Pergoveris 300 I.E.+150 I.E./0.48ml Inj.Lsg.F.Pen

• Stimulation der Follikelreifung bei erwachsenen Frauen mit schwerem LH- und FSH-Mangel

Basiseinheit: Jeder Fertigpen zur Mehrfachdosierung enthält 300 I.E. (entsprechend 22 µg) Follitropin alfa(r-hFSH) und 150 I.E. (entsprechend 6 µg) Lutropin alfa (r-hLH) in 0,48 ml Lösung.

• Stimulation der Follikelreifung bei erwachsenen Frauen mit schwerem LH- und FSH-Mangel
  • Behandlung muss unter Aufsicht eines Arztes eingeleitet werden, der in der Behandlung von Fertilitätsstörungen erfahren ist
  • bei Frauen, die an LH- und FSH-Mangel leiden, ist das Ziel der Behandlung die Unterstützung der Follikelentwicklung mit anschließender endgültiger Reifung nach Gabe von humanem Choriogonadotropin (hCG)
  • Verabreichung muss in einer Abfolge täglicher Injektionen erfolgen
  • falls Patientin unter Amenorrhoe leidet und ihre endogene Östrogensekretion niedrig ist: Behandlungsbeginn jederzeit möglich
  • Beginn des Behandlungsschemas
    • 150 I.E. r-hFSH und 75 I.E. r-hLH / Tag
      • falls weniger als empfohlene Tagesdosis angewendet wird, kann Follikelreaktion unzureichend sein, da zugeführte Menge an Lutropin alfa zu gering ist
  • Behandlung dem individuellen Ansprechen der Patientin anpassen, welches durch Bestimmung der Follikelgröße im Ultraschall und durch Messung des Östrogenspiegels beurteilt wird
  • falls Dosiserhöhung der FSH-Dosis erforderlich ist
    • Anpassung mit dafür zugelassener Follitropin-alfa-Zubereitung in Schritten von 37,5 - 75 I.E. in Intervallen von 7 - 14 Tagen
    • Stimulationsdauer in jedem beliebigen Zyklus auf bis zu 5 Wochen ausdehnbar
  • nach erfolgreicher Stimulation
    • einmalige Injektion von 250 µg r-hCG oder 5.000 bis 10.000 I.E. hCG, 24 - 48 Stunden nach der letzten Injektion
    • am Tag der hCG-Injektion sowie am darauf folgenden Tag Geschlechtsverkehr empfohlen
      • alternativ intrauterine Insemination oder abhängig von der ärztlichen Einschätzung des Falles ein anderes medizinisch assistiertes Reproduktionsverfahren durchführen
    • Unterstützung der Lutealphase in Betracht ziehen (da nach der Ovulation ein Mangel an luteotropen Substanzen (LH/hCG) zu einer frühen Corpus-Luteum-Insuffizienz führen kann)
    • bei überschießender Reaktion
      • Behandlung beenden
      • kein hCG verabreichen
      • Behandlung im nächsten Zyklus mit einer niedrigeren FSH-Dosis wieder aufnehmen

Dosisanpassung

• Ältere Patienten
  • keine relevante Indikation
  • Sicherheit und Wirksamkeit nicht erwiesen
• Nieren- und Leberinsuffizienz
  • Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik nicht erwiesen
• Kinder und Jugendliche
  • kein relevanter Nutzen

• Überempfindlichkeit gegen Follitropin alfa
• Überempfindlichkeit gegen Lutropin alfa
• Tumoren des Hypothalamus oder der Hypophyse
• Vergrößerung der Ovarien oder Ovarialzysten, sofern sie nicht durch ein polyzystisches Ovarialsyndrom bedingt oder unbekannter Ursache sind
• gynäkologische Blutungen unbekannter Ursache
• Ovarial-, Uterus- oder Mammakarzinom
• darf nicht angewendet werden, wenn die beabsichtigte Wirkung nicht erzielt werden kann, wie bei
  • primärer Ovarialinsuffizienz
  • Missbildungen der Geschlechtsorgane, die eine Schwangerschaft unmöglich machen
  • fibrösen Tumoren der Gebärmutter, die eine Schwangerschaft unmöglich machen

• Erkrankungen des Immunsystems
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • leichte bis schwere Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich anaphylaktischer Reaktionen und Schock
• Erkrankungen des Nervensystems
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Kopfschmerzen
• Gefäßerkrankungen
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Thromboembolien, gewöhnlich in Zusammenhang mit einem schweren OHSS
• Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Exazerbation oder Verstärkung von Asthma
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Bauchschmerzen
    • aufgeblähter Bauch
    • abdominale Beschwerden
    • Übelkeit
    • Erbrechen
    • Durchfall
• Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Ovarialzysten
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Brustschmerzen
    • Beckenschmerzen
    • leichtes oder mittelschweres OHSS (einschließlich der damit verbundenen Symptomatik)
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • schweres OHSS (einschließlich der damit verbundenen Symptomatik)
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Komplikationen in Zusammenhang mit einem schweren OHSS
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • leichte oder starke Reaktionen an der Injektionsstelle (z. B. Schmerzen, Rötung, Bluterguss, Schwellung und / oder Reizung an der Injektionsstelle)

• Fertigpen zur s.c. Injektion
• erste Injektion muss unter direkter ärztlicher Aufsicht erfolgen
• Selbstverabreichung nur von solchen Patienten, welche motiviert und ausreichend geschult sind und die Möglichkeit haben, fachkundigen Rat einzuholen
• weitere Hinweise zur Anwendung des Arzneimittels, siehe Fachinformation

• ist während der Stillzeit nicht indiziert

• keine Indikation für die Anwendung während einer Schwangerschaft
• klinische Daten reichen nicht aus, um bei einer Exposition während der Schwangerschaft eine teratogene Wirkung auszuschließen
• Daten von einer begrenzten Anzahl exponierter Schwangerschaften zeigen keine nachteiligen Auswirkungen von Follitropin alfa und Lutropin alfa auf Schwangerschaft, embryonale oder fötale Entwicklung, Entbindung oder postnatale Entwicklung nach einer kontrollierten Stimulation der Ovarien
• tierexperimentelle Studien
  • keine teratogene Wirkung beobachtet
• Fertilität
  • ist zur Anwendung bei Infertilität indiziert

• Rückverfolgbarkeit
  • um Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen Bezeichnung und Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden
• Anwendung sollte nur von Ärzten erfolgen, die umfassend mit Fertilitätsproblemen und deren Behandlung vertraut sind
  • enthält stark wirksame gonadotrope Substanzen, die leichte bis schwere Nebenwirkungen verursachen können
• vor Behandlungsbeginn
  • Abklärung der Ursachen für die Infertilität des Paares und Untersuchung möglicher Kontraindikationen für eine Schwangerschaft
  • insbesondere Patientinnen auf Hypothyreose, Nebennierenrindeninsuffizienz und Hyperprolaktinämie untersuchen und entsprechend behandeln
• Behandlungsaufwand
  • Gonadotropintherapie erfordert einen gewissen zeitlichen Aufwand seitens der Ärzte und des medizinischen Fachpersonals sowie die Verfügbarkeit geeigneter medizinischer Einrichtungen zum Zyklus-Monitoring
  • der sichere und wirksame Einsatz des Arzneimittels bei Frauen erfordert die Überwachung der ovariellen Reaktion mittels Ultraschall, vorzugsweise in Kombination mit regelmäßigen Messungen der Östradiolwerte im Serum
  • ovarielle Reaktion der Patientinnen auf die FSH / LH-Gabe kann bis zu einem gewissen Grade, bis hin zu einer unzureichenden Reaktion, variieren
  • jeweils die geringste wirksame Dosis zur Erreichung des Behandlungsziels sollte verwendet werden
• Porphyrie
  • engmaschige Überwachung während der Behandlung bei Patientinnen, die an Porphyrie leiden oder bei denen Porphyrie in der Familie aufgetreten ist
  • Arzneitmittel kann die Gefahr eines akuten Anfalls erhöhen
  • Verschlechterung oder ein erstes Auftreten einer Porphyrie kann ein Absetzen der Behandlung erforderlich machen
• ovarielles Überstimulationssyndrom (OHSS)
  • gewisse Vergrößerung der Ovarien ist bei einer kontrollierten ovariellen Stimulation zu erwarten
  • bei Frauen mit polyzystischem Ovarialsyndrom tritt dies häufiger auf und bildet sich für gewöhnlich ohne Behandlung wieder zurück
  • im Gegensatz zu einer unkomplizierten Vergrößerung der Ovarien, ist ein OHSS ein Zustand, der sich in zunehmendem Schweregrad manifestieren kann
  • umfasst eine deutliche Vergrößerung der Ovarien, hohe Sexualsteroidkonzentrationen im Serum und eine erhöhte vaskuläre Permeabilität, welche zu einer Flüssigkeitsansammlung in den peritonealen, pleuralen und selten auch in den perikardialen Körperhöhlen führen kann
  • folgende Symptomatik kann in schweren Fällen eines OHSS beobachtet werden
    • Unterleibsschmerzen
    • aufgeblähter Bauch
    • gravierende Vergrößerung der Ovarien
    • Gewichtszunahme
    • Dyspnoe
    • Oligurie
    • gastrointestinale Symptome, einschließlich Übelkeit, Erbrechen und Durchfall
  • mögliche Feststellungen bei klinischen Untersuchungen
    • Hypovolämie
    • Hämokonzentration
    • Störungen im Elektrolythaushalt
    • Aszites
    • Hämoperitoneum
    • Pleuraergüsse
    • Hydrothorax
    • akute Atemnot
    • thromboembolische Ereignisse
  • sehr selten können bei einem schweren OHSS Komplikationen auftreten, wie Ovarialtorsion oder thromboembolische Ereignisse, z. B. Lungenembolie, Schlaganfall oder Herzinfarkt
  • unabhängige Risikofaktoren für die Entwicklung eines OHSS
    • junges Lebensalter
    • geringe Körpermasse
    • polyzystisches Ovarialsyndrom
    • höhere Dosen exogener Gonadotropine
    • hohe absolute oder rasch ansteigende Östradiolspiegel im Serum (> 900 pg/ml oder > 3.300 pmol/l bei anovulatorischen Patientinnen)
    • frühere OHSS-Episoden
    • eine hohe Anzahl sich entwickelnder Ovarialfollikel (3 Follikel mit einem Durchmesser von >= 14 mm bei anovulatorischen Patientinnen)
  • Minimierung des Risikos einer ovariellen Überstimulation
    • durch Einhaltung der empfohlenen Dosis und des empfohlenen Behandlungsschemas
    • Überwachung der Stimulationszyklen mittels Ultraschall sowie Bestimmungen der Östradiolspiegel empfohlen
      • zur frühzeitigen Identifizierung von Risikofaktoren
  • Hinweise vorliegend, dass hCG eine Schlüsselrolle bei der Auslösung eines OHSS spielt und dass das Syndrom schwerwiegender und langwieriger verlaufen kann, wenn eine Schwangerschaft eintritt
  • empfehlenswert, bei Anzeichen einer ovariellen Überstimulation (z. B. ein Östradiolspiegel im Serum von > 5.500 pg/ml oder > 20.200 pmol/l und / oder insgesamt >= 40 Follikel) kein hCG zu geben und die Patientin anzuweisen, für mindestens 4 Tage keinen Geschlechtsverkehr zu haben oder geeignete Verhütungsmethoden (Barrieremethoden) anzuwenden
  • OHSS kann sich rasch (innerhalb von 24 Stunden) oder innerhalb einiger Tage entwickeln und zu einem schwerwiegenden medizinischen Ereignis werden
  • tritt meistens nach Beendigung der Hormonbehandlung auf und ist etwa sieben bis zehn Tage nach der Behandlung am stärksten ausgeprägt
  • klingt gewöhnlich mit Eintreten der Menstruation spontan ab
  • Patientinnen sollten über einen Zeitraum von mindestens zwei Wochen nach der hCG-Gabe unter Beobachtung bleiben
  • wenn es zu einem schweren OHSS kommt, muss die Gonadotropinbehandlung abgebrochen werden, sofern sie noch andauert
    • Patientin sollte hospitalisiert werden, und eine spezielle Therapie gegen OHSS ist einzuleiten
  • Syndrom tritt mit höherer Inzidenz bei Patientinnen mit polyzystischem Ovarialsyndrom auf
  • wenn das Risiko eines OHSS besteht, sollte der Abbruch der Behandlung erwogen werden
• Ovarialtorsion
  • berichtete Fälle von Ovarialtorsion nach einer Behandlung mit anderen Gonadotropinen
  • kann mit anderen Risikofaktoren, wie OHSS, Schwangerschaft, vorhergehende Abdominalchirurgie, Ovarialtorsion in der Anamnese, frühere oder derzeit vorhandene Ovarialzyste und polyzystisches Ovarialsyndrom, in Verbindung gebracht werden
  • Schädigung der Eierstöcke aufgrund verminderter Blutzufuhr kann durch Frühdiagnose und sofortige Detorsion eingeschränkt werden
• Mehrlingsschwangerschaften
  • Wahrscheinlichkeit einer Mehrlingsschwangerschaft ist im Vergleich zur natürlichen Konzeption bei Patientinnen, die sich einer Ovulationsinduktion unterziehen erhöht
  • bei den meisten Mehrlingsschwangerschaften handelt es sich um Zwillinge
  • Mehrlingsschwangerschaften, insbesondere die höherer Ordnung, bergen ein erhöhtes Risiko für maternale und perinatale Komplikationen
  • um das Risiko einer Mehrlingsschwangerschaft zu minimieren, wird die sorgfältige Überwachung der ovariellen Reaktion empfohlen
  • Patientinnen sind über das potentielle Risiko einer Mehrlingsschwangerschaft vor Beginn der Behandlung zu informieren
  • wenn das Risiko einer Mehrlingsschwangerschaft besteht, sollte der Abbruch der Behandlung erwogen werden
• Fehlgeburten
  • Häufigkeit von Fehlgeburten oder Schwangerschaftsabbrüchen ist bei Patientinnen, die sich einer Stimulationsbehandlung oder einer Technik der assistierten Reproduktion unterziehen, höher als im Bevölkerungsdurchschnitt
• ektope Schwangerschaften
  • bei Frauen mit Eileitererkrankungen in der Anamnese besteht das Risiko einer ektopen Schwangerschaft, unabhängig davon, ob die Schwangerschaft durch spontane Konzeption oder durch Fertilitätsbehandlungen eingetreten ist
  • Häufigkeit einer ektopen Schwangerschaft nach Anwendung einer Technik der assistierten Reproduktion liegt höher als in der Allgemeinbevölkerung
• Neoplasmen der Fortpflanzungsorgane
  • bei Frauen, die sich mehrfachen Behandlungszyklen zur Ovulationsinduktion unterzogen haben, wurde von gutartigen wie auch von bösartigen Neoplasmen der Ovarien und anderer Fortpflanzungsorgane berichtet
  • bisher konnte noch nicht geklärt werden, ob eine Behandlung mit Gonadotropinen Einfluss auf das Risiko unfruchtbarer Frauen für diese Tumoren hat
• kongenitale Missbildungen
  • Häufigkeit kongenitaler Missbildungen nach Anwendung von Techniken der assistierten Reproduktion könnte etwas höher liegen als nach spontaner Empfängnis
  • wird angenommen, dass dies auf eine unterschiedliche Vorbelastung der Eltern (z.B. Alter der Mutter, Eigenschaften der Spermien) und Mehrlingsschwangerschaften zurückzuführen ist
• thromboembolische Ereignisse
  • bei Frauen mit kürzlich aufgetretenen oder bestehenden thromboembolischen Erkrankungen oder bei Frauen mit allgemeinen Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse, wie eine eigene oder familiäre Anamnese, Thrombophilie oder starke Fettleibigkeit (Body-Mass-Index > 30 kg/m²),
    • Gonadotropinbehandlung kann das Risiko einer Verschlechterung bzw. des Auftretens solcher Ereignisse weiter erhöhen
    • genaue Nutzen-Risiko-Abwägung bei diesen Patientinnen
    • eine Schwangerschaft bzw. ein OHSS bergen jedoch bereits an sich ein erhöhtes Risiko für thromboembolische Ereignisse