ORKAMBI 100mg/125mg FTA

• Patienten >/= 6 Jahre
  • Behandlung der zystischen Fibrose (CF, Mukoviszidose) bei Patienten, die homozygot für die F508del-Mutation im Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator-(CFTR)-Gen sind

Basiseinheit: 1 Filmtablette enthält 100 mg Lumacaftor und 125 mg Ivacaftor

• Behandlung der zystischen Fibrose (CF, Mukoviszidose) bei Patienten, die homozygot für die F508del-Mutation im Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator-(CFTR)-Gen sind
  • Hinweise
    • Verordnung nur von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung der CF
    • falls Genotyp des Patienten nicht bekannt: Vorliegen der F508del-Mutation auf beiden Allelen des CFTR-Gens mithilfe einer genauen und validierten Genotypisierungsmethode bestätigen
  • Tabelle 1: Dosierungsempfehlungen
    • Patienten (6 - 11 Jahre)
      • 2 Tabletten (200 mg Lumacaftor / 250 mg Ivacaftor), alle 12 Stunden (morgens und abends)
    • Patienten (>/= 12 Jahre)
      • 400 mg Lumacaftor / 250 mg Ivacaftor, alle 12 Stunden (morgens und abends)
  • vergessene Dosis
    • < 6 Stunden vergangen: vorgesehene Dosis mit einer fetthaltigen Speise nachholen
    • >/= 6 Stunden vergangen
      • bis zur nächsten vorgesehenen Dosis warten
      • nicht die doppelte Dosis einnehmen, um vergessene Dosis auszugleichen
  • gleichzeitige Anwendung mit CYP3A-Inhibitoren
    • Patienten, die mit der Gabe von CYP3A-Inhibitoren beginnen: keine Dosisanpassung erforderlich
    • Patienten, die starke CYP3A-Inhibitoren einnehmen: bei einer Einleitung der Behandlung mit diesem Arzneimittel ist in der 1. Behandlungswoche eine Dosisreduktion erforderlich, um die Induktionswirkung von Lumacaftor im Steady State zu berücksichtigen
      • Patienten (6 - 11 Jahre)
        • Gesamttagesdosis: 1 Tablette (100 mg Lumacaftor / 125 mg Ivacaftor)
      • Patienten (>/= 12 Jahre)
        • Gesamttagesdosis: 200 mg Lumacaftor / 125 mg Ivacaftor
      • nach diesem Zeitraum (ab Tag 8): Behandlung mit der empfohlenen Tagesdosis fortsetzen
    • wenn die Behandlung länger als eine Woche unterbrochen und dann wiederaufgenommen wird, während gleichzeitig starke CYP3A-Inhibitoren eingenommen werden
      • Dosisreduktion in der 1. Woche nach Wiederaufnahme der Behandlung auf 1 Tablette / Tag
        • Patienten (6 - 11 Jahre): 1 Tablette / Tag (100 mg Lumacaftor / 125 mg Ivacaftor)
        • Patienten (>/= 12 Jahre): 200 mg Lumacaftor / 125 mg Ivacaftor
      • nach diesem Zeitraum (ab Tag 8): Behandlung mit der empfohlenen Tagesdosis fortsetzen

Dosisanpassung

• ältere Patienten (>/= 65 Jahre)
  • Sicherheit und Wirksamkeit nicht untersucht
• eingeschränkte Nierenfunktion
  • leicht - mäßig: keine Dosisanpassung erforderlich
  • stark (Kreatinin-Clearance </= 30 ml / Min.) oder terminale Niereninsuffizienz: Anwendung mit Vorsicht
• eingeschränkte Leberfunktion
  • leicht (Child-Pugh-Klasse A): keine Dosisanpassung erforderlich
  • mäßig (Child-Pugh-Klasse B): reduzierte Dosis
  • stark (Child-Pugh-Klasse C)
    • keine Erfahrungen
    • Exposition voraussichtlich höher als bei mäßig eingeschränkter Leberfunktion
    • Anwendung mit Vorsicht nach Risiko-Nutzen-Abwägung
  • Tabelle 2: Empfehlungen für die Dosisanpassung
    • mittelschwer eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B)
      • Patienten (6 - 11 Jahre)
        • 2 Tabletten zu 100 mg / 125 mg am Morgen und
        • 1 Tablette zu 100 mg / 125 mg am Abend (12 Stunden später)
      • Patienten (>/= 12 Jahre)
        • 2 Tabletten zu 200 mg / 125 mg am Morgen und
        • 1 Tablette zu 200 mg / 125 mg am Abend (12 Stunden später)
    • stark eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C)
      • Patienten (6 - 11 Jahre)
        • 1 Tablette zu 100 mg / 125 mg am Morgen und
        • 1 Tablette zu 100 mg / 125 mg am Abend (12 Stunden später) oder
        • Dosierungsintervall je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit anpassen, Häufigkeit der Morgen- und Abenddosis kann reduziert werden
      • Patienten (>/= 12 Jahre)
        • 1 Tablette zu 200 mg / 125 mg am Morgen und
        • 1 Tablette zu 200 mg / 125 mg am Abend (12 Stunden später) oder
        • Dosierungsintervall je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit anpassen, Häufigkeit der Morgen- und Abenddosis kann reduziert werden
• Kinder (< 1 Jahre)
  • Sicherheit und Wirksamkeit nicht erwiesen
  • keine Daten vorhanden

• Überempfindlichkeit gegen Ivacaftor und/oder Lumacaftor

Nebenwirkungen bei Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor und Ivacaftor allein

• Infektionen und parasitäre Erkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Nasopharyngitis (Ivacaftor-Monotherapie)
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Infektion der oberen Atemwege
    • Rhinitis
• Gefäßerkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Hypertonie
• Erkrankungen des Nervensystems
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Kopfschmerzen
    • Schwindel (Ivacaftor-Monotherapie)
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • hepatische Enzephalopathie
• Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Ohrenschmerzen (Ivacaftor-Monotherapie)
    • Ohrenbeschwerden (Ivacaftor-Monotherapie)
    • Tinnitus (Ivacaftor-Monotherapie)
    • Trommelfellhyperämie (Ivacaftor-Monotherapie)
    • vestibuläre Störung (Ivacaftor-Monotherapie)
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Ohrverstopfung (Ivacaftor-Monotherapie)
• Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • verstopfte Nase
    • Dyspnoe
    • Husten mit Auswurf
    • vermehrter Auswurf
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Atmung anormal
    • oropharyngeale Schmerzen
    • Nebenhöhlenverstopfung (Ivacaftor-Monotherapie)
    • Rhinorrhoe
    • Pharynxerythem (Ivacaftor-Monotherapie)
    • Bronchospasmus
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Brustbeschwerden
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Abdominalschmerzen (Ivacaftor-Monotherapie)
    • Oberbauchschmerzen
    • Diarrhoe
    • Übelkeit
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Flatulenz
    • Erbrechen
• Leber- und Gallenerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • erhöhte Transaminasenwerte
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • cholestatische Hepatitis
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Dekompensation der Leberfunktion, einschließlich Leberversagen mit tödlichemAusgang
      • bei CF-Patienten mit vorbestehender Leberzirrhose und portaler Hypertonie
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Hautausschlag
• Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • unregelmäßige Menstruation
    • Dysmenorrhoe
    • Metrorrhagie
    • gutartige Knoten in der Brust / Raumforderung in der Brust (Ivacaftor-Monotherapie)
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Menorrhagie
    • Amenorrhoe
    • Polymenorrhoe
    • Entzündung der Brustdrüse (Ivacaftor-Monotherapie)
    • Gynäkomastie (Ivacaftor-Monotherapie)
    • Erkrankung der Brustwarze (Ivacaftor-Monotherapie)
    • Schmerzen der Brustwarze (Ivacaftor-Monotherapie)
    • Oligomenorrhoe
• Untersuchungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Bakterien im Sputum (Ivacaftor-Monotherapie)
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Erhöhung der Creatin-Kinase im Blut
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • erhöhter Blutdruck

• Tabletten zum Einnehmen
• eine fetthaltige Mahlzeit oder eine fetthaltige Zwischenmahlzeit direkt vor oder direkt nach der Dosis einnehmen
• Tabletten unzerkaut schlucken, nicht kauen, zerbrechen oder auflösen
• mit der Einnahme kann an jedem beliebigen Wochentag begonnen werden

• Entscheidung treffen, ob das Stillen zu beenden ist oder ob auf die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor verzichtet werden soll / die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor zu unterbrechen ist
  • dabei sowohl Nutzen des Stillens für das Kind als auch Nutzen der Therapie für die Mutter berücksichtigen
• nicht bekannt, ob Lumacaftor und/oder Ivacaftor und deren Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch übergehen
• pharmakokinetische Daten vom Tier
  • Lumacaftor und Ivacaftor gehen in die Milch laktierender weiblicher Ratten über
• Risiken für den Säugling können nicht ausgeschlossen werden

• vorsichtshalber sollte die Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor während der Schwangerschaft vorzugsweise vermieden werden, sofern der klinische Zustand der Mutter keine Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor erfordert
• keine oder nur begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge) mit der Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor bei Schwangeren vorliegend
• tierexperimentelle Studien
  • keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität
  • Ivacaftor
    • Wirkungen nur bei mutterseitig toxischen Dosen beobachtet
• Fertilität
  • keine Daten zu Wirkungen von Lumacaftor und/oder Ivacaftor auf die Fertilität beim Menschen vorliegend
  • Lumacaftor
    • keine Auswirkungen auf Fertilitäts- und Fortpflanzungsleistungsindizes bei männlichen und weiblichen Ratten beobachtet
  • Ivacaftor
    • beeinträchtigte Fertilitäts- und Fortpflanzungsleistungsindizes bei männlichen und weiblichen Ratten

• sollte nur von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung der CF verordnet werden
• Genotyp
  • wenn Genotyp des Patienten nicht bekannt ist, ist das Vorliegen der F508del-Mutation auf beiden Allelen des CFTR-Gens mithilfe einer genauen und validierten Genotypisierungsmethode zu bestätigen
  • CF-Patienten, die heterozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind
    • Lumacaftor/Ivacaftor nicht wirksam bei Patienten mit der F508del-Mutation auf einem Allel plus einem zweiten Allel mit einer Mutation, die voraussichtlich zu einer fehlenden CFTR-Produktion führt, oder die in vitro auf Ivacaftor nicht anspricht
  • CF-Patienten mit einer Gating-Mutation (Klasse III) im CFTR-Gen
    • Lumacaftor/Ivacaftor nicht bei CF-Patienten untersucht, die eine Gating-Mutation (Klasse III) im CFTR-Gen auf einem Allel, mit oder ohne die F508del-Mutation auf dem anderen Allel haben
    • da die Ivacaftor-Exposition bei Gabe in Kombination mit Lumacaftor sehr deutlich reduziert ist, sollte Lumacaftor/Ivacaftor bei diesen Patienten nicht angewendet werden
• Respiratorische Nebenwirkungen
  • respiratorische Nebenwirkungen bei der Einleitung der Lumacaftor/Ivacaftor-Therapie häufiger aufgetreten z.B.
    • Brustbeschwerden
    • Bronchospasmus
    • Dyspnoe
    • anormale Atmung
  • schwerwiegende respiratorische Ereignisse häufiger bei Patienten mit einem forcierten expiratorischen Volumen in 1 Sekunde (percent predicted FEV1, ppFEV1) < 40 % des Sollwerts beobachtet
    • kann zum Absetzen des Arzneimittels führen
  • klinische Erfahrung bei Patienten mit einem ppFEV1 < 40 % des Sollwerts begrenzt
    • zusätzliche Überwachung dieser Patienten bei der Einleitung der Behandlung empfohlen
  • nach Einleitung einer Lumcaftor/Ivacaftor-Therapie bei einigen Patienten auch vorübergehende Abnhame des FEV1 beobachtet
  • Patienten mit einer aktuellen pulmonalen Exazerbation
    • keine Erfahrungen zur Aufnahme der Behandlung bei Patienten mit einer aktuellen pulmonalen Exazerbation
    • von der Aufnahme der Behandlung wird abgeraten
• Wirkung auf den Blutdruck
  • erhöhter Blutdruck bei einigen mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten beobachtet
  • bei allen Patienten während der Behandlung regelmäßige Blutdruckkontrollen durchführen
• Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung
  • Anomalien der Leberfunktion, einschließlich fortgeschrittener Lebererkrankung, können bei CF-Patienten vorliegen
  • bei einigen Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung wurde über eine Verschlechterung der Leberfunktion berichtet
  • Berichte über Dekompensation der Leberfunktion, einschließlich Leberversagen mit tödlichem Verlauf, bei CF-Patienten mit vorbestehender Leberzirrhose und portaler Hypertonie
  • Anwendung nur mit Vorsicht
    • wenn der Nutzen voraussichtlich die Risiken überwiegt
    • Patienten nach Behandlungsbeginn engmaschig überwachen und die Dosis reduzieren
• Hepatobiliäre Nebenwirkungen
  • häufig Transaminasenanstiege unter Therapie mit Lumacaftor/Ivacaftor berichtet
    • in einigen Fällen mit Anstieg des Gesamtserumbilirubinspiegels einherhergehend
    • Transaminasenanstiege wurden häufiger bei Kindern und Jugendlichen beobachtet als bei erwachsenen Patienten
      • in den verschiedenen pädiatrischen Alterskohorten wurden Transaminasenanstiege bei den 2 bis 5 Jahre alten Patienten häufiger beobachtet als bei den 6- bis 11-Jährigen
  • Zusammenhang mit Leberschäden kann nicht ausgeschlossen werden
    • Leberfunktionstests (ALT, AST und Bilirubin) empfohlen
      • vor Beginn der Behandlung
      • alle 3 Monate im ersten Jahr der Behandlung
      • danach jährlich
    • bei Patienten mit einer Vorgeschichte von erhöhten ALT-, AST- oder Bilirubinwerten engmaschigere Überwachung in Erwägung ziehen
  • Behandlung absetzen und engmaschige Labortests durchühren (bis Abweichungen zurückgehen) bei
    • deutlich erhöhten ALT- oder AST-Werten mit oder ohne erhöhtem Bilirubin
      • ALT oder AST > 5 × die Obergrenze des Normalbereichs [ULN] bzw.
      • ALT oder AST > 3 × ULN bei Bilirubin > 2 × ULN, und/oder
      • klinischer Gelbsucht
    • eine gründliche Untersuchung der möglichen Ursachen ist durchzuführen und die Patienten sind engmaschig im Hinblick auf den klinischen Verlauf zu beobachten
    • nach erfolgter Normalisierung der erhöhten Transaminasenwerte Nutzen und Risiken einer Wiederaufnahme der Behandlung abwägen
• Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln
  • CYP3A-Substrate
    • Lumacaftor ist ein starker CYP3A-Induktor
      • gleichzeitige Anwendung von empfindlichen CYP3A-Substraten oder CYP3A-Substraten mit einer geringen therapeutischen Breite nicht empfohlen
    • hormonale Kontrazeptiva einschließlich oraler, injizierbarer, transdermaler und implantierbarer Formulierungen
      • sind bei gleichzeitiger Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor nicht als verlässlich wirksame Verhütungsmethode anzusehen
  • starke CYP3A-Induktoren
    • Ivacaftor ist Substrat von CYP3A4 und CYP3A5
    • daher Kombination mit starken CYP3A-Induktoren wie z.B. Rifampicin, Johanniskraut (Hypericum perforatum) nicht empfohlen
• eingeschränkte Nierenfunktion
  • Anwendung mit Vorsicht bei stark eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz
• Katarakte
  • bei Kindern und Jugendlichen unter einer Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor und einer Monotherapie mit Ivacaftor über Fälle von nicht kongenitaler Linsentrübung ohne Auswirkungen auf das Sehvermögen berichtet
    • obwohl in manchen Fällen andere Risikofaktoren (z.B. Anwendung von Corticosteroiden oder eine Strahlenexposition) vorhanden warem, kann ein mögliches, auf Ivacaftor zurückzuführendes Risiko nicht ausgeschlossen werden
  • bei Kindern und Jugendlichen, die eine Therapie mit Lumacaftor/Ivacaftor beginnen, vor Therapiebeginn sowie zur Verlaufskontrolle Augenuntersuchungen empfohlen
• Patienten nach Organtransplantation
  • Lumacaftor/Ivacaftor nicht bei CF-Patienten nach einer Organtransplantation untersucht
  • Anwendung bei Transplantationspatienten nicht empfohlen
  • Wechselwirkungen mit Immunsuppressiva beachten