Peyona 20mg/ml Inf.-Lsg.und Lsg.zum Einnehmen

• Behandlung der primären Apnoe bei Frühgeborenen

Basiseinheit: 1 ml Lösung enthält 20 mg Coffein-Citronensäure-Gemisch (1 : 1) (Coffeincitrat), entspricht 10 mg Coffein

• Hinweis
  • Einleitung der Behandlung mit Coffeincitrat muss unter der Aufsicht eines in der intensivmedizinischen Versorgung Neugeborener erfahrenen Arztes erfolgen
  • Behandlung darf nur auf einer neonatologischen Intensivstation durchgeführt werden, auf der die für die Patientenüberwachung benötigten angemessenen Einrichtungen zur Verfügung stehen
  • Dosis für die Coffeinbase entspricht der Hälfte der Dosis für Coffeincitrat (20 mg Coffeincitrat entsprechen 10 mg Coffeinbase)
• primäre Apnoe bei Frühgeborenen
  • Initialdosis
    • 1,0 ml Lösung / kg KG (20 mg Coffeincitratdosis / kg KG) als langsame intravenöse Infusion über 30 Minuten unter Verwendung einer Spritzeninfusionspumpe oder einer sonstigen skalierten Infusionsvorrichtung
    • Häufigkeit der Anwendung: einmal
    • bei nicht ausreichendem Ansprechen auf die empfohlene Initialdosis
      • zweite Initialdosis nach 24 Stunden: maximal 10 - 20 mg Coffeincitrat / kg KG
  • Erhaltungsdosis (beginnend 24 Stunden nach der Initialdosis)
    • 0,25 ml Lösung / kg KG (5 mg Coffeincitratdosis / kg KG) als langsame intravenöse Infusion über 10 Minuten
    • Häufigkeit der Anwendung: alle 24 Stundenalternativ
    • 0,25 ml Lösung / kg KG (5 mg Coffeincitrat / kg KG) oral z.B. über eine nasogastrale Sonde
    • Häufigkeit der Anwendung: alle 24 Stunden
    • bei unzureichendem Ansprechen
      • höhere Erhaltungsdosen von 10 mg / kg KG könnten für den Fall eines unzureichenden Ansprechens in Betracht gezogen werden, wobei an das Potential für eine Coffein-Akkumulation aufgrund der langen Halbwertszeit bei Frühgeborenen und die im Verhältnis zum postmenstruellen Alter progredient zunehmende Fähigkeit zur Metabolisierung von Coffein zu denken ist
      • sofern klinisch angezeigt, Kontrolle der Coffeinspiegel im Plasma
      • eventl. Diagnose einer Frühgeborenenapnoe überdenken, wenn Patienten nicht hinreichend auf eine zweite Initialdosis oder Erhaltungsdosis von 10 mg / kg / Tag ansprechen
  • Behandlungsdauer
    • bislang nicht eindeutig festgelegt
    • Berichte aus einer Studie: mediane Behandlungsdauer von 37 Tagen
    • Empfehlung: Coffeincitratgabe einstellen, wenn beim Patienten 5 - 7 Tage kein relevanter Apnoe-Anfall aufgetreten ist
    • bei rezidivierender Apnoe
      • Wiederaufnahme mit Erhaltungsdosis oder halben Initialdosis
      • abhängig von der Länge des Zeitintervall zwischen Einstellung der Behandlung mit Coffeincitrat und erneuten Auftreten der Apnoe
    • Therapieende
      • kein langsames Ausschleichen nötig aufgrund der langsamen Elimination von Coffein in dieser Patientengruppe
      • Überwachung des Patienten über etwa 1 Woche nach Therapieende (Rückfallrisiko besteht)

Dosisanpassung und Überwachung

• bei unzureichendem Ansprechen oder Anzeichen für eine Toxizität
  • regelmäßige Kontrolle der Plasmakonzentrationen von Coffein während der Dauer der Behandlung
  • eventl. Dosisanpassungen (nach ärztlichem Ermessen) bei Vorliegen folgender Risikosituationen nach routinemäßiger Kontrolle der Plasmakonzentrationen
    • sehr unreife Frühgeborene (< 28 Schwangerschaftswochen und / oder Körpergewicht < 1000 g), insbesondere wenn diese parenteral ernährt werden
    • Kinder mit Leber- und Nierenfunktionseinschränkung
    • Kinder mit Krampfanfällen
    • Kinder mit einer bekannten und klinisch relevanten kardialen Erkrankung
    • Kinder, die begleitend Arzneimittel erhalten, die bekanntermaßen in den Coffein-Stoffwechsel eingreifen
    • Kinder, deren Mütter während der Stillzeit Coffein zu sich nehmen
    • Die Bestimmung der Basis-Coffeinspiegel (Ausgangswerte) ist ratsam bei
      • Kindern, deren Mütter vor der Entbindung große Mengen Coffein zu sich genommen haben
      • Kindern, die zuvor mit Theophyllin behandelt worden sind, da dieses zu Coffein metabolisiert wird
  • Coffein hat eine verlängerte Halbwertszeit bei Frühgeborenen und kann potenziell akkumulieren, so dass bei Kindern, die über längere Zeit behandelt werden, eine Überwachung erforderlich werden kann
  • die Abnahme von Blutproben für Kontrollen sollten im Falle eines therapeutischen Versagens unmittelbar vor der nächsten Dosis und bei Verdacht auf eine Toxizität 2 - 4 Stunden nach der vorherigen Dosis erfolgen
  • auch wenn sich in der Literatur keine definitiven Angaben zur therapeutischen Breite der Coffeinplasmakonzentration finden, lagen die Coffeinspiegel in mit einem klinischen Nutzen assoziierten Studien im Bereich von 8 - 30 mg / l und für Plasmaspiegel unter 50 mg / l bestanden gewöhnlich keinerlei Sicherheitsbedenken
• Patienten mit Leberfunktionsstörung
  • nur begrenzte Erfahrungen
  • Sicherheitsstudie nach der Zulassung
    • Häufigkeit von Nebenwirkungen bei einer geringen Anzahl von sehr unreifen Frühgeborenen mit Nieren-/Leberfunktionsstörung höher, als bei Frühgeborenen ohne Organfunktionsstörung
  • bei sehr unreifen Frühgeborenen hängt die Clearance von Coffein nicht von der Leberfunktion ab
  • Coffeinverstoffwechselung in der Leber entwickelt sich progressiv in den Wochen nach der Geburt
  • bei älteren Kindern: eventl. Überwachung der Coffeinplasmaspiegel und Dosisanpassungen
• Patienten mit Nierenfunktionsstörung
  • nur begrenzte Erfahrungen
  • Häufigkeit von Nebenwirkungen bei einer geringen Anzahl von sehr unreifen Frühgeborenen mit Nieren-/Leberfunktionsstörung höher, als bei Frühgeborenen ohne Organfunktionsstörung
  • erhöhtes Potenzial für eine Akkumulation
    • Reduktion der täglichen Erhaltungsdosis von Coffeincitrat
    • Ausrichtung der Dosierung an den Coffeinkonzentrationen im Plasma

• Überempfindlichkeit gegen Coffein(citrat)

• Infektionen und parasitäre Erkrankungen
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Sepsis
• Erkrankungen des Immunsystems
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Überempfindlichkeitsreaktion
• Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Hyperglycämie
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Hypoglycämie
    • Gedeihstörung
    • Ernährungsunverträglichkeit
• Erkrankungen des Nervensystems
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Krämpfe
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Reizbarkeit
    • Nervosität
    • Ruhelosigkeit
    • Hirnschädigung
• Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Taubheit
• Herzerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Tachykardie
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Arrhythmie
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • erhöhter linksventrikulärer Auswurf
    • erhöhtes Schlagvolumen
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Regurgitation
    • vermehrte Aspiration von Mageninhalt
    • nekrotisierende Enterokolitis
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Phlebitis an der Infusionsstelle
    • Entzündung an der Infusionsstelle
• Untersuchungen
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • vermehrte Urinausscheidung
    • Natrium und Calcium im Urin erhöht
    • Hämoglobin vermindert
    • Thyroxin vermindert

• Lösung zur i.v. Infusion oder zum Einnehmen
• keine intramuskuläre, subkutane, intrathekale oder intraperitoneale Injektion
• intravenöse Infusion
  • als kontrollierte intravenöse Infusion unter Verwendung einer Spritzeninfusionspumpe oder sonstigen skalierten Infusionsvorrichtung
  • Coffeincitrat entweder unverdünnt anwenden oder in sterilen Infusionslösungen wie Glucose 50 mg / ml (5 %), Natriumchlorid 9 mg / ml (0,9 %) oder Calciumgluconat 100 mg / ml (10 %) unmittelbar nach Entnahme aus der Ampulle verdünnen
• orale Einnahme
  • z. B. über eine nasogastrale Sonde

• stillende Mütter von mit Coffeincitrat behandelten Neugeborenen sollten keine coffeinhaltigen Nahrungsmittel, Getränke und auch keine coffeinhaltigen Arzneimittel zu sich nehmen
  • Coffein geht in die Muttermilch über und gelangt so in den fetalen Kreislauf
  • bei Neugeborenen von Müttern, die vor der Geburt große Mengen Coffein zu sich genommen haben, sollten vor der Einleitung der Behandlung mit Coffeincitrat die Ausgangswerte der Coffeinplasmakonzentrationen bestimmt werden

• in tierexperimentellen Studien konnte gezeigt werden, dass Coffein in hohen Dosen embryotoxisch und teratogen ist
  • diese Wirkungen nicht relevant im Hinblick auf die kurzfristige Gabe in der Patientengruppe der Frühgeborenen
• Coffein passiert die Plazenta und gelangt so in den fetalen Blutkreislauf
  • bei Neugeborenen von Müttern, die vor der Geburt große Mengen Coffein zu sich genommen haben, sollten vor der Einleitung der Behandlung mit Coffeincitrat die Ausgangswerte der Coffeinplasmakonzentrationen bestimmt werden
• Fertilität
  • tierexperimentellen Studien
    • bei Tieren beobachtete Auswirkungen auf die Reproduktionsleistung nicht relevant für die angezeigte Anwendung bei Frühgeborenen

• die Einleitung der Behandlung mit Coffeincitrat muss unter der Aufsicht eines in der intensivmedizinischen Versorgung Neugeborener erfahrenen Arztes erfolgen
• die Behandlung darf nur auf einer neonatologischen Intensivstation durchgeführt werden, auf der die für die Patientenüberwachung benötigten angemessenen Einrichtungen zur Verfügung stehen
• therapeutische Breite
  • auch wenn sich in der Literatur keine definitiven Angaben zur therapeutischen Breite der Coffeinplasmakonzentration finden, lagen die Coffeinspiegel in mit einem klinischen Nutzen assoziierten Studien im Bereich von 8 bis 30 mg/l und für Plasmaspiegel unter 50 mg/l bestanden gewöhnlich keinerlei Sicherheitsbedenken
• Frühgeborenenapnoe ist eine Ausschlussdiagnose
  • vor Behandlungsbeginn mit Coffeincitrat Ausschluss und entprechende Behandlung von sonstige Ursachen einer Apnoe, wie z. B.
    • Erkrankungen des zentralen Nervensystems
    • primäre Lungenerkrankung
    • Anämie
    • Sepsis
    • metabolische Störungen
    • kardiovaskuläre Fehlbildungen
    • obstruktive Apnoe
  • Nichtansprechen auf die Coffeinbehandlung (erforderlichenfalls abgesichert durch eine Bestimmung der Plasmaspiegel) könnte darauf hindeuten, dass hinter der Apnoe eine andere Ursache steckt
• Coffeingenuss
  • Neugeborene, deren Mütter vor der Entbindung große Mengen Coffein zu sich genommen haben
    • Basis-Coffeinplasmakonzentrationen (Ausgangswerte) sollten vor der Einleitung der Behandlung mit Coffeincitrat bestimmt werden, da Coffein problemlos die Plazenta passiert und in den fetalen Blutkreislauf gelangt
  • stillende Mütter von mit Coffeincitrat behandelten Neugeborenen
    • sollten keine coffeinhaltigen Lebensmittel und Getränke und auch keine coffeinhaltigen Arzneimittel zu sich nehmen, da Coffein in die Muttermilch übergeht
• Theophyllin
  • Basis-Coffeinplasmakonzentrationen (Ausgangswerte) sollten bei zuvor mit Theophyllin behandelten Neugeborenen bestimmt werden, bevor eine Behandlung mit Coffeincitrat eingeleitet wird, da Frühgeborene Theophyllin zu Coffein verstoffwechseln
• Krampfanfälle
  • Coffein mit extremer Vorsicht anwenden
  • Coffein ist ein Stimulans des zentralen Nervensystems und in Fällen von Coffeinüberdosierung wurden Krampfanfälle berichtet
• Kardiovaskuläre Reaktionen
  • Anwendung bei Neugeborenen mit bekannter kardiovaskulärer Erkrankung mit Vorsicht
  • Coffein erhöht die Herzfrequenz, den linksventrikulären Auswurf und das Schlagvolumen
  • Hinweise, dass Coffein bei anfälligen Personen Tachyarrhythmien hervorruft (bei Neugeborenen ist dies gewöhnlich eine einfache Sinustachykardie)
  • Vorsicht bei der Behandlung, wenn in der Kardiotokographie-Ableitung vor der Geburt irgendwelche ungewöhnlichen Rhythmusstörungen (CTG) aufgefallen sind
• Nieren- oder Leberfunktionsbeeinträchtigung
  • Anwendung nur mit Vorsicht
  • in Sicherheitsstudie nach der Zulassung schien die Häufigkeit von Nebenwirkungen bei einer geringen Anzahl von sehr unreifen Frühgeborenen mit Nieren-/Leberfunktionsstörung höher zu sein, als bei Frühgeborenen ohne Organfunktionsstörung
    • am häufigsten wurden Herzerkrankungen (Tachykardie, ein einziger Fall von Arrhythmie) gemeldet
  • um Toxizität in dieser Patientengruppe zu vermeiden sollten Dosisanpassungen je nach Coffeinplasmakonzentrationen vorgenommen werden
• Nekrotisierende Enterokolitis
  • häufige Ursache für Morbidität und Mortalität bei Frühgeborenen
  • Berichte über möglichen Zusammenhang zwischen der Anwendung von Methylxanthinen und der Entwicklung einer nekrotisierenden Enterokolitis vorliegend; jedoch konnte kein ursächlicher Zusammenhang zwischen der Anwendung von Coffein oder einem sonstigen Methylxanthin und einer nekrotisierenden Enterokolitis festgestellt werden
  • wie alle Frühgeborenen sollten auch die mit Coffeincitrat behandelten sorgfältig auf die Entwicklung einer nekrotisierenden Enterokolitis hin überwacht werden
• Kinder, die an einem gastroösophagealen Reflux leiden
  • Coffeincitrat mit Vorsicht anwenden, da die Behandlung diese Erkrankung verschlimmern kann
• allgemeine Stoffwechselsteigerung
  • kann zu einem höheren Energie- und Ernährungsbedarf während der Therapie führen
• Diurese und Elektrolytverluste
  • die durch Coffein induzierte Diurese und Elektrolytverluste können eine Korrektur im Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt erforderlich machen