Orkambi 150 mg/188 mg Granulat im Beutel

Patienten >/= 1 Jahr

• Behandlung der zystischen Fibrose (CF, Mukoviszidose) bei Patienten, die homozygot für die F508del-Mutation im Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator-(CFTR)-Gen sind

Basiseinheit: 1 Beutel enthält 150 mg Lumacaftor und 188 mg Ivacaftor

• Behandlung der zystischen Fibrose (CF, Mukoviszidose) bei Patienten (>= 1 Jahr), die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind
  • Hinweise
    • Verordnung nur von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung der CF
    • falls Genotyp des Patienten nicht bekannt: Vorliegen der F508del-Mutation auf beiden Allelen des CFTR-Gens mithilfe einer genauen und validierten Genotypisierungsmethode bestätigen
  • Dosierungsempfehlungen
    • 1 - < 2 Jahre
      • 7 - < 9 kg KG
        • 1 Beutel (75 mg Lumacaftor / 94 mg Ivacaftor), alle 12 Stunden (morgens und abends)
      • 9 - < 14 kg KG
        • 1 Beutel (100 mg Lumacaftor / 125 mg Ivacaftor), alle 12 Stunden (morgens und abends)
      • >/= 14 kg KG
        • 1 Beutel (150 mg Lumacaftor / 188 mg Ivacaftor), alle 12 Stunden (morgens und abends)
    • 2 - 5 Jahre
      • < 14 kg KG
        • 1 Beutel (100 mg Lumacaftor / 125 mg Ivacaftor), alle 12 Stunden (morgens und abends)
      • >/= 14 kg KG
        • 1 Beutel (150 mg Lumacaftor / 188 mg Ivacaftor), alle 12 Stunden (morgens und abends)
    • >/= 6 Jahre
      • siehe Fachinformation Tabletten für weitere Angaben
  • vergessene Dosis
    • < 6 Stunden vergangen: vorgesehene Dosis mit einer fetthaltigen Speise nachholen
    • >/= 6 Stunden vergangen
      • bis zur nächsten vorgesehenen Dosis warten
      • nicht die doppelte Dosis einnehmen, um vergessene Dosis auszugleichen
• gleichzeitige Anwendung mit CYP3A-Inhibitoren
  • Patienten, die mit der Gabe von CYP3A-Inhibitoren beginnen: keine Dosisanpassung erforderlich
  • Patienten, die starke CYP3A-Inhibitoren einnehmen
    • bei einer Einleitung der Behandlung mit diesem Arzneimittel ist in der 1.Behandlungswoche eine Dosisreduktion auf einen Beutel jeden zweiten Tag erforderlich, um die Induktionswirkung von Lumacaftor im Steady State zu berücksichtigen
      • 1 - < 2 Jahre
        • 7 - < 9 kg KG
          • 1 Beutel (75 mg Lumacaftor / 94 mg Ivacaftor) jeden zweiten Tag, d. h. Tag 1, 3, 5, 7
        • 9 - < 14 kg KG
          • 1 Beutel (100 mg Lumacaftor / 125 mg Ivacaftor) jeden zweiten Tag, d. h. Tag 1, 3, 5, 7
        • >/= 14 kg KG
          • 1 Beutel (150 mg Lumacaftor / 188 mg Ivacaftor) jeden zweiten Tag, d. h. Tag 1, 3, 5, 7
        • ab Tag 8: Behandlung mit der empfohlenen Tagesdosis fortsetzen
      • 2 - 5 Jahre
        • < 14 kg KG
          • 1 Beutel (100 mg Lumacaftor / 125 mg Ivacaftor) jeden zweiten Tag, d. h. Tag 1, 3, 5, 7
        • >/= 14 kg KG
          • 1 Beutel (150 mg Lumacaftor / 188 mg Ivacaftor) jeden zweiten Tag, d. h. Tag 1, 3, 5, 7
        • ab Tag 8: Behandlung mit der empfohlenen Tagesdosis fortsetzen
      • >/= 6 Jahre
        • siehe Fachinformation Tabletten für weitere Angaben
  • wenn die Behandlung länger als eine Woche unterbrochen und dann wieder aufgenommen wird, während gleichzeitig starke CYP3A-Inhibitoren eingenommen werden, sollte die Dosis in der ersten Behandlungswoche nach Wiederaufnahme der Therapie auf einen Beutel jeden zweiten Tag reduziert werden
    • 1 - < 2 Jahre
      • 7 - < 9 kg KG
        • 1 Beutel (75 mg Lumacaftor / 94 mg Ivacaftor) jeden zweiten Tag, d. h. Tag 1, 3, 5, 7
      • 9 - < 14 kg KG
        • 1 Beutel (100 mg Lumacaftor / 125 mg Ivacaftor) jeden zweiten Tag, d. h. Tag 1, 3, 5, 7
      • >/= 14 kg KG
        • 1 Beutel (150 mg Lumacaftor / 188 mg Ivacaftor) jeden zweiten Tag, d. h. Tag 1, 3, 5, 7
      • ab Tag 8: Behandlung mit der empfohlenen Tagesdosis fortsetzen
    • 2 - 5 Jahre
      • < 14 kg KG
        • 1 Beutel (100 mg Lumacaftor / 125 mg Ivacaftor) jeden zweiten Tag, d. h. Tag 1, 3, 5, 7
      • >/= 14 kg KG
        • 1 Beutel (150 mg Lumacaftor / 188 mg Ivacaftor) jeden zweiten Tag, d. h. Tag 1, 3, 5, 7
      • ab Tag 8: Behandlung mit der empfohlenen Tagesdosis fortsetzen
    • >/= 6 Jahre
      • siehe Fachinformation Tabletten für weitere Angaben

Dosisanpassung

• eingeschränkte Nierenfunktion
  • leicht - mäßig: keine Dosisanpassung erforderlich
  • stark (Kreatinin-Clearance </= 30 ml / Min.) oder terminale Niereninsuffizienz: Anwendung mit Vorsicht
• eingeschränkte Leberfunktion
  • leicht (Child-Pugh-Klasse A): keine Dosisanpassung erforderlich
  • mäßig (Child-Pugh-Klasse B): reduzierte Dosis
  • stark (Child-Pugh-Klasse C)
    • keine Erfahrungen
    • Exposition voraussichtlich höher als bei mäßig eingeschränkter Leberfunktion
    • Anwendung mit Vorsicht nach Risiko-Nutzen-Abwägung
  • Empfehlungen für die Dosisanpassung bei mäßig oder stark eingeschränkte Leberfunktion
    • mittelschwer eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B)
      • 1 - < 2 Jahre
        • 7 - < 9 kg KG
          • 1 Beutel (75 mg Lumacaftor / 94 mg Ivacaftor) / Tag morgens und
          • 1 Beutel (75 mg Lumacaftor / 94 mg Ivacaftor) jeden zweiten Tag abends
        • 9 - < 14 kg KG
          • 1 Beutel (100 mg Lumacaftor / 125 mg Ivacaftor) / Tag morgens und
          • 1 Beutel (100 mg Lumacaftor / 125 mg Ivacaftor) jeden zweiten Tag abends
        • >/= 14 kg KG
          • 1 Beutel (150 mg Lumacaftor / 188 mg Ivacaftor) / Tag morgens und
          • 1 Beutel (150 mg Lumacaftor / 188 mg Ivacaftor) jeden zweiten Tag abends
      • 2 - 5 Jahre
        • < 14 kg KG
          • 1 Beutel (100 mg Lumacaftor / 125 mg Ivacaftor) / Tag morgens und
          • 1 Beutel (100 mg Lumacaftor / 125 mg Ivacaftor) jeden zweiten Tag abends
        • >/= 14 kg KG
          • 1 Beutel (150 mg Lumacaftor / 188 mg Ivacaftor) / Tag morgens und
          • 1 Beutel (150 mg Lumacaftor / 188 mg Ivacaftor) jeden zweiten Tag abends
    • stark eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C)
      • 1 - < 2 Jahre
        • 7 - < 9 kg KG
          • 1 Beutel (75 mg Lumacaftor / 94 mg Ivacaftor) / Tag oder weniger oft*, morgens
        • 9 - < 14 kg KG
          • 1 Beutel (100 mg Lumacaftor / 125 mg Ivacaftor) / Tag oder weniger oft*, morgens
        • >/= 14 kg KG
          • 1 Beutel (150 mg Lumacaftor / 188 mg Ivacaftor) / Tag oder weniger oft*, morgens
      • 2 - 5 Jahre
        • < 14 kg KG
          • 1 Beutel (100 mg Lumacaftor / 125 mg Ivacaftor) / Tag oder weniger oft*, morgens
        • >/= 14 kg KG
          • 1 Beutel (150 mg Lumacaftor / 188 mg Ivacaftor) / Tag oder weniger oft*, morgens
      • abends keine Dosis
      • *Dosierungsintervall je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit anpassen
• Kinder und Jugendliche
  • Kinder < 1 Jahre
    • Sicherheit und Wirksamkeit bisher noch nicht erwiesen
    • keine Daten vorliegend

• Überempfindlichkeit gegen Ivacaftor und/oder Lumacaftor

Nebenwirkungen bei Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor und Ivacaftor allein

• Infektionen und parasitäre Erkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Nasopharyngitis (Ivacaftor-Monotherapie)
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Infektion der oberen Atemwege
    • Rhinitis
• Gefäßerkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Hypertonie
• Erkrankungen des Nervensystems
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Kopfschmerzen
    • Schwindel (Ivacaftor-Monotherapie)
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • hepatische Enzephalopathie
• Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Ohrenschmerzen (Ivacaftor-Monotherapie)
    • Ohrenbeschwerden (Ivacaftor-Monotherapie)
    • Tinnitus (Ivacaftor-Monotherapie)
    • Trommelfellhyperämie (Ivacaftor-Monotherapie)
    • vestibuläre Störung (Ivacaftor-Monotherapie)
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Ohrverstopfung (Ivacaftor-Monotherapie)
• Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • verstopfte Nase
    • Dyspnoe
    • Husten mit Auswurf
    • vermehrter Auswurf
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Atmung anormal
    • oropharyngeale Schmerzen
    • Nebenhöhlenverstopfung (Ivacaftor-Monotherapie)
    • Rhinorrhoe
    • Pharynxerythem (Ivacaftor-Monotherapie)
    • Bronchospasmus
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Brustbeschwerden
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Abdominalschmerzen (Ivacaftor-Monotherapie)
    • Oberbauchschmerzen
    • Diarrhoe
    • Übelkeit
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Flatulenz
    • Erbrechen
• Leber- und Gallenerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • erhöhte Transaminasenwerte
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • cholestatische Hepatitis
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Dekompensation der Leberfunktion, einschließlich Leberversagen mit tödlichemAusgang
      • bei CF-Patienten mit vorbestehender Leberzirrhose und portaler Hypertonie
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Hautausschlag
• Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • unregelmäßige Menstruation
    • Dysmenorrhoe
    • Metrorrhagie
    • gutartige Knoten in der Brust / Raumforderung in der Brust (Ivacaftor-Monotherapie)
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Menorrhagie
    • Amenorrhoe
    • Polymenorrhoe
    • Entzündung der Brustdrüse (Ivacaftor-Monotherapie)
    • Gynäkomastie (Ivacaftor-Monotherapie)
    • Erkrankung der Brustwarze (Ivacaftor-Monotherapie)
    • Schmerzen der Brustwarze (Ivacaftor-Monotherapie)
    • Oligomenorrhoe
• Untersuchungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Bakterien im Sputum (Ivacaftor-Monotherapie)
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Erhöhung der Creatin-Kinase im Blut
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • erhöhter Blutdruck

• zum Einnehmen zusammen mit einer fetthaltigen Speise direkt vor oder direkt nach der Dosis einnehmen
• mit der Einnahme kann an jedem beliebigen Wochentag begonnen werden
• jeder Beutel ist nur zur einmaligen Anwendung vorgesehen
• gesamten Inhalt eines Beutels Granulat mit einem Teelöffel (5 ml) einer altersgerechten weichen Speise oder Flüssigkeit vermischen und die Mischung vollständig verzehren
• Beispiele für weiche Speisen oder Flüssigkeiten:
  • püriertes Obst oder Gemüse, aromatisierter Joghurt, Apfelmus, Wasser, Milch, Muttermilch, Säuglingsnahrung oder Fruchtsaft
• Speise oder Flüssigkeit darf höchstens Raumtemperatur haben
• Mischung ist nachweislich eine Stunde lang stabil und ist daher innerhalb dieses Zeitraums einzunehmen

• Entscheidung treffen, ob das Stillen zu beenden ist oder ob auf die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor verzichtet werden soll / die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor zu unterbrechen ist
  • dabei sowohl Nutzen des Stillens für das Kind als auch Nutzen der Therapie für die Mutter berücksichtigen
• nicht bekannt, ob Lumacaftor und/oder Ivacaftor und deren Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch übergehen
• pharmakokinetische Daten vom Tier
  • Lumacaftor und Ivacaftor gehen in die Milch laktierender weiblicher Ratten über
• Risiken für den Säugling können nicht ausgeschlossen werden

• vorsichtshalber sollte die Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor während der Schwangerschaft vorzugsweise vermieden werden, sofern der klinische Zustand der Mutter keine Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor erfordert
• keine oder nur begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge) mit der Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor bei Schwangeren vorliegend
• tierexperimentelle Studien
  • keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität
  • Ivacaftor
    • Wirkungen nur bei mutterseitig toxischen Dosen beobachtet
• Fertilität
  • keine Daten zu Wirkungen von Lumacaftor und/oder Ivacaftor auf die Fertilität beim Menschen vorliegend
  • Lumacaftor
    • keine Auswirkungen auf Fertilitäts- und Fortpflanzungsleistungsindizes bei männlichen und weiblichen Ratten beobachtet
  • Ivacaftor
    • beeinträchtigte Fertilitäts- und Fortpflanzungsleistungsindizes bei männlichen und weiblichen Ratten

• sollte nur von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung der CF verordnet werden
• Genotyp
  • wenn Genotyp des Patienten nicht bekannt ist, ist das Vorliegen der F508del-Mutation auf beiden Allelen des CFTR-Gens mithilfe einer genauen und validierten Genotypisierungsmethode zu bestätigen
  • CF-Patienten, die heterozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind
    • Lumacaftor/Ivacaftor nicht wirksam bei Patienten mit der F508del-Mutation auf einem Allel plus einem zweiten Allel mit einer Mutation, die voraussichtlich zu einer fehlenden CFTR-Produktion führt, oder die in vitro auf Ivacaftor nicht anspricht
  • CF-Patienten mit einer Gating-Mutation (Klasse III) im CFTR-Gen
    • Lumacaftor/Ivacaftor nicht bei CF-Patienten untersucht, die eine Gating-Mutation (Klasse III) im CFTR-Gen auf einem Allel, mit oder ohne die F508del-Mutation auf dem anderen Allel haben
    • da die Ivacaftor-Exposition bei Gabe in Kombination mit Lumacaftor sehr deutlich reduziert ist, sollte Lumacaftor/Ivacaftor bei diesen Patienten nicht angewendet werden
• Respiratorische Nebenwirkungen
  • respiratorische Nebenwirkungen bei der Einleitung der Lumacaftor/Ivacaftor-Therapie häufiger aufgetreten z.B.
    • Brustbeschwerden
    • Bronchospasmus
    • Dyspnoe
    • anormale Atmung
  • schwerwiegende respiratorische Ereignisse häufiger bei Patienten mit einem forcierten expiratorischen Volumen in 1 Sekunde (percent predicted FEV1, ppFEV1) < 40 % des Sollwerts beobachtet
    • kann zum Absetzen des Arzneimittels führen
  • klinische Erfahrung bei Patienten mit einem ppFEV1 < 40 % des Sollwerts begrenzt
    • zusätzliche Überwachung dieser Patienten bei der Einleitung der Behandlung empfohlen
  • nach Einleitung einer Lumcaftor/Ivacaftor-Therapie bei einigen Patienten auch vorübergehende Abnhame des FEV1 beobachtet
  • Patienten mit einer aktuellen pulmonalen Exazerbation
    • keine Erfahrungen zur Aufnahme der Behandlung bei Patienten mit einer aktuellen pulmonalen Exazerbation
    • von der Aufnahme der Behandlung wird abgeraten
• Wirkung auf den Blutdruck
  • erhöhter Blutdruck bei einigen mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten beobachtet
  • bei allen Patienten während der Behandlung regelmäßige Blutdruckkontrollen durchführen
• Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung
  • Anomalien der Leberfunktion, einschließlich fortgeschrittener Lebererkrankung, können bei CF-Patienten vorliegen
  • bei einigen Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung wurde über eine Verschlechterung der Leberfunktion berichtet
  • Berichte über Dekompensation der Leberfunktion, einschließlich Leberversagen mit tödlichem Verlauf, bei CF-Patienten mit vorbestehender Leberzirrhose und portaler Hypertonie
  • Anwendung nur mit Vorsicht
    • wenn der Nutzen voraussichtlich die Risiken überwiegt
    • Patienten nach Behandlungsbeginn engmaschig überwachen und die Dosis reduzieren
• Hepatobiliäre Nebenwirkungen
  • häufig Transaminasenanstiege unter Therapie mit Lumacaftor/Ivacaftor berichtet
    • in einigen Fällen mit Anstieg des Gesamtserumbilirubinspiegels einherhergehend
    • Transaminasenanstiege wurden häufiger bei Kindern und Jugendlichen beobachtet als bei erwachsenen Patienten
      • in den verschiedenen pädiatrischen Alterskohorten wurden Transaminasenanstiege bei den 2 bis 5 Jahre alten Patienten häufiger beobachtet als bei den 6- bis 11-Jährigen
  • Zusammenhang mit Leberschäden kann nicht ausgeschlossen werden
    • Leberfunktionstests (ALT, AST und Bilirubin) empfohlen
      • vor Beginn der Behandlung
      • alle 3 Monate im ersten Jahr der Behandlung
      • danach jährlich
    • bei Patienten mit einer Vorgeschichte von erhöhten ALT-, AST- oder Bilirubinwerten engmaschigere Überwachung in Erwägung ziehen
  • Behandlung absetzen und engmaschige Labortests durchühren (bis Abweichungen zurückgehen) bei
    • deutlich erhöhten ALT- oder AST-Werten mit oder ohne erhöhtem Bilirubin
      • ALT oder AST > 5 × die Obergrenze des Normalbereichs [ULN] bzw.
      • ALT oder AST > 3 × ULN bei Bilirubin > 2 × ULN, und/oder
      • klinischer Gelbsucht
    • eine gründliche Untersuchung der möglichen Ursachen ist durchzuführen und die Patienten sind engmaschig im Hinblick auf den klinischen Verlauf zu beobachten
    • nach erfolgter Normalisierung der erhöhten Transaminasenwerte Nutzen und Risiken einer Wiederaufnahme der Behandlung abwägen
• Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln
  • CYP3A-Substrate
    • Lumacaftor ist ein starker CYP3A-Induktor
      • gleichzeitige Anwendung von empfindlichen CYP3A-Substraten oder CYP3A-Substraten mit einer geringen therapeutischen Breite nicht empfohlen
    • hormonale Kontrazeptiva einschließlich oraler, injizierbarer, transdermaler und implantierbarer Formulierungen
      • sind bei gleichzeitiger Anwendung von Lumacaftor/Ivacaftor nicht als verlässlich wirksame Verhütungsmethode anzusehen
  • starke CYP3A-Induktoren
    • Ivacaftor ist Substrat von CYP3A4 und CYP3A5
    • daher Kombination mit starken CYP3A-Induktoren wie z.B. Rifampicin, Johanniskraut (Hypericum perforatum) nicht empfohlen
• eingeschränkte Nierenfunktion
  • Anwendung mit Vorsicht bei stark eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz
• Katarakte
  • bei Kindern und Jugendlichen unter einer Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor und einer Monotherapie mit Ivacaftor über Fälle von nicht kongenitaler Linsentrübung ohne Auswirkungen auf das Sehvermögen berichtet
    • obwohl in manchen Fällen andere Risikofaktoren (z.B. Anwendung von Corticosteroiden oder eine Strahlenexposition) vorhanden warem, kann ein mögliches, auf Ivacaftor zurückzuführendes Risiko nicht ausgeschlossen werden
  • bei Kindern und Jugendlichen, die eine Therapie mit Lumacaftor/Ivacaftor beginnen, vor Therapiebeginn sowie zur Verlaufskontrolle Augenuntersuchungen empfohlen
• Patienten nach Organtransplantation
  • Lumacaftor/Ivacaftor nicht bei CF-Patienten nach einer Organtransplantation untersucht
  • Anwendung bei Transplantationspatienten nicht empfohlen
  • Wechselwirkungen mit Immunsuppressiva beachten