschwerden im Bewegungsapparat
    - Myalgie
    - interkostale Myalgie
    - Nackenschmerzen
    - Schmerzen in den Extremitäten
    - Wirbelsäulenschmerzen
  - Arthralgie
- häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
  - Muskelspasmen
  - muskuläre Schwäche
  - Arthritis
- gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
  - Polymyalgia rheumatica
  - Myopathie
  - Myositis einschl. Polymyositis (Todesfälle wurden in abgeschlossenen oder laufenden klinischen Studien berichtet)
- selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
  - Spondyloarthropathie
  - Sjögren-Syndrom
  - Rhabdomyolyse (Todesfälle wurden in abgeschlossenen oder laufenden klinischen Studien berichtet)
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
- häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
  - Nierenversagen einschl. akuter Nierenschädigung (Todesfälle wurden in abgeschlossenen oder laufenden Studien berichtet
- gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
  - tubulointerstitielle Nephritis
  - Nephritis
- selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
  - nicht-infektiöse Zystitis
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
- sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
  - Ermüdung / Fatigue
  - Fieber
  - Ödeme einschl. peripheres Ödem
- häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
  - Schmerzen in der Brust
  - Schmerzen
  - Schüttelfrost
Untersuchungen
- sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
  - Häufigkeitsangaben bei den Laborwerten entsprechen dem Anteil an Patienten, bei denen es zu einer Verschlechterung gegenüber den Ausgangslaborwerten gekommen ist
    - Anstieg der alkalischen Phosphatase
    - AST-Anstieg
    - ALT-Anstieg
    - Anstieg des Gesamtbilirubins
    - Kreatininanstieg
    - Amylase-Anstieg
    - Lipase-Anstieg
    - Hyponatriämie
    - Hyperkaliämie
    - Hypokaliämie
    - Hypercalciämie
    - Hypocalciämie
- häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
  - Häufigkeitsangaben bei den Laborwerten entsprechen dem Anteil an Patienten, bei denen es zu einer Verschlechterung gegenüber den Ausgangslaborwerten gekommen ist
    - Hypernatriämie
    - Hypermagnesiämie
  - Anstieg des Schilddrüsen-stimulierenden Hormons
  - Anstieg der Gamma-Glutamyltransferase

Nebenwirkungen unter Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie (angegebene Häufigkeiten der Nebenwirkungen sind möglicherweise nicht vollständig auf Nivolumab allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln zurückzuführen, da auch die Grunderkrankung oder die in Kombination verwendeten Arzneimittel dazu beitragen können)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen
- häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
  - Infektion der oberen Atemwege
  - Pneumonie (Todesfälle wurden in abgeschlossenen oder laufenden klinischen Studien berichtet)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
- sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
  - Häufigkeitsangaben bei den Laborwerten entsprechen dem Anteil an Patienten, bei denen es zu einer Verschlechterung gegenüber den Ausgangslaborwerten gekommen ist
    - Neutropenie
    - Anämie einschl.
      - hämolytische Anämie
      - autoimmune Anämie
      - erniedrigtes Hämoglobin
      - Eisenmangelanämie
      - erniedrigte Anzahl roter Blutkörperchen
    - Leukopenie
    - Lymphopenie
    - Thrombozytopenie
- häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/1
  - febrile Neutropenie (Todesfälle wurden in abgeschlossenen oder laufenden klinischen Studien berichtet)
- gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
  - Eosinophilie
Erkrankungen des Immunsystems
- häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
  - Überempfindlichkeit
  - Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion, einschließlich
    - Zytokin-Freisetzungssyndrom
Endokrine Erkrankungen
- häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
  - Hypothyreose
  - Diabetes mellitus
- gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
  - Nebenniereninsuffizienz
  - Thyroiditis
  - Hypophyseninsuffizienz
  - Hypophysitis
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
- sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
  - verminderter Appetit
  - Häufigkeitsangaben bei den Laborwerten entsprechen dem Anteil an Patienten, bei denen es zu einer Verschlechterung gegenüber den Ausgangslaborwerten gekommen ist
    - Hyperglykämie
    - Hypoglykämie
- häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
  - Hypophosphatämie
  - Hypoalbuminämie
- selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
  - Tumorlyse-Syndrom
Erkrankungen des Nervensystems
- sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
  - periphere Neuropathie
- häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
  - Parästhesie
  - Schwindelgefühl
  - Kopfschmerzen
- gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
  - Guillain-Barré-Syndrom
- selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
  - Enzephalitis
- ohne Häufigkeitsangabe
  - Myelitis (einschließlich transverse Myelitis)
  - Optikusneuritis
Augenerkrankungen
- häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
  - trockene Augen
  - verschwommenes Sehen
- gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
  - Uveitis
Herzerkrankungen
- häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
  - Tachykardie
  - Vorhofflimmern
- gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
  - Myokarditis
Gefäßerkrankungen
- häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
  - Thrombose Todesfälle wurden in abgeschlossenen oder laufenden klinischen Studien berichtet) einschl.
    - Pfortaderthrombose
    - Lungenvenenthrombose
    - Lungenthrombose
    - Aortenthrombose
    - Arterienthrombose
    - tiefe Venenthrombose
    - Beckenvenenthrombose
    - Thrombose der Vena cava
    - Venenthrombose
    - Venenthrombose der Extremitäten
  - Hypertonie
  - Vaskulitis
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums
- sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
  - Husten
- häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
  - Pneumonitis Todesfälle wurden in abgeschlossenen oder laufenden klinischen Studien berichtet) einschl.
    - interstitielle Lungenerkrankung
  - Dyspnoe
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
- sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
  - Diarrhoe (Todesfälle wurden in abgeschlossenen oder laufenden klinischen Studien berichtet)
  - Stomatitis
  - Erbrechen
  - Übelkeit
  - Adominalschmerz
  - Obstipation
- häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
  - Colitis
  - trockener Mund
- gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
  - Pankreatitis
- ohne Häufigkeitsangabe
  - exokrine Pankreasinsuffizienz
  - Zöliakie
Leber- und Gallenerkrankungen
- gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
  - Hepatitis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
- sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
  - Hautausschlag, einschl.
    - makulopapulöser Ausschlag
    - erythematöser Ausschlag
    - juckender Ausschlag
    - follikularer Ausschlag
    - makulöser Ausschlag
    - morbilliformer Ausschlag
    - papulöser Ausschlag
    - pustulöser Ausschlag
    - papulösepithelialer Ausschlag
    - vesikulärer Ausschlag
    - generalisierter Ausschlag
    - exfoliativer Ausschlag
    - Dermatitis
    - Akne-ähnliche Dermatitis
    - allergische Dermatitis
    - atopische Dermatitis
    - bullöse Dermatitis
    - exfoliative Dermatitis
    - psoriasiforme Dermatitis
    - Arzneimittelexanthem
    - nodulären Ausschlag
    - Pemphigoid
  - Pruritus
- häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
  - Palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom
  - Pruritus
  - Hauthyperpigmentierung
  - Alopezie
  - trockene Haut
  - Erythem
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
- sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
  - Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, einschl.
    - Rückenschmerzen
    - Knochenschmerzen
    - muskuloskeletäre Brustschmerzen
    - Beschwerden im Bewegungsapparat
    - Myalgie
    - interkostale Myalgie
    - Nackenschmerzen
    - Schmerzen in den Extremitäten
    - Wirbelsäulenschmerzen
- häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
  - Arthralgie
  - muskuläre Schwäche
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
- häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
  - Nierenversagen Todesfälle wurden in abgeschlossenen oder laufenden Studien berichtet)
- gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
  - nicht-infektiöse Zystitis
  - Nephritis
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
- sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
  - Ermüdung / Fatigue
  - Fieber
  - Ödeme einschl. peripheres Ödem
- häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
  - Unwohlsein
Untersuchungen
- sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
  - Häufigkeitsangaben bei den Laborwerten entsprechen dem Anteil an Patienten, bei denen es zu einer Verschlechterung gegenüber den Ausgangslaborwerten gekommen ist
    - Hypocalciämie
    - AST-Anstieg
    - ALT-Anstieg
    - Hyponatriämie
    - Amylase-Anstieg
    - Hypomagnesiämie
    - Anstieg der alkalischen Phosphatase
    - Hypokaliämie
    - Kreatininanstieg
    - Lipase-Anstieg
    - Hyperkaliämie
    - Anstieg des Gesamtbilirubins
- häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
  - Häufigkeitsangaben bei den Laborwerten entsprechen dem Anteil an Patienten, bei denen es zu einer Verschlechterung gegenüber den Ausgangslaborwerten gekommen ist
    - Hypernatriämie
    - Hypercalcämie
    - Hypermagnesiämie

Nebenwirkungen unter Nivolumab in Kombination mit Cabozanitinib (angegebene Häufigkeiten der Nebenwirkungen sind möglicherweise nicht vollständig auf Nivolumab allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln zurückzuführen, da auch die Grunderkrankung oder die in Kombination verwendeten Arzneimittel dazu beitragen können)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen
- sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
  - Infektion der oberen Atemwege
- häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
  - Pneumonie
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
- sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
  - Häufigkeitsangaben bei den Laborwerten entsprechen dem Anteil an Patienten, bei denen es zu einer Verschlechterung gegenüber den Ausgangslaborwerten gekommen ist
    - Anämie
    - Thrombozytopenie
    - Leukopenie
    - Lymphopenie
    - Neutropenie
- häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/1
  - Eosinophilie
Erkrankungen des Immunsystems
- häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
  - Überempfindlichkeit einschl. anaphylaktische Reaktion
- gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
  - infusionsbedingte Überempfindlichkeitsreaktion
Endokrine Erkrankungen
- sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
  - Hypothyreose
  - Hyperthyreose
- häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
  - Nebenniereninsuffizienz
- gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
  - Hypophysitis
  - Thyroiditis
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
- sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
  - verminderter Appetit
  - Häufigkeitsangaben bei den Laborwerten entsprechen dem Anteil an Patienten, bei denen es zu einer Verschlechterung gegenüber den Ausgangslaborwerten gekommen ist
    - Hypoglykämie
    - Hyperglykämie
  - Gewichtsverlust
- häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
  - Dehydrierung
Erkrankungen des Nervensystems
- sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
  - Dysgeusie
  - Schwindelgefühl
  - Kopfschmerzen
- häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
  - periphere Neuropathie
- gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
  - autoimmune Enzephalitis
  - Guillain-Barré-Syndrom
  - myasthenes Syndrom
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
- häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
  - Tinnitus
Augenerkrankungen
- häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
  - trockene Augen
  - verschwommenes Sehen
- gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
  - Uveitis
Herzerkrankungen
- häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
  - Vorhofflimmern
  - Tachykardie
- gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
  - Myokarditis
Gefäßerkrankungen
- sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
  - Hypertonie
- häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
  - Thrombose einschl.
    - Pfortaderthrombose
    - Lungenvenenthrombose
    - Lungenthrombose
    - Aortenthrombose
    - Arterienthrombose
    - tiefe Venenthrombose
    - Beckenvenenthrombose
    - Thrombose der Vena cava
    - Venenthrombose
    - Venenthrombose der Extremitäten
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums
- sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
  - Dysphonie
  - Dyspnoe
  - Husten
- häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
  - Pneumonitis einschl. interstitielle Lungenerkrankung
  - Lungenembolie
  - Pleuraerguss
  - Epistaxis
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
- sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
  - Diarrhoe
  - Erbrechen
  - Übelkeit
  - Obstipation
  - Stomatitis
  - Adominalschmerz
  - Dyspepsie
  - häufigen Darmentleerungen
  - Enteritis
- häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
  - Colitis
  - Gastritis
  - Mundschmerzen
  - trockener Mund
  - Hämorrhoiden
- gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
  - Pankreatitis
  - Dünndarmperforation Todesfälle wurden in abgeschlossenen oder laufenden Studien berichtet)
  - Glossodynie
- ohne Häufigkeitsangabe
  - exokrine Pankreasinsuffizienz
  - Zöliakie
Leber- und Gallenerkrankungen
- häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
  - Hepatitis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
- sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
  - Palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom
  - Hautausschlag, einschl.
    - makulopapulöser Ausschlag
    - erythematöser Ausschlag
    - juckender Ausschlag
    - follikularer Ausschlag
    - makulöser Ausschlag
    - morbilliformer Ausschlag
    - papulöser Ausschlag
    - pustulöser Ausschlag
    - papulösepithelialer Ausschlag
    - vesikulärer Ausschlag
    - generalisierter Ausschlag
    - exfoliativer Ausschlag
    - Dermatitis
    - Akne-ähnliche Dermatitis
    - allergische Dermatitis
    - atopische Dermatitis
    - bullöse Dermatitis
    - exfoliative Dermatitis
    - psoriasiforme Dermatitis
    - Arzneimittelexanthem
    - nodulären Ausschlag
    - Pemphigoid
  - Pruritus
- häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
  - Alopezie
  - trockene Haut
  - Erythem
  - Änderung der Haarfarbe
- gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
  - Psoriasis
  - Urtikaria
- ohne Häufigkeitsangabe
  - Lichen sclerosus
  - andere Lichenerkrankungen
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
- sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
  - Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, einschl.
    - Rückenschmerzen
    - Knochenschmerzen
    - muskuloskeletäre Brustschmerzen
    - Beschwerden im Bewegungsapparat
    - Myalgie
    - interkostale Myalgie
    - Nackenschmerzen
    - Schmerzen in den Extremitäten
    - Wirbelsäulenschmerzen
  - Arthralgie
  - Muskelspasmen
- häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
  - Arthritis
- gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
  - Myopathie
  - Osteonekrose des Kiefers
  - Fistel
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
- sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
  - Proteinurie
  - immunvermittelter Nephritis
- häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
  - Nierenversagen
  - akute Nierenschädigung
- gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
  - Nephritis
- selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
  - nicht-infektiöse Zystitis
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
- sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
  - Ermüdung / Fatigue
  - Fieber
  - Ödeme
- häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
  - Schmerzen
  - Schmerzen in der Brust
Untersuchungen
- sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
  - Häufigkeitsangaben bei den Laborwerten entsprechen dem Anteil an Patienten, bei denen es zu einer Verschlechterung gegenüber den Ausgangslaborwerten gekommen ist
    - Anstieg der alkalischen Phosphatase
    - ALT-Anstieg
    - AST-Anstieg
    - Anstieg des Gesamtbilirubins
    - Kreatininanstieg
    - Amylase-Anstieg
    - Lipase-Anstieg
    - Hypokaliämie
    - Hypomagnesiämie
    - Hyponatriämie
    - Hypocalciämie
    - Hypercalciämie
    - Hypophosphatämie
    - Hyperkaliämie
    - Hypermagnesiämie
    - Hypernatriämie
- häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
  - Cholesterin-Anstieg im Blut
  - Hypertriglyzeridämie

Anwendungshinweise

zur subkutanen Anwendung
es ist wichtig, das Etikett der Durchstechflasche zu prüfen, um sicherzustellen, dass dem Patienten die richtige Formulierung (intravenös oder subkutan) und Dosis gemäß Verschreibung verabreicht werden
nicht zur intravenösen Anwendung vorgesehen
Verabreichung nur als subkutane Injektion in den angegebenen Dosen
möglicherweise wird mehr als eine Durchstechflasch benötigt, um die Gesamtdosis für den Patienten zu erhalten
für Anweisungen zur Verwendung und Handhabung der Injektionslösung vor der Anwendung siehe Fachinformation
gesamten Inhalt der Spritze mit der Injektionslösung über einen Zeitraum von 3 - 5 Min. in das subkutane Gewebe von Bauch oder Oberschenkel verabreichen
Dosis sollte nicht auf zwei Spritzen und nicht auf zwei Injektionsstellen aufgeteilt werden
Wechsel der Injektionsstelle bei nachfolgenden Injektionen
keine Injektion in Bereiche, in denen die Haut empfindlich oder gerötet ist oder blaue Flecken aufweist, und nicht in Bereiche mit Narben oder Muttermalen
wenn die Verabreichung unterbrochen wird, kann sie an derselben Stelle oder an einer anderen Stelle fortgesetzt werden
während der Behandlung sollten andere Arzneimittel zur subkutanen Verabreichung vorzugsweise an anderen Stellen injiziert werden

Stillzeithinweise

Nivolumab - invasiv

Abwägung des Nutzens des Stillens für das Kind und des Nutzens der Behandlung für die Mutter
- Entscheidung muss getroffen werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit Nivolumab unterbrochen werden soll
nicht bekannt, ob Nivolumab in die Muttermilch übergeht
da viele Arzneimittel, inkl. Antikörper, in die Muttermilch ausgeschieden werden, ist ein Risiko für Neugeborene/Kleinkinder nicht auszuschließen

Schwangerschaftshinweise

Nivolumab - invasiv

die Anwendung von Nivolumab wird nicht empfohlen, es sei denn, der klinische Nutzen überwiegt das potenzielle Risiko
- während der Schwangerschaft
- bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht zuverlässig verhüten
wirksame Verhütungsmethoden für mindestens 5 Monate nach der letzten Gabe anwenden
über die Anwendung von Nivolumab bei Schwangeren keine Daten vorliegend
tierexperimentelle Studien:
- embryofötale Toxizität festgestellt
- Humanes IgG4 passiert die Plazentaschranke und Nivolumab ist ein IgG4; daher kann Nivolumab potenziell von der Mutter auf den wachsenden Fötus übertragen werden
Fertilität
- keine Studien durchgeführt, um die Auswirkung von Nivolumab auf die Fertilität zu untersuchen
- Auswirkung von Nivolumab auf die männliche oder weibliche Fertilität unbekannt

Warnhinweise

Nivolumab - invasiv

Hinweis zur Indikation Melanom
- im Vergleich zur Nivolumab Monotherapie wurde in der Kombination Nivolumab mit Ipilimumab nur bei Patienten mit niedriger Tumor-PD-L1-Expression ein Anstieg des progressionsfreien Überlebens (PFS) und des Gesamtüberlebens (OS) gezeigt
allgemeiner Hinweis zu Sicherheitsprofilen
- wenn Nivolumab in Kombination angewendet wird
  - für weitere Informationen zum Sicherheitsprofil die Fachinformation der anderen Arzneimittel lesen bevor mit der Behandlung begonnen wird
Rückverfolgbarkeit
- um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden
Beurteilung des PD-L1-Status
- es ist wichtig, für die Beurteilung des PD-L1-Status eine gut validierte und robuste Methode zu verwenden
Beurteilung des MSI-/MMR-Status
- es ist wichtig, für die Beurteilung des MSI-H- und dMMR-Tumorstatus eine gut validierte und robuste Methode zu verwenden
immunvermittelte Nebenwirkungen
- bei Anwendung von Nivolumab in Kombination
  - vor Behandlungsbeginn die Fachinformationen der anderen Arzneimittel der Kombinationstherapie lesen
- Anwendung von Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab
  - höhere Häufigkeiten von immunvermittelten Nebenwirkungen beobachtet als bei der Nivolumab-Monotherapie
- Anwendung von Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib
  - immunvermittelte Nebenwirkungen vergleichbar häufig aufgetreten wie bei der Nivolumab-Monotherapie
- folgende Richtlinie gilt bei immunvermittelten Nebenwirkungen für die Nivolumab-Komponente der Kombination, sofern nicht ausdrücklich anders angegeben
  - die meisten immunvermittelten Nebenwirkungen verbesserten sich oder verschwanden bei geeignetem Nebenwirkungsmanagement, einschließlich Einleitung einer Corticosteroid-Behandlung und Behandlungsmodifikationen
  - immunvermittelte Nebenwirkungen, die mehr als ein Körpersystem betreffen, können gleichzeitig auftreten
  - Berichte über kardiale und pulmonale Nebenwirkungen einschließlich Lungenembolie bei Kombinationstherapie
    - Patienten fortlaufend auf kardiale und pulmonale Nebenwirkungen hin überwachen sowie vor und regelmäßig während der Behandlung auf klinische Anzeichen und Symptome und Laborwertabweichungen, die Störungen des Elektrolythaushalts und Dehydrierung erkennen lassen
    - Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab muss bei lebensbedrohlichen oder schweren wiederauftretenden kardialen und pulmonalen Nebenwirkungen abgesetzt werden
  - engmaschige Überwachung der Patienten (mindestens bis zu 5 Monate nach der letzten Dosis)
    - Nebenwirkungen unter Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab können jederzeit während oder nach der Behandlung auftreten
  - bei vermuteten immunvermittelten Nebenwirkungen
    - zur Bestätigung der Ätiologie oder zum Ausschluss anderer Ursachen eine angemessene Abklärung durchführen
  - in Abhängigkeit vom Schweregrad der Nebenwirkung
    - Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufschieben
    - Patienten mit Corticosteroiden behandeln
      - wenn eine Immunsuppression mit Corticosteroiden zur Behandlung von Nebenwirkungen eingesetzt wird
        Corticosteroidtherapie nach Besserung der Nebenwirkungen über mindestens einen Monat ausschleichen
        zu schnelles Ausschleichen kann zur Verschlechterung oder Wiederauftreten der Nebenwirkung führen
    - wenn es trotz Corticosteroidanwendung zu einer Verschlechterung oder keiner Besserung kommt
      - zusätzlich nicht-steroidale Immunsuppressiva geben
  - bei Patienten mit einer bestehenden Autoimmunerkrankung (autoimmune disease, AID) deuten Daten aus Beobachtungsstudien darauf hin, dass das Risiko für immunvermittelte Nebenwirkungen nach einer Therapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren im Vergleich zu Patienten ohne bestehende AID erhöht sein kann
    - darüber hinaus traten häufig Schübe der zugrundeliegenden AID auf, die jedoch meistens leicht und beherrschbar waren
  - Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab soll nicht fortgesetzt werden, solange der Patient immunsuppressive Dosen von Corticosteroiden oder andere Immunsuppressiva erhält
  - prophylaktisch sollten Antibiotika gegeben werden, um opportunistische Infektionen bei Patienten zu verhindern, die immunsuppressiv behandelt werden
  - bei jeder schweren wiederauftretenden immunvermittelten Nebenwirkung und bei jeder lebensbedrohlichen immunvermittelten Nebenwirkung
    - Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft absetzen
immunvermittelte Pneumonitis
- schwere Pneumonitis oder interstitielle Lungenerkrankung, auch mit tödlichem Verlauf, unter Nivolumab-Monotherapie oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab beobachtet
- Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Pneumonitis hingewiesen und überwacht werden
  - radiologische Veränderungen
    - fokale, milchglasartige Dichteanhebung
    - fleckige Infiltrate
  - Dyspnoe
  - Hypoxie
  - Infektionen und krankheitsbedingte Ursachen sollten ausgeschlossen werden
- Pneumonitis Grad 3 und 4
  - Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft absetzen
  - Behandlung mit Corticosteroiden (Dosierung 2 - 4 mg / kg KG / Tag Methylprednisolon-Äquivalent) beginnen
- (symptomatische) Pneumonitis Grad 2
  - Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufschieben
  - Behandlung mit Corticosteroiden (Dosierung 1 mg / kg KG / Tag Methylprednisolon-Äquivalent) beginnen
    - bei Besserung: Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab nach Ausschleichen der Corticosteroide wieder beginnen
    - wenn trotz der Behandlung mit Corticosteroiden eine Verschlechterung oder keine Besserung eintritt: Corticosteroid-Dosis erhöhen (2 - 4 mg / kg KG / Tag Methylprednisolon-Äquivalent) und Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft absetzen
immunvermittelte Kolitis
- schwere Diarrhoe und Kolitis unter Nivolumab-Monotherapie oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab beobachtet
- Patienten sollten hingewiesen und überwacht werden auf
  - Diarrhoe
  - Abdominalschmerz
  - Schleim oder Blut im Stuhl
- Infektionen und krankheitsbedingte Ursachen durch geeignete Labortests und zusätzliche Untersuchungen ausschließen
  - da Cytomegalievirus(CMV)-Infektion/ -Reaktivierung bei Patienten mit Corticosteroid-refraktärer immunvermittelter Kolitis berichtet wurde
  - falls sich die Diagnose der Corticosteroid-refraktären immunvermittelten Kolitis bestätigt, soll zusätzlich zu dem Corticosteroid ein anderes Immunsuppressivum oder ein Austausch der Corticosteroidtherapie in Betracht gezogen werden
- Diarrhoe / Kolitis Grad 4
  - Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft absetzen
  - Behandlung mit Corticosteroiden (Dosierung 1 - 2 mg / kg KG / Tag Methylprednisolon-Äquivalent) beginnen
- Diarrhoe / Kolitis Grad 3
  - Nivolumab-Monotherapie aufschieben
    - Behandlung mit Corticosteroiden (Dosierung 1 - 2 mg / kg KG / Tag Methylprednisolon-Äquivalent) beginnen
      - bei Besserung: Behandlung mit Nivolumab-Monotherapie nach Ausschleichen der Corticosteroide wieder beginnen
      - wenn trotz der Behandlung mit Corticosteroiden eine Verschlechterung oder keine Besserung eintritt: Nivolumab dauerhaft absetzen
  - Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft absetzen
    - Initiierung von Corticosteroiden in einer Dosierung von 1 - 2 mg / kg KG / Tag Methylprednisolon-Äquivalent
- Diarrhoe / Kolitis Grad 2
  - Nivolumab-Monotherapie oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufschieben
  - bei anhaltender Diarrhö oder Kolitis soll mit Corticosteroiden in einer Dosierung von 0,5 bis 1 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent behandelt werden
    - bei einer Besserung kann die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab nach dem Ausschleichen der Corticosteroide (sofern erforderlich) fortgesetzt werden
    - wenn trotz der Behandlung mit Corticosteroiden eine Verschlechterung oder keine Besserung eintritt: Corticosteroid-Dosis erhöhen (1 - 2 mg / kg KG / Tag Methylprednisolon-Äquivalent) und Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft absetzen
immunvermittelte Hepatitis
- schwere Hepatitis unter Nivolumab-Monotherapie oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab beobachtet
- Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Hepatitis hingewiesen und überwacht werden
  - Anstieg der Transaminasen
  - Anstieg des Gesamtbilirubin
- Infektionen und krankheitsbedingte Ursachen ausschließen
- Erhöhung der Transaminasen oder des Gesamtbilirubins Grad 3 bis 4
  - Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft absetzen
  - Behandlung mit Corticosteroiden (Dosierung 1 - 2 mg / kg KG / Tag Methylprednisolon-Äquivalent) beginnen
- Erhöhung der Transaminasen Grad oder des Gesamtbilirubins Grad 2
  - Nivolumab-Behandlung oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufschieben
  - bei anhaltend erhöhten Laborwerten
    - Behandlung mit Corticosteroiden (Dosierung 0,5 - 1 mg / kg KG / Tag Methylprednisolon-Äquivalent) beginnen
      - bei Besserung: Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab nach Ausschleichen der Corticosteroide wieder beginnen
      - wenn trotz der Behandlung mit Corticosteroiden eine Verschlechterung oder keine Besserung eintritt: Corticosteroid-Dosis erhöhen (1 - 2 mg / kg KG / Tag Methylprednisolon-Äquivalent) und Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft absetzen
immunvermittelte Nephritis / Nierenfunktionsstörung
- schwere Nephritis oder Nierenfunktionsstörung unter Nivolumab-Monotherapie oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab beobachtet
- Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Nephritis / Nierenfunktionsstörung hingewiesen und überwacht werden
  - bei den meisten Patienten tritt eine asymptomatische Kreatinin-Erhöhung im Serum auf
  - krankheitsbedingte Ursachen und Infektionen ausschliessen
- Kreatinin-Erhöhung Grad 4
  - Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft absetzen
  - Behandlung mit Corticosteroiden (Dosierung 1 - 2 mg / kg KG / Tag Methylprednisolon-Äquivalent) beginnen
- Kreatinin-Erhöhung Grad 2 bis 3
  - Nivolumab-Monotherapie oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufschieben
  - Behandlung mit Corticosteroiden (Dosierung 0,5 - 1 mg / kg KG / Tag Methylprednisolon-Äquivalent) beginnen
    - bei Besserung: Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab nach Ausschleichen der Corticosteroide wieder beginnen
    - wenn trotz der Behandlung mit Corticosteroiden eine Verschlechterung oder keine Besserung eintritt: Corticosteroid-Dosis erhöhen (1 - 2 mg / kg KG / Tag Methylprednisolon-Äquivalent) und Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft absetzen
immunvermittelte Endokrinopathien
- schwere Endokrinopathien unter Nivolumab-Monotherapie oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab beobachtet, inkl.
  - Hypothyreose
  - Hyperthyreose
  - Nebenniereninsuffizienz, inkl. sekundäre Nebenniereninsuffizienz
  - Hypophysitis, inkl. Hypophyseninsuffizienz
  - Diabetes mellitus
  - diabetische Ketoazidose
- Patienten sollten hinsichtlich klinischer Anzeichen und Symptome von Endokrinopathien und Hyperglykämie und Veränderungen der Schilddrüsenfunktion überwacht werden
  - zu Beginn der Behandlung, regelmäßig währenddessen und wenn klinisch angezeigt auf:
    - Ermüdung / Fatigue
    - Kopfschmerzen
    - psychische Veränderungen
    - Abdominalschmerz
    - Veränderungen der Stuhlgewohnheiten
    - Hypotonie
    - unspezifische Symptome die anderen Ursachen, wie etwa Gehirnmetastasen oder der zugrundeliegenden Erkrankung, ähneln können
  - bis eine andere Ätiologie identifiziert worden ist, sollen Anzeichen oder Symptome von Endokrinopathien als immunvermittelt betrachtet werden
- symptomatische Hypothyreose
  - Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufschieben
  - bei Bedarf: Schilddrüsenhormonsubstitutionstherapie beginnen
- symptomatische Hyperthyreose
  - Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufschieben
  - bei Bedarf: Thyreostatika-Therapie beginnen
- Verdacht auf akute Entzündung der Schilddrüse:
  - Behandlung mit Corticosteroiden erwägen (1 - 2 mg / kg KG / Tag Methylprednisolon-Äquivalent)
    - bei Besserung: Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab nach Ausschleichen der Corticosteroide fortsetzen
  - Schilddrüsenfunktion weiterhin überwachen, um sicherzustellen, dass die richtige Hormonsubstitutionstherapie angewandt wird
- lebensbedrohliche Hyperthyreose oder Hypothyreose
  - Behandlung dauerhaft absetzen
- symptomatische Nebenniereninsuffizienz Grad 2
  - Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufschieben
  - bei Bedarf: physiologische Corticosteroid-Ersatz-Therapie beginnen
- symptomatische Nebenniereninsuffizienz Grad 3 (schwerwiegend) oder 4 (lebensbedrohlich)
  - Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft absetzen
  - Nebennierenfunktion und Hormonspiegel weiterhin überwachen, um sicherzustellen, dass die passende Hormonsubstitutionstherapie angewandt wird
- symptomatische Hypophysitis Grad 2 oder 3
  - Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufschieben
  - bei Bedarf: Hormonersatztherapie beginnen
  - bei Verdacht auf akute Entzündung der Hypophyse: zusätzlich Behandlung mit Corticosteroiden erwägen (1 - 2 mg / kg KG / Tag Methylprednisolon-Äquivalent)
    - bei Besserung: Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab nach Ausschleichen der Corticosteroide (sofern erforderlich) fortsetzen
- lebensbedrohlicher (Grad 4) Hypophysitis
  - Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft absetzen
  - Hypophysenfunktion und Hormonspiegel weiterhin überwachen, um sicherzustellen, dass die passende Hormonersatztherapie angewandt wird
- symptomatischer Diabetes
  - Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufschieben
  - bei Bedarf: Insulinersatztherapie beginnen
  - Blutzuckerspiegel weiterhin überwachen, um sicherzustellen, dass die richtige Insulinersatztherapie angewandt wird
- lebensbedrohlichem Diabetes
  - Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft absetzen
immunvermittelte Nebenwirkungen der Haut
- schwere Ausschläge
  - unter Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und, weniger häufig, unter Nivolumab-Monotherapie beobachtet
  - sollten mit hochdosierten Corticosteroiden (1 - 2 mg / kg KG / Tag Methylprednisolon-Äquivalent) behandelt werden
- Ausschlag Grad 3
  - Behandlung aufschieben
- Ausschlag Grad 4
  - Behandlung absetzen
- Vorsicht geboten, falls Patient zuvor bei einer Behandlung mit anderen immunstimulierenden Arzneimittel gegen Krebs eine schwere oder lebensbedrohliche Hautreaktion erlitten hat
- in seltenen Fällen wurden SJS und TEN berichtet, darunter auch einige Todesfälle
  - wenn Symptome oder Anzeichen für SJS oder TEN auftreten
    - Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab absetzen
    - Patient in eine spezialisierte Abteilung zur Beurteilung und Behandlung überweisen
    - dauerhafte Absetzung der Behandlung empfohlen
andere immunvermittelte Nebenwirkungen
- bei < 1 % der in klinischen Studien (in verschiedenen Dosierungen und bei diversen Tumorarten) mit Nivolumab-Monotherapie oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab behandelten Patienten berichtet:
  - Pankreatitis
  - Uveitis
  - Demyelinisierung
  - autoimmune Neuropathie (inkl. Gesichtsnerv- und Abduzens-Parese)
  - Guillain-Barré-Syndrom
  - Myasthenia gravis
  - myasthenes Syndrom
  - aseptische Meningitis
  - Enzephalitis
  - Gastritis
  - Sarkoidose
  - Duodenitis
  - Myositis
  - Myokarditis
  - Rhabdomyolyse
  - Myelitis
- nach Markteinführung Fälle von Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom, Hypoparathyreoidismus und nicht-infektiöser Zystitis berichtet
- bei Verdacht auf immunvermittelte Nebenwirkung
  - adäquate Abklärung, um Ursache zu bestätigen oder andere Gründe auszuschließen
  - je nach Schweregrad: Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufschieben und Corticosteroide verabreichen
    - bei Besserung: Corticosteroide ausschleichen und Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab fortsetzen
  - bei erneutem Auftreten immunvermittelter Nebenwirkungen bzw. bei lebensbedrohlichen immunvermittelten Nebenwirkungen: Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft absetzen
- Berichte über Fälle von Myotoxizität (Myositis, Myokarditis und Rhabdomyolyse) mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab, manche davon mit tödlichem Ausgang
  - wenn ein Patient Anzeichen und Symptome einer Myotoxizität entwickelt
    - engmaschige Überwachung
    - unverzüglich an einen Spezialisten zur Beurteilung und Behandlung überweisen
  - je nach Schweregrad der Myotoxizität Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufschieben oder absetzen und eine geeignete Behandlung einleiten
- Myokarditis
  - die Diagnose einer Myokarditis erfordert ein hohes Maß an Aufmerksamkeit
  - Patienten mit kardialen oder kardiopulmonalen Symptomen sollten auf eine mögliche Myokarditis untersucht werden
  - falls eine Myokarditis vermutet wird
    - unverzügliche Einleitung einer Hochdosistherapie mit Steroiden
      - Prednison 1 - 2 mg / kg / Tag
      - oder Methylprednisolon 1 - 2 mg / kg / Tag
    - unverzügliche Veranlassung einer kardiologische Untersuchung mit umfassender Diagnostik nach aktuellen klinischen Leitlinien
  - bei bestätigter Diagnose einer Myokarditis
    - Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufschieben oder dauerhaft absetzen
- Abstoßung von soliden Organtransplantaten
  - bei mit PD-1-Inhibitoren behandelten Patienten im Postmarketing-Umfeld beobachtet
  - Behandlung mit Nivolumab kann das Abstoßungsrisiko bei Empfängern solider Organtransplantate erhöhen
  - bei diesen Patienten sollte der Nutzen der Behandlung mit Nivolumab gegen das Risiko einer möglichen Organabstoßung abwägen
- hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH)
  - wurde mit Nivolumab als Monotherapie und Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab beobachtet
  - Vorsicht ist geboten, wenn Nivolumab als Monotherapie oder in Kombination mit Ipilimumab gegeben wird
  - wenn HLH bestätigt wird, sollte die Gabe von Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab abgebrochen und die Behandlung von HLH eingeleitet werden
Infusionsreaktionen
- in klinische Studien mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab: schwere Infusionsreaktionen beobachtet
- bei Auftreten einer schweren Infusionsreaktion
  - Nivolumab-Infusion bzw. die Infusion von Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab absetzen
  - geeignete medizinische Behandlung einleiten
- Patienten mit leichter oder mäßiger Infusionsreaktion: Nivolumab kann unter engmaschiger Überwachung und dem Einsatz von Prämedikation gemäß lokalen Behandlungsrichtlinien zur Prophylaxe von Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion weiterhin verabreicht werden
krankheitsspezifische Vorsichtsmaßnahmen
- Melanom
  - fortgeschrittenes Melanom
    - von den pivotalen klinischen Studien mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab ausgeschlossen waren
      - Patienten mit einem anfänglichen ECOG-Performance-Status >= 2
      - Patienten mit aktiven Hirnmetastasen oder leptomeningealen Metastasen
      - Patienten mit Autoimmunerkrankung
      - Patienten, die vor Studienbeginn systemische Immunsuppressiva erhalten hatten
    - von den pivotalen klinischen Studien zum Melanom ausgeschlossen waren
      - Patienten mit okulärem / uvealem Melanom
    - zusätzlich wurden bei der Studie CA209037 ausgeschlossen
      - Patienten mit einer Nebenwirkung von Grad 4, die in Zusammenhang mit einer anti-CTLA-4-Therapie stand
    - in die Studie CA209172 eingeschlosssen waren
      - Patienten mit einem anfänglichen ECOG-Performance-Status von 2
      - Patienten mit behandelten leptomeningealen Metastasen
      - Patienten mit okulärem / uvealem Melanom
      - Patienten mit Autoimmunerkrankungen
      - Patienten, die eine Nebenwirkung vom Grad 3-4 hatten, die im Zusammenhang mit einer vorherigen anti-CTLA-4-Therapie stand
    - ohne weitere Daten für Patienten, die vor Studienteilnahme systemische Immunsuppressiva erhielten und für Patienten mit aktiven Hirnmetastasen oder leptomenigealen Metastasen, sollte Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des potenziellen Nutzen / Risikos im individuellen Einzelfall angewendet werden
    - im Vergleich zur Nivolumab-Monotherapie wurde in der Kombination Nivolumab mit Ipilimumab nur bei Patienten mit niedriger Tumor-PD-L1-Expression ein Anstieg des progressionsfreien Überlebens (PFS) gezeigt
      - Verbesserung des Gesamtüberlebens bei Patienten mit hoher Tumor-PD-L1-Expression (PD-L1 >= 1 %) war ähnlich bei der Behandlung mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und der Behandlung mit Nivolumab als Monotherapie
    - bevor eine Behandlung mit der Kombination eingeleitet wird, wird den Ärzten empfohlen, die individuellen Patienten- und Tumorcharakteristika sorgfältig unter Berücksichtigung des beobachteten Nutzens und der Toxizität der Kombination relativ zur Nivolumab-Monotherapie zu bewerten
  - Anwendung von Nivolumab bei Melanom-Patienten mit schnell fortschreitender Krankheit
    - verzögertes Einsetzen der Wirkung von Nivolumab berücksichtigen, bevor eine Behandlung bei Patienten mit schnell fortschreitender Krankheit begonnen wird
  - adjuvante Behandlung des Melanoms
    - ohne weitere Daten sollte Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des potenziellen Nutzen / Risikos im individuellen Einzelfall angewendet werden
    - keine Daten zur adjuvanten Behandlung bei Melanom-Patienten mit folgenden Risikofaktoren
      - Patienten mit vorheriger Autoimmunerkrankung und jeder Erkrankung, die eine systemische Behandlung mit Corticosteroiden (>= 10 mg Prednison oder -Äquivalent täglich) oder anderen immunsuppressiven Arzneimitteln erfordert
      - Patienten mit vorheriger Melanomtherapie (außer Patienten mit Operation, adjuvanter Strahlentherapie nach neurochirurgischer Resektion wegen Läsionen des Zentralnervensystems und zuvor adjuvanter Behandlung mit Interferon, welche >= 6 Monate vor der Randomisierung abgeschlossen wurde)
      - Patienten mit vorheriger Behandlung mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, AntiCD137-oder Anti-CTLA-4-Antikörper (einschließlich Ipilimumab oder eines anderen Antikörpers oder Arzneimittels, das spezifisch auf T-Zell-Co-Stimulation oder Checkpoint-Wege abzielt)
      - Patienten < 18 Jahre
- nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom
  - Erstlinientherapie des NSCLC
    - Daten von älteren Patienten (>= 75 Jahre) sind begrenzt
      - bei diesen Patienten sollte Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Chemotherapie mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des potenziellen Nutzen / Risikos im individuellen Einzelfall angewendet werden
    - von der pivotalen klinische Studie zur Erstlinientherapie des NSCLC ausgeschlossen waren
      - Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung
      - Patienten einer symptomatischen interstitiellen Lungenerkrankung
      - Patienten mit Erkrankungen, die eine systemische immunsuppressive Therapie erforderlich machen
      - Patienten mit aktiven (unbehandelten) Hirnmetastasen
      - Patienten, die bereits zuvor eine systemische Behandlung für die fortgeschrittene Erkrankung erhalten haben
      - Patienten, die sensitivierende EGFR-Mutationen oder ALK-Translokationen aufweisen
  - Behandlung von NSCLC nach vorheriger Chemotherapie
    - von der pivotalen klinische Studie bei NSCLC ausgeschlossen waren
      - Patienten mit einem anfänglichen ECOG-Performance-Status >= 2
      - Patienten mit aktiven Hirnmetastasen
      - Patienten mit einer Autoimmunerkrankung
      - Patienten einer symptomatischen interstitiellen Lungenerkrankung
      - Patienten, die vor Studienbeginn eine systemische immunsuppressive Therapie erhalten hatten
    - in die Studie CA209171 eingeschlossen waren
      - Patienten mit einem anfänglichen ECOG-Performance-Status von 2
    - ohne weitere Daten für Patienten mit Autoimmunerkrankungen, symptomatischen interstitiellen Lungenerkrankungen, aktiven Hirnmetastasen und Patienten, die vor Studienteilnahme systemische Immunsuppressiva erhielten, sollte Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des potenziellen Nutzen / Risikos im individuellen Einzelfall angewendet werden
    - Ärzte sollten verzögertes Einsetzen der Wirkung von Nivolumab berücksichtigen, bevor sie eine Behandlung bei Patienten mit schlechteren prognostischen Merkmalen und / oder aggressivem Krankheitsverlauf beginnen
    - beim NSCLC mit nicht-plattenepithelialer Histologie wurde innerhalb der ersten 3 Monate bei den mit Nivolumab behandelten Patienten eine höhere Anzahl an Todesfällen beobachtet verglichen mit den mit Docetaxel behandelten Patienten
      - Faktoren, die in Verbindung mit frühen Todesfällen stehen, waren schlechtere prognostische Merkmale und / oder ein aggressiverer Krankheitsverlauf in Kombination mit niedriger oder fehlender Tumor-PD-L1-Expression
- neoadjuvante Behandlung des NSCLC
  - von der pivotalen klinischen Studie zur neoadjuvanten Behandlung des resezierbaren NSCLC ausgeschlossen waren
    - Patienten mit einem anfänglichen Performance-Status >= 2
    - Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung
    - Patienten mit einer symptomatischen interstitiellen Lungenerkrankung
    - Patienten mit Erkrankungen, die eine systemische immunsuppressive Therapie erforderlich machen
    - Patienten mit einer nicht-resezierbaren oder metastasierten Erkrankung, die bereits zuvor eine Krebstherapie für die resezierbare Erkrankung erhalten haben
    - Patienten mit bekannten EGFR-Mutationen oder ALK-Translokationen
  - ohne weitere Daten sollte Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des potenziellen Nutzen / Risikos im individuellen Einzelfall angewendet werden
  - neoadjuvante und adjuvante Behandlung des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms
    - Patienten mit einem anfänglichen Performance-Status >= 2, einer peripheren Neuropathie von Grad 2 oder höher, einer aktiven Autoimmunerkrankung, einer symptomatischen interstitiellen Lungenerkrankung, mit Erkrankungen, die eine systemische immunsuppressive Therapie erforderlich machen, mit einer nicht-resezierbaren oder metastasierten Erkrankung, die bereits zuvor eine Krebstherapie für die resezierbare Erkrankung erhalten haben, mit EGFR-Mutationen oder mit bekannten ALK-Translokationen oder die Hirnmetastasen hatten, waren von der pivotalen klinischen Studie zur neoadjuvanten und adjuvanten Behandlung des NSCLC ausgeschlossen
    - ohne weitere Daten soll Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des potenziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall angewendet werden
- malignes Pleuramesotheliom
  - von der pivotalen Studie zur Erstlinientherapie des MPM ausgeschlossen waren
    - Patienten mit primärem Mesotheliom des Peritoneums, Perikards oder der Tunica vaginalis testis
    - Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung
    - Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung
    - Patienten mit Erkrankungen, die eine systemische Immunsuppression erfordern
    - Patienten mit Hirnmetastasen (soweit nicht chirurgisch reseziert oder mit stereotaktischer Radiotherapie behandelt, und ohne Weiterentwicklung innerhalb von 3 Monaten vor Einschluss in die Studie)
  - ohne weitere Daten sollte Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des potenziellen Nutzen / Risikos im individuellen Einzelfall angewendet werden
- Nierenzellkarzinom
  - Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab
    - von klinischen Studie mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab ausgeschlossen waren
      - Patienten mit einer Vorgeschichte gleichzeitig aufgetretener Hirnmetastasen
      - Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung
      - Patienten mit einer Erkrankung, die eine Behandlung mit einer systemischen Immunsuppression erfordert
    - ohne weitere Daten sollte Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des potenziellen Nutzen / Risikos im individuellen Einzelfall angewendet werden
  - Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib
    - von den klinischen Studien mit Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib ausgeschlossen waren
      - Patienten mit aktiven Gehirnmetastasen
      - Patienten mit Autoimmunerkrankung
      - Patienten mit Erkrankungen, die eine systemische immunsuppressive Therapie erfordern
    - aufgrund der fehlenden Daten soll Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des potenziellen Nutzen / Risikos im individuellen Einzelfall angewendet werden
    - im Vergleich zur Nivolumab-Monotherapie wurden unter der Kombination Nivolumab mit Cabozantinib bei Patienten mit fortgeschrittenem RCC häufiger Grad 3 und 4 ALT- und AST-Anstiege berichtet
    - Leberenzyme sollen vor Beginn und regelmäßig während der Behandlung beobachtet werden
    - den Richtlinien für das medizinische Management für beide Arzneimittel soll gefolgt werden (siehe Rubrik "Dosierung" und Fachinformation von Cabozantinib)
- klassisches Hodgkin-Lymphom (cHL)
  - von den klinischen Studien zum cHL ausgeschlossen waren
    - Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung
    - Patienten mit symptomatischer interstitieller Lungenkrankheit
  - ohne weitere Daten soll Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des potenziellen Nutzen / Risikos im individuellen Einzelfall angewendet werden
  - Komplikationen bei allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantationen (HSZT) bei klassischem Hodgkin-Lymphom
    - in der Nachbeobachtungszeit von Patienten mit cHL, die nach der Behandlung mit Nivolumab eine allogene HSZT erhalten hatten, wurden Fälle von akuter Graft-versus-Host-Krankheit (GvHD, Spender-gegen-Empfänger-Krankheit) und transplantatbezogener Mortalität (transplant related mortality, TRM) festgestellt
    - die sorgfältige Abwägung des potenziellen Nutzens einer allogenen HSZT und des möglicherweise erhöhten Risikos von transplantatbezogenen Komplikationen sollte einzelfallbezogen erbracht werden
    - nach Markteinführung wurde bei Patienten, die nach allogener HSZT mit Nivolumab behandelt wurden, rasch einsetzende und schwere Ausprägungen der GvHD, einige mit tödlichem Ausgang, berichtet
    - Behandlung mit Nivolumab kann das Risiko schwerer GvHD und Todesfälle bei Patienten erhöhen, die zuvor eine allogene HSZT hatten, v.a. bei Patienten mit GvHD in der Vorgeschichte
      - Nutzen einer Behandlung mit Nivolumab sollte bei diesen Patienten gegenüber dem möglichen Risiko abgewogen werden
- Kopf-Hals-Tumoren
  - von der klinischen Studie bei SCCHN ausgeschlossen waren
    - Patienten mit anfänglichem Performance Status >= 2
    - Patienten mit aktiven Hirnmetastasen
    - Patienten mit leptomeningeale Metastasen
    - Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung
    - Patienten mit Erkrankungen, die eine systemische immunsuppressive Therapie erfordern
    - Patienten mit Karzinomen mit primärer Lokalisation im Nasopharynx oder in der Speicheldrüse
  - ohne weitere Daten sollte Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des potenziellen Nutzen / Risikos im individuellen Einzelfall angewendet werden
  - Ärzte sollten verzögertes Einsetzen der Wirkung von Nivolumab berücksichtigen, bevor sie eine Behandlung bei Patienten mit schlechteren prognostischen Merkmalen und / oder aggressivem Krankheitsverlauf beginnen
  - bei Kopf-Hals-Tumoren wurde innerhalb der ersten 3 Monate bei den mit Nivolumab behandelten Patienten eine höhere Anzahl an Todesfällen beobachtet verglichen mit den mit Docetaxel behandelten Patienten
  - Faktoren, die in Verbindung mit frühen Todesfällen standen, waren
    - ECOG Performance Status
    - schnelle Krankheitsprogression auf die vorherige Platintherapie und
    - hohe Tumorlast
- Urothelkarzinom
  - Behandlung des fortgeschrittenen Urothelkarzinoms
    - von den klinischen Studien beim Urothelkarzinom ausgeschlossen waren
      - Patienten mit anfänglicherm Performance Status >= 2
      - Patienten mit aktiven Hirnmetastasen
      - Patienten mit leptomeningealen Metastasen
      - Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung
      - Patienten mit Erkrankungen, die eine systemische immunsuppressive Therapie erfordern
    - ohne weitere Daten sollte Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des potenziellen Nutzen / Risikos im individuellen Einzelfall angewendet werden
  - adjuvante Behandlung des Urothelkarzinoms
    - von der klinischen Studie zur adjuvanten Behandlung des Urothelkarzinoms ausgeschlossen waren
      - Patienten mit einem anfänglichen Performance-Status >= 2 (ausgenommen Patienten mit einem anfänglichen Performance-Status von 2, die keine neoadjuvante Cisplatin-Chemotherapie erhalten haben und für eine adjuvante Cisplatin-Chemotherapie nicht geeignet sind)
      - Patienten mit Anzeichen der Erkrankung nach Operation
      - Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung, oder Erkrankungen, die eine systemische Immunsuppression erfordern
    - ohne weitere Daten sollte Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen nach sorgfältiger Abwägung des potenziellen Nutzen / Risikos im individuellen Einzelfall mit Vorsicht angewendet werden
- dMMR- oder MSI-H-Kolorektalkarzinom
  - von den klinischen Studien beim metastasierten dMMR- oder MSI-H-Kolorektalkarzinom ausgeschlossen waren
    - Patienten mit einem anfänglichen Performance-Status >= 2
    - Patienten mit aktiven Hirnmetastasen oder
    - Patienten mit leptomeningealen Metastasen
    - Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung
    - Patienten mit Erkrankungen, die eine systemische immunsuppressive Therapie erfordern
  - ohne weitere Daten soll Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des potenziellen Nutzen / Risikos im individuellen Einzelfall angewendet werden
- Plattenepithelkarzinom des Ösophagus
  - Erstlinientherapie des ESCC
    - von der klinischen Studie bei ESCC ausgeschlossen waren
      - Patienten mit einem anfänglichen Performance-Status >= 2
      - Patienten mit einer Vorgeschichte von gleichzeitig aufgetretenen Hirnmetastasen
      - Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung
      - Patienten mit mit Erkrankungen, die eine systemische immunsuppressive Therapie erfordern
      - Patienten mit erhöhtem Risiko für Blutungen oder Fisteln aufgrund von offensichtlicher Tumorinvasion in angrenzende Organe des ösophagealen Tumors
    - ohne weitere Daten sollte Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab oder Chemotherapie bei diesen Patientenpopulationen nach sorgfältiger Abwägung des potenziellen Nutzen / Risikos im individuellen Einzelfall mit Vorsicht angewendet werden
    - in der ESCC-Erstlinienstudie wurde eine höhere Anzahl an Todesfällen innerhalb der ersten 4 Monate bei Patienten beobachtet, die mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab behandelt wurden, verglichen mit den mit Chemotherapie behandelten Patienten
    - Ärzte müssen das verzögerte Einsetzen der Wirkung von Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab berücksichtigen, bevor sie eine Behandlung bei Patienten mit prognostisch ungünstigeren Faktoren und / oder einem aggressiven Krankheitsverlauf beginnen
  - Behandlung des ESCC nach vorheriger Erstlinien-Chemotherapie
    - der Großteil der klinischen Daten, welche für das Plattenepithelkarzinom des Ösophagus zur Verfügung stehen, sind von Patienten asiatischer Herkunft
    - von der klinischen Studie bei ESCC ausgeschlossen waren
      - Patienten mit einem anfänglichen Performance-Status >= 2
      - Patienten mit symptomatischen oder behandlungsbedürftigen Hirnmetastasen
      - Patienten mit offensichtlicher Tumorinvasion in angrenzende Organe des Ösophagus (z. B. in die Aorta oder den Respirationstrakt)
      - Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung
      - Patienten mit Erkrankungen, die eine systemische immunsuppressive Therapie erfordern
    - ohne weitere Daten sollte Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht und nur nach sorgfältiger Abwägung des potenziellen Nutzen / Risikos im Einzelfall angewendet werden
    - Ärzte sollten das verzögerte Einsetzen der Wirkung von Nivolumab berücksichtigen, bevor sie eine Behandlung bei Patienten mit ESCC beginnen
    - eine höhere Anzahl an Todesfällen innerhalb der ersten 2,5 Monate nach Randomisierung wurde bei Patienten beobachtet, die mit Nivolumab behandelt wurden, verglichen mit den mit Chemotherapie behandelten Patienten
    - es konnten keine spezifischen Faktoren im Zusammenhang mit den frühen Todesfällen identifiziert werden
  - adjuvante Behandlung der Karzinome des Ösophagus oder des gastroösophagealen Übergangs
    - von der klinischen Studie bei Karzinomen des Ösophagus oder des gastroösophagealen Übergangs ausgeschlossen waren
      - Patienten mit einem anfänglichen Performance-Status >= 2
      - Patienten, die keine gleichzeitige Chemoradiotherapie (CRT) vor der Operation erhalten hatten
      - Patienten mit Stadium IV resezierbarer Erkrankung
      - Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung
      - Patienten mit Erkrankungen, die eine systemische, immunsuppressive Therapie erfordern
    - ohne weitere Daten sollte Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des potenziellen Nutzen / Risikos im individuellen Einzelfall angewendet werden
  - Adenokarzinome des Magens, des gastroösophagealen Übergangs oder des Ösophagus
    - von der klinischen Studie bei Adenokarzinomen des Magens, des gastroösophagealen Übergangs oder des Ösophagus ausgeschlossen waren
      - Patienten mit einem anfänglichen ECOG-Performance-Status >= 2
      - Patienten mit unbehandelten Metastasen des zentralen Nervensystems
      - Patienten mit aktiver bekannter oder vermuteter Autoimmunerkrankung
      - Patienten mit Erkrankungen, die eine systemische immunsuppressive Therapie erfordern
    - ohne weitere Daten sollte Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des potenziellen Nutzen / Risikos im individuellen Einzelfall angewendet werden
    - in der Studie CA209649 wurden Patienten mit bekanntem positiven HER2-Status ausgeschlossen
      - Patienten mit unbekanntem Status waren in der Studie erlaubt und repräsentierten 40,3 % der Patienten
- Hepatozelluläres Karzinom
  - Patienten mit einem anfänglichen ECOG-Performance-Status >= 2, vorheriger Lebertransplantation, Child-Pugh-C-Lebererkrankung, einer Vorgeschichte gleichzeitig aufgetretener Hirnmetastasen, einer Vorgeschichte von hepatischer Enzephalopathie (innerhalb von 12 Monaten vor der Randomisierung), klinisch signifikantem Aszites, einer HIV-Infektion oder aktiver Koinfektion mit Hepatitis-B-Virus (HBV) und Hepatitis-C-Virus (HCV) oder HBV und Hepatitis-D-Virus (HDV), aktiver Autoimmunerkrankung oder Erkrankungen, die eine systemische Immunsuppression erfordern, wurden von der klinischen Studie im HCC ausgeschlossen
  - die Daten zu HCC-Patienten mit Child-Pugh B sind begrenzt
  - ohne weitere Daten muss Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab, gefolgt von Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des potenziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall angewendet werden
  - beim HCC wurde eine höhere Anzahl an Todesfällen innerhalb der ersten 6 Monate bei Patienten beobachtet, die mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab behandelt wurden, verglichen mit den mit Lenvatinib oder Sorafenib behandelten Patienten
  - mit prognostisch ungünstigen Faktoren kann ein höheres Sterberisiko assoziiert sein
  - Ärzte sollten dieses Risiko bei Patienten mit prognostisch ungünstigen Faktoren vor Beginn der Therapie mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab berücksichtigen
Patientenkarte
- jeder Arzt, der Nivolumab verschreibt, muss sich mit der Fachinformation für Ärzte und den Behandlungsrichtlinien vertraut machen und die Risiken der Behandlung mit Nivolumab mit dem Patienten besprechen
- Patienten wird mit jeder Verschreibung eine Patientenkarte ausgehändigt