Opfolda 65 mg Hartkapseln

• Enzymstabilisator von Cipaglucosidase alfa zur langfristigen Enzymersatztherapie bei Erwachsenen mit Morbus Pompe (Mangel an saurer alpha-Glucosidase [GAA]) der späten Verlaufsform (late-onset Pompe disease, LOPD)

• Enzymstabilisator von Cipaglucosidase alfa zur langfristigen Enzymersatztherapie bei Erwachsenen mit Morbus Pompe (Mangel an saurer alpha-Glucosidase [GAA]) der späten Verlaufsform (late-onset Pompe disease, LOPD)
  • Miglustat muss in Kombination mit Cipaglucosidase alfa angewendet werden
  • vor der Einnahme ist die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels für Cipaglucosidase alfa zu beachten
  • Erwachsene >/= 18 Jahre
    • empfohlene Dosis alle zwei Wochen einnehmen
    • Dosierung abhängig vom Körpergewicht
      • >/= 50 kg KG: 260 mg (4 Kapseln zu 65 mg)
      • >/= 40 - < 50 kg KG: 195 mg (3 Kapseln zu 65 mg)
    • Miglustat etwa 1 Stunde, aber höchstens 3 Stunden vor Beginn der Cipaglucosidase-alfa-Infusion einnehmen
    • Verabreichungszeitplan
      • Stunde 0 = Fastenbeginn (insg. 4 Std. fasten)
      • Stunde 2 = orale Einnahme von Miglustat-Kapseln
      • Stunde 3 = Beginn der Cipaglucosidase-alfa-Infusion (d. h. 1 Std. nach Einnahme der Miglustat-Kapseln; max. 3 Std. nach der Einnahme von Miglustat beginnen)
      • Stunde 4 = Fastenende
      • Stunde 7 = Ende der Cipaglucosidase-alfa-Infusion (bei üblicher Infusionsdauer von 4 Std.)
    • Ansprechen des Patienten auf die Behandlung regelmäßig basierend auf einer umfassenden Beurteilung aller klinischen Manifestationen der Erkrankung untersuchen
    • bei unzureichendem Ansprechen oder nicht tolerierbaren Sicherheitsrisiken: Abbruch der Behandlung mit Miglustat in Kombination mit Cipaglucosidase alfa erwägen
    • es sind beide Arzneimittel entweder weiter zu verabreichen oder abzusetzen
    • versäumte Dosis
      • Einnahme sollte so bald wie möglich erfolgen
      • ohne Einnahme von Miglustat darf die Cipaglucosidase-alfa-Infusion nicht begonnen werden
      • die Cipaglucosidase-alfa-Infusion kann 1 Stunde nach der Einnahme von Miglustat beginnen
    • Nierenfunktionsstörung
      • Sicherheit und Wirksamkeit nicht untersucht
      • bei einer Verabreichung 1mal / 2 Wochen ist nicht zu erwarten, dass eine erhöhte Plasma-Miglustat-Exposition infolge einer mittelschweren oder schweren Nierenfunktionsstörung die Cipaglucosidase-alfa-Exposition nennenswert beeinflusst, oder die Wirksamkeit und Sicherheit von Cipaglucosidase alfa in klinisch bedeutsamer Weise beeinträchtigt
      • keine Dosisanpassung erforderlich
    • Leberfunktionsstörung
      • Sicherheit und Wirksamkeit nicht untersucht
      • bei einer Verabreichung 1mal / 2 Wochen ist nicht zu erwarten, dass eine erhöhte Plasma-Miglustat-Exposition infolge einer mittelschweren oder schweren Leberfunktionsstörung die Cipaglucosidase-alfa-Exposition nennenswert beeinflusst, oder die Wirksamkeit und Sicherheit von Cipaglucosidase alfa in klinisch bedeutsamer Weise beeinträchtigt
      • Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht beurteilt
        • es kann kein spezielles Dosierungsschema empfohlen werden
    • ältere Patienten > 65 Jahre
      • nur begrenzte Erfahrungen
      • keine Dosisanpassung erforderlich
    • Kinder und Jugendliche < 18 Jahre
      • Sicherheit und Wirksamkeit der Kombinationsbehandlung bisher noch nicht erwiesen (keine Daten)

• Überempfindlichkeit gegen Miglustat
• Schwangerschaft
  • produktspezifisch abweichende Angaben für die Anwendung als Enzymstabilisator zusammen mit Cipaglucosidase alfa bei Morbus Pompe (siehe jeweilige Herstellerinformation)
• Gegenanzeige für Cipaglucosidase alfa (bei Indikation Morbus Pompe)

• Erkrankungen des Immunsystems
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Überempfindlichkeit*
• Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Thrombozytopenie
• Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Gewichtsverlust
    • verminderter Appetit
• Psychiatrische Erkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Depression
    • Schlaflosigkeit
    • verminderte Libido
• Erkrankungen des Nervensystems
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Tremor
    • Kopfschmerzen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • periphere Neuropathie
    • Ataxie
    • Amnesie
    • Parästhesien
    • Hypästhesien
    • Schwindel
    • Dysgeusie*
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Gleichgewichtsstörung*
    • Migräne (einschl. Migräne mit Aura)*
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • kognitive Funktionsstörungen
• Herzerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Tachykardie (einschl. Sinustachykardie)*
• Gefäßerkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Hypotonie*
    • Blässe*
• Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Dyspnoe*
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Asthma*
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Diarrhoe
    • Blähungen
    • Bauchschmerzen / Abdominalschmerzen (einschl. Schmerzen im Oberbauch und Schmerzen im Unterbauch)
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Übelkeit
    • Erbrechen
    • Völlegefühl / Bauchbeschwerden / abdominale Beschwerden
    • Obstipation
    • Verdauungsstörungen
    • Flatulenz
    • Bauch aufgetrieben
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Ösophagusspasmus*
    • orale Schmerzen*
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Urtikaria (einschl. Nesselausschlag und mechanische Urtikaria)*
    • Ausschlag (einschl. erythematöser Hautausschlag)*
    • Pruritus*
    • Hyperhidrosis*
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Hautverfärbung*
• Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Muskelkrämpfe
    • Muskelschwäche
    • Myalgie*
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Arthralgie*
    • Flankenschmerz*
    • Muskelermüdung*
    • muskuloskelettale Steifigkeit*
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Erschöpfung / Ermüdung
    • Schwäche
    • Schüttelfrost
    • Unwohlsein
    • Fieber*
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Asthenie*
    • Gesichtsschmerzen*
    • Gefühl der Zerfahrenheit*
    • Thoraxschmerz nicht kardialen Ursprungs*
    • periphere Schwellung*
• Untersuchungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • veränderte Nervenleitgeschwindigkeit
    • Blutdruck erhöht (einschl. Hypertonie)*
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Lymphozytenzahl erniedrigt*
    • Thrombozytenzahl vermindert*

Legende: * =

• Nebenwirkungen aus Studien mit Patienten, die Miglustat in Kombination mit Cipaglucosidase alfa erhielten

• Überwachung der Behandlung durch einen Arzt, der Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit Morbus Pompe oder anderen erblichen metabolischen oder neuromuskulären Erkrankungen hat
• Hartkapsel weist eine Krempe auf, um das Öffnen der Kapselhülle zu verhindern, und muss im Ganzen geschluckt und auf nüchternen Magen eingenommen werden
• 2 Stunden vor und 2 Stunden nach der Einnahme keine Nahrung zu sich nehmen
• während dieser 4-stündigen Fastenperiode können Wasser, fettfreie (entrahmte) Kuhmilch und Tee oder Kaffee ohne Sahne, Zucker oder Süßstoffe getrunken werden
• 2 Stunden nach der Einnahme kann wieder normal gegessen und getrunken werden

• Miglustat sollte nicht während der Stillzeit eingenommen werden
  • es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen abzubrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Miglustat in Kombination mit Cipaglucosidase alfa verzichtet werden soll bzw. die Behandlung abzubrechen ist
    • dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen
• nicht bekannt, ob Miglustat und Cipaglucosidase alfa in die Muttermilch sezerniert wird
• die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen / toxikologischen Daten vom Tier haben die Sekretion/Ausscheidung von Miglustat und Cipaglucosidase alfa in die Milch gezeigt
  • ein Risiko für Neugeborene/Kinder kann nicht ausgeschlossen werden

• darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden
  • die Anwendung von Miglustat in Kombination mit Cipaglucosidase alfa in der Schwangerschaft wird nicht empfohlen (Beachtung der jeweiligen Herstellerinformation)
• Miglustat passiert die Plazentaschranke
• keine hinreichenden Daten über die Verwendung von Miglustat mit/ohne Cipaglucosidase alfa bei Schwangeren
• tierexperimentelle Studien
  • haben maternale und embryo-fetale Toxizität einschließlich verminderter embryo-fetaler Überlebensrate und Störungen des Geburtsvorgangs gezeigt
    • Miglustat allein sowie in Kombination mit Cipaglucosidase alfa haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt
• potenzielles Risiko für den Menschen nicht bekannt
• Frauen im gebärfähigen Alter, männliche Patienten
  • Frauen im gebärfähigen Alter sollten eine zuverlässige Methode der Empfängnisverhütung anwenden
  • männliche Patienten, die Miglustat einnehmen, sollen während der Behandlung und für 3 Monate nach Absetzen eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden
• Fertilität
  • Studien an Ratten haben gezeigt, dass Miglustat Spermien-Parameter (Motilität und Morphologie) beeinträchtigt und damit die Fertilität reduziert
  • bei 7 gesunden erwachsenen Männern, die 6 Wochen lang zweimal täglich 100 mg Miglustat einnahmen, wurden jedoch keine Auswirkungen auf die Konzentration, Motilität oder Morphologie der Spermien festgestellt
  • keine klinischen Daten bezüglich der Auswirkungen von Miglustat in Kombination mit Cipaglucosidase alfa auf die Fertilität vorliegend

Hinweise für die Indikationen Gaucher-Krankheit des Typs 1 und Niemann-Pick-Krankheit Typ C

• Tremor
  • Tremor während der Behandlung bei ungefähr 37 % der Patienten in klinischen Studien zur Gaucher-Krankheit des Typs 1 und 58 % der Patienten in einer klinischen Studie zur Niemann-Pick-Krankheit Typ C
  • dieser Tremor wurde bei der Gaucher-Krankheit des Typs 1 als ein gesteigerter physiologischer Tremor der Hände beschrieben
  • Tremor setzte in der Regel innerhalb des ersten Monats ein und klang in vielen Fällen innerhalb von 1 - 3 Monaten während der Behandlung ab
  • Dosisreduktion kann den Tremor innerhalb weniger Tage bessern, jedoch kann in einigen Fällen die Beendigung der Behandlung erforderlich sein
• Magen-Darm-Störungen
  • gastrointestinale Störungen, hauptsächlich Durchfall, bei mehr als 80 % der Patienten beobachtet
    • traten entweder zu Beginn der Behandlung oder intermittierend während der Behandlung auf
    • Mechanismus beruht höchstwahrscheinlich auf einer Hemmung intestinaler Disaccharidasen wie Sucrase-Isomaltase im Gastointestinaltrakt, was zu einer reduzierten Absorption der diätetischen Disaccharide führt
  • in der klinischen Praxis führten eine individuelle Anpassung der Ernährung (z.B. Reduktion von Saccharose, Laktose und anderen Kohlenhydraten), eine Einnahme von Miglustat zwischen den Mahlzeiten und / oder die gleichzeitige Gabe eines Antidiarrhoikums wie Loperamid zu einer Besserung der Miglustat- induzierten gastrointestinalen Störungen
  • bei einigen Patienten kann temporäre Dosisreduktion notwendig sein
  • Patienten mit chronischem Durchfall oder mit persistierenden gastrointestinalen Störungen, die nicht auf diese Interventionen ansprechen
    • sollten entsprechend der üblichen klinischen Praxis untersucht werden
  • Einsatz bei Patienten mit schwerwiegenden gastrointestinalen Erkrankungen, einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen
    • wurde nicht evaluiert
• Auswirkungen auf die Spermatogenese
  • männliche Patienten sollen während der Behandlung und für 3 Monate nach Absetzen von Miglustat zuverlässige Methode der Empfängnisverhütung anwenden
  • vor einem Zeugungsversuch muss Miglustat abgesetzt werden und für die nächsten 3 Monate eine zuverlässige Verhütungsmethode angewendet werden
  • Studien an Ratten zeigten, dass Miglustat die Spermatogenese sowie die Spermienparameter beeinträchtigt und die Zeugungsfähigkeit herabsetzt
• Nieren- oder Leberfunktionsstörungen
  • Anwendung nur mit Vorsicht aufgrund der begrenzten Erfahrungen
  • enge Korrelation zwischen der Nierenfunktion und der Miglustat-Clearance
• Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml / Min. / 1,73 m²)
  • Anwendung von Miglustat nicht empfohlen
  • Plasmakonzentration von Miglustat bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion deutlich erhöht
  • nicht genügend klinische Erfahrungen mit diesen Patienten, um Empfehlungen bezüglich der Dosierung aussprechen zu können
• Gaucher-Krankheit Typ 1
  • bisher keine Hinweise, dass Miglustat eine höhere Wirksamkeit oder Sicherheit gegenüber der Enzymsubstitutionstherapie (Enzyme Replacement Therapy, ERT) hat
    • obwohl keine direkten Vergleiche mit der ERT bei bisher unbehandelten Patienten mit Gaucher-Krankheit des Typs 1 durchgeführt wurden
    • ERT ist Standardtherapie für Patienten, die eine Behandlung der Gaucher-Krankheit des Typs 1 benötigen
  • Wirksamkeit und Sicherheit von Miglustat nicht spezifisch bei Patienten mit einer schweren Form der Gaucher-Krankheit untersucht
  • regelmäßige Kontrolle des Vitamin-B12-Spiegels wird aufgrund des häufig bei Patienten mit Gaucher-Krankheit des Typs 1 bestehenden Vitamin-B12-Mangels empfohlen
  • periphere Neuropathie
    • bei mit Miglustat behandelten Patienten unabhängig von Begleiterkrankungen wie Vitamin-B12-Mangel oder monoklonaler Gammopathie Fälle von peripherer Neuropathie beobachtet
    • periphere Neuropathie scheint bei Patienten mit Gaucher-Krankheit des Typs 1 im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung häufiger zu sein
    • alle Patienten sollten zu Beginn und während der Behandlung neurologisch untersucht werden
  • Überwachung der Thrombozytenzahl empfohlen
    • leichte Abnahme der Blutplättchen ohne Zusammenhang mit Blutungen wurde bei von ERT auf Miglustat umgestellten Patienten mit Gaucher-Krankheit Typ 1 beobachtet
• Niemann-Pick-Krankheit Typ C
  • Nutzen der Behandlung neurologischer Manisfestationen bei Patienten mit Niemann- Pick-Krankheit Typ C mit Miglustat sollte regelmäßig, z.B. alle 6 Monate, bewertet werden
    • über Fortsetzung der Therapie sollte nach mind. einem Jahr entschieden werden
  • bei einigen Patienten mit Niemann-Pick- Krankheit Typ C, die mit Miglustat behandelt wurden, wurde leichte Abnahme der Thrombozytenzahl beobachtet, die nicht mit Blutungen assoziiert war
  • bei 40 - 50 % der Patienten, die in der klinischen Studie eingeschlossen waren, lagen die Thrombozytenwerte bereits vor Behandlungsbeginn unter dem unteren Normwert
    • für diese Patienten wird Kontrolle der Thrombozytenwerte empfohlen
• Kinder und Jugendliche
  • bei einigen pädiatrischen Patienten mit Niemann-Pick-Krankheit Typ C verzögertes Wachstum während der frühen Behandlung mit Miglustat beobachtet
    • bei diesen war die anfängliche verminderte Gewichtszunahme mit einer verminderten Größenzunahme verbunden oder von dieser gefolgt
  • bei pädiatrischen und jugendlichen Patienten sollte während der Behandlung das Wachstum überwacht werden und eine individuelle Nutzen-Risiko- Abwägung hinsichtlich der Fortsetzung der Therapie vorgenommen werden

Hinweis für die Anwendung als Enzymstabilisator zusammen mit Cipaglucosidase alfa bei Morbus Pompe

• bei der Anwendung von Miglustat in Kombination mit Cipaglucosidase alfa können unerwünschte Arzneimittelwirkungen auftreten (siehe Rubrik "Nebenwirkungen")