PHENHYDAN

• Status epilepticus, Anfallsserien
• Prophylaxe von Krampfanfällen bei neurochirurgischen Eingriffen
• Neurogene Schmerzzustände vom Typ des Tic douloureux (Trigeminusneuralgie) und andere zentrale oder periphere neurogene Schmerzzustände
• Hinweis
  • Das Arzneimittel ist nicht wirksam beim Absence-Status (einer besonderen Form des Krampfanfalls) sowie zur Vorbeugung und Behandlung von Fieberkrämpfen

Basiseinheit: 1 Ampulle mit 5 ml enthält 271,8 mg Phenytoin-Natrium, entsprechend 250 mg Phenytoin.

• Status epilepticus und Anfallsserien
  • Erwachsene und Jugendliche ab dem 13. Lebensjahr
    • initial: 250 mg Phenytoin (1 Ampulle)
    • max. Infusionsgeschwindigkeit: 0,5 ml / Min. (entsprechend 25 mg Phenytoin /Min.)
    • Wiederholung der Infusion, optional, falls die Anfälle nach 20 - 30 Min. nicht sistieren
    • tägliche Maximaldosis: 17 mg / kg KG bzw. 1500 mg Phenytoin (6 Ampullen) / 1,5 - 6 Stunden 1 Ampulle (entsprechend 250 mg Phenytoin)
  • Kinder bis zum 12. Lebensjahr
    • tägliche Maximaldosis
      • 1. Tag: 30 mg / kg KG
      • 2. Tag: 20 mg / kg KG
      • 3. Tag: 10 mg / kg KG
    • maximale Infusionsgeschwindigkeit: 1,0 mg / kg KG und Min.
  • Behandlungsdauer
    • abhängig von der Grunderkrankung und dem Krankheitsverlauf, bei guter Verträglichkeit nicht begrenzt
    • Fortführung der Therapie mit oralem Phenytoin möglich
    • ausschleichendes Therapieende, Beginn parallel mit der einschleichenden Dosierung einer anderen Medikation
      • engmaschige Kontrollen der Plasmakonzentration beim Wechsel notwendig
• Prophylaxe von Krampfanfällen bei neurochirurgischen Eingriffen
  • Erwachsene und Jugendliche ab dem 13. Lebensjahr
    • 1 - 2 Ampullen (entsprechend 250 - 500 mg Phenytoin) / Tag i.v..
    • max. Injektionsgeschwindigkeit: 0,5 ml / Min. (entsprechend 25 mg Phenytoin / Min.)
  • Kinder bis zum 12. Lebensjahr
    • 5 - 6 mg / kg KG
    • Verringerung der Injektionsgeschwindigkeit entsprechend dem Gewicht bzw. dem Alter des Kindes
  • Behandlungsdauer
    • abhängig von der Grunderkrankung und dem Krankheitsverlauf, bei guter Verträglichkeit nicht begrenzt
    • Fortführung der Therapie mit oralem Phenytoin möglich
    • ausschleichendes Therapieende, Beginn parallel mit der einschleichenden Dosierung einer anderen Medikation
      • engmaschige Kontrollen der Plasmakonzentration beim Wechsel notwendig
• Neurogene Schmerzzustände
  • Erwachsene und Jugendliche ab dem 13. Lebensjahr
    • 1 - 2 Ampullen (entsprechend 250 - 500 mg Phenytoin) / Tag
    • max. Injektionsgeschwindigkeit: 0,5 ml / Min. (entsprechend 25 mg Phenytoin / Min.)
  • Behandlungsdauer
    • abhängig von der Grunderkrankung und dem Krankheitsverlauf, bei guter Verträglichkeit nicht begrenzt
    • Fortführung der Therapie mit oralem Phenytoin möglich
    • ausschleichendes Therapieende, Beginn parallel mit der einschleichenden Dosierung einer anderen Medikation
      • engmaschige Kontrollen der Plasmakonzentration beim Wechsel notwendig

• bekannte Überempfindlichkeit gegen Phenytoin oder andere Hydantoine
• bei vorbestehenden schweren Schädigungen der Blutzellen und des Knochenmarks
• AV-Block II. und III. Grades sowie Syndrom des kranken Sinusknotens
• innerhalb der ersten drei Monate nach Myokardinfarkt oder bei eingeschränkter Herzleistung (linksventrikuläres Auswurfvolumen geringer als 35%)

Dosisabhängige unerwünschte Wirkungen treten bei einem Drittel der Patienten, meist bei Phenytoin-Plasmakonzentrationen über 20 µg/ml, auf - diese nehmen mit steigender Plasmakonzentration und Kombinationstherapie zu, sind in der Regel reversibel und zwingen selten zum Abbruch der Therapie

• Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Blutbildveränderungen (wie z. B. Leukopenien, Thrombozytopenie und Agranulozytose) *
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • megaloblastäre Anämien, meistens durch Folsäuremangel bedingt
    • Aplasie der roten Blutzellen / aplastische Anämie *
• Erkrankungen des Immunsystems
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • allergische Exantheme *
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • schwere allergische Reaktionen (bis hin zm Hypersensitivitätssyndrom) *
      • exfoliative Dermatitis
      • Fieber
      • Lymphknotenschwellungen
      • Beeinträchtigungen der blutbildenden Organe und des Knochenmarkes
      • Leberfunktionsstörungen
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • allergische Kreuzreaktionen mit anderen Antiepileptika *
    • Immunglobulinanomalien, insb. Hypogammaglobulinämie *
• Endokrine Erkrankungen
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Beeinträchtigung der Schilddrüsenfunktion (insbes. bei Kindern)
    • sekundärer Hyperparathyreoidismus *
• Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • bei länger anhaltender Überdosierung
      • Appetitlosigkeit
      • Gewichtsverlust
    • Hyperglykämie, insbesondere bei toxischen Plasmaspiegeln
    • akute Porphyrie-Attacke
• Psychiatrische Erkrankungen
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • zunehmende Erregbarkeit
    • Abgeschlagenheit
    • Merkfähigkeitsstörungen
    • Störungen der intellektuellen Leistungsfähigkeit
    • bei länger anhaltender Überdosierung
      • Apathie
      • Sedierung
      • Wahrnehmungs- und Bewusstseinsstörungen bis hin zum Koma
• Erkrankungen des Nervensystems
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Ataxie
    • Schwindel (Auftreten auch passager aufgrund zu rascher intravenöser Gabe möglich)
    • Kopfschmerzen
    • hochfrequenter Ruhetremor
    • Dyskinesien
    • bulbäre Sprache
    • Somnolenz
    • irreversible Kleinhirnatrophie möglich
      • bei längerfristiger Therapie mit Plasmakonzentrationen > 25 µg/ml und klinischen Zeichen einer Intoxikation (trotz empfohlener Standarddosierung)
    • Hirnschädigung (Enzephalopathie) vor allem bei einer Langzeittherapie in Kombination mit anderen Antiepileptika, insbesondere Valproinsäure, mit folgenden Symptomen
      • vermehrten Krampfanfällen
      • Antriebslosigkeit
      • Stupor
      • Muskelschwäche (muskuläre Hypotonie)
      • Bewegungsstörungen (choreatiforme Dyskinesien)
      • schweren Allgemeinveränderungen im EEG
    • Polyneuropathie (bei Langzeittherapie)
• Augenerkrankungen
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Diplopie
    • Nystagmus
    • starrer Blick (bei länger anhaltender Überdosierung)
• Herzerkrankungen
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Asystolien durch Hemmung des Sinusknotens
    • Blockade der Überleitung und Unterdrückung des Kammer-Ersatzrhythmus bei totalem AV-Block
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Kammerflimmern
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • proarrhythmische Wirkungen in Form von Veränderungen oder Verstärkung der Herzrhythmusstörungen
      • führen zu starker Beeinträchtigung der Herztätigkeit bis hin zum Herzstillstand
    • Vorhofflimmern und -flattern wird durch Phenytoin nicht durchbrochen - da die Refraktärzeit des AV-Knotens aber verkürzt werden kann, ist eine Beschleunigung der Ventrikelfrequenz möglich
    • insbes. bei intravenöser Anwendung
      • Blutdruckabfall
      • Verschlechterung einer vorbestehenden Herzinsuffizienz
• Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • insbes. bei intravenöser Anwendung
      • Verschlechterung einer vorbestehenden Ateminsuffizienz
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Gingivahyperplasie (häufiger bei pädiatrischen Patienten und Patienten mit schlechter Mundhygiene) *
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Auftreten bei länger anhaltender Überdosierung oder passager aufgrund zu rascher intravenöser Gabe möglich
      • Erbrechen
    • Mundtrockenheit (Auftreten passager aufgrund zu rascher intravenöser Gabe möglich)
• Leber- und Gallenerkrankungen
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Störungen der Leberfunktion *
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Hirsutismus (bei jungen Mädchen und Frauen)
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Stevens-Johnson-Syndrom *
    • toxisch epidermale Nekrolyse (TEN) *
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Hautveränderungen wie z. B. *
      • übermäßige Pigmentierung (Chloasma)
      • Behaarung (Hypertrichosis)
    • Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom) *
    • kutaner Lupus erythematodes *
• Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Muskelschwäche (myasthenisches Syndrom) bei Langzeittherapie
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Osteomalazie
      • bei empfindlichen Personen bzw. Personen mit gestörtem Calciumstoffwechsel
    • Abnahme der Knochendichte unter dem Bild einer Osteoporose bis hin zupathologische Frakturen (bei Langzeitanwendung)
    • systemischer Lupus erythematodes *
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Phlebitis am Injektionsort bis hin zu einem sog. Purple-Glove-Syndrom (bei Applikation großer Mengen)
    • Alkalose (bei Applikation großer Mengen)
• Untersuchungen
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • erhöhte Cholesterinspiegel einschl. HDL-Cholesterin und Triglyceride *

Legende: * = Nebenwirkungen ohne sichere Dosisabhängigkeit

• nur zur intravenösen Applikation, nach i.m. Gabe Resorption verzögert und unsicher
• s.c. oder paravenöse Injektionen vermeiden
• Injektionslösung nicht mit anderen Lösungen verdünnen oder durch Anspülen oder Durchspülen des Venenzugangs in Kontakt bringen
• nur klare Lösung verwenden
• Applikation über Perfusorsysteme, die eine langsame Applikation von geringen Volumina gewährleisten, möglich
  • insbesondere zur Verabreichung niedriger Dosierungen
  • Kompatibilität mit den benutzten Verbrauchsmaterialien (Schlauchsysteme, Perfusorspritzen etc.) beachten
• intravenöse Anwendung mit besonderer Vorsicht unter Blutdruck- und EKG-Kontrolle
  • hämodynamische Nebenwirkungen durch langsame Applikation vermeiden

• Abstillen ist in der Regel nicht erforderlich, der Säugling ist jedoch auf fehlende Gewichtszunahme und überhöhtes Schlafbedürfnis zu überwachen
• Phenytoin geht in geringen Mengen in die Muttermilch über

• Phenytoin sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es besteht eine klinische Notwendigkeit
  • wenn möglich ist die Frau auf das Risiko einer möglichen Schädigung des Fötus hinzuweisen
• Phenytoin ist beim Menschen plazentagängig
• eine pränatale Exposition gegenüber Phenytoin kann das Risiko für kongenitale Fehlbildungen und andere unerwünschte Entwicklungsergebnisse erhöhen
• Fehlbildungsrisiko
  • beim Menschen ist eine Phenytoin-Exposition während der Schwangerschaft mit einer 2- bis 3-fach höheren Häufigkeit von schweren Fehlbildungen verbunden als in der Allgemeinbevölkerung, bei der die Häufigkeit bei 2 - 3 % liegt
  • Fehlbildungen wie Lippen-Kiefer-Gaumenspalten, Herzfehler, kraniofaziale Fehlbildungen, Hyperplasie der Finger und Fingernägel und Wachstumsanomalien (einschließlich Mikrozephalie und pränatale Wachstumsstörungen) wurden entweder einzeln oder im Rahmen eines fetalen Hydantoin-Syndroms bei Kindern von Frauen mit Epilepsie gemeldet, die während der Schwangerschaft Phenytoin anwendeten
• neurologische Entwicklungsstörungen
  • wurden bei Kindern von Frauen mit Epilepsie gemeldet, die während der Schwangerschaft nur Phenytoin oder Phenytoin in Kombination mit anderen Antiepileptika anwendeten
  • Studien zum Risiko neurologischer Entwicklungsstörungen bei Kindern mit Exposition gegenüber Phenytoin während der Schwangerschaft erbrachten widersprüchliche Ergebnisse
  • ein entsprechendes Risiko kann nicht ausgeschlossen werden
• Malignitäten
  • vereinzelt wurde über Malignitäten (einschließlich Neuroblastom) berichtet, die bei Kindern von Müttern auftraten, die während der Schwangerschaft Phenytoin erhielten
  • ein ursächlicher Zusammenhang zwischen einer Phenytoin-Exposition der Mütter und einer Tumorausbildung bei Kindern kann bislang aufgrund der geringen belegten Fallzahl nicht nachgewiesen werden
• der Gehalt von Phenytoin im Blut fällt in der Schwangerschaft ab und steigt im Wochenbett wieder auf Werte wie vor der Schwangerschaft an
  • eine regelmäßige Kontrolle des Phenytoin-Plasmaspiegels ist deshalb ratsam
• zur Vermeidung von Blutungen beim Neugeborenen sollte der Mutter vorbeugend Vitamin K1 in den letzten Wochen der Schwangerschaft und anschließend dem Neugeborenen gegeben werden

• Anwendung sollte unterbleiben bei
  • manifeste Herzinsuffizienz
  • pulmonale Insuffizienz
  • schwere Hypotonie (Blutdruck systolisch < 90 mm Hg)
  • Bradykardie (< 50 Schläge/min)
  • sinuatrialer Block
  • AV-Block I. Grades
  • Vorhofflimmern und Vorhofflattern
  • Einnahme von Stiripentol (Arzneimittel zur Behandlung des Dravet-Syndroms)
• Absencen / myoklonische Anfälle
  • Phenytoin kann Absencen und myoklonische Anfälle auslösen bzw. verschlechtern
• Therapieüberwachung (im ersten Vierteljahr monatlich, später halbjährlich)
  • Phenytoin-Plasmaspiegel
  • Blutbild
  • bestimmte Leberwerte (GOT, GPT, Gamma-GT)
  • alkalische Phosphatase
  • im Kindesalter zusätzlich die Schilddrüsenfunktion
• eine mäßig schwere, gleichbleibende Verminderung der Anzahl der weißen Blutkörperchen, die regelmäßig durch Blutbildkontrollen überwacht wird, und eine isolierte Erhöhung des Blutwertes Gamma-GT zwingen nicht zu einem Behandlungsabbruch
• Anwendung nur mit besonderer Vorsicht und unter regelmäßigen Kontrolluntersuchungen bei
  • Leberfunktionsstörungen
  • Nierenfunktionsstörungen
• suizidale Gedanken und suizidales Verhalten
  • suzidale Gedanken und suizidales Verhalten bei Patienten unter Antiepileptika (in verschiedenen Indikationen) berichet
  • Metaanalyse randomisierter, placebo-kontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten
  • Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt
  • verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Einnahme von Phenytoin-Natrium nicht aus
  • Patienten daher hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwachen und geeignete Behandlung in Erwägung ziehen
  • Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten
• Hautreaktionen
  • Berichte über Fälle von lebensbedrohlichen Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und Toxisch epidermaler Nekrolyse (TEN)) in Zusammenhang mit der Anwendung von Phenytoin
  • Patienten über die Anzeichen und Symptome dieser schweren Nebenwirkungen informieren und engmaschig bezüglich des Auftretens von Hautreaktionen überwachen
  • Risiko für das Auftreten von SJS oder TEN ist in den ersten Behandlungswochen am höchsten
  • Phenytoin-Therapie beenden, wenn Anzeichen oder Symptome für ein SJS oder eine TEN auftreten (z.B. ein progredienter Hautausschlag, oft mit Blasenbildung oder begleitenden Schleimhautläsionen)
  • frühzeitigen Diagnosestellung und sofortiges Absetzen aller verdächtigen Arzneimittel bestimmt maßgeblich den Verlauf von SJS und TEN, d.h. frühzeitiges Absetzen verbessert die Prognose
  • nach Auftreten eines SJS oder einer TEN in Zusammenhang mit der Anwendung von Phenytoin darf der Patient / die Patientin nie wieder mit Phenytoin behandelt werden
• Personen, die von Thailändern oder Han-Chinesen abstammen
  • bei Personen, die von Thailändern oder Han-Chinesen abstammen und mit Phenytoin behandelt werden, kann HLA-B*1502 mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten des Stevens-Johnson-Syndroms (SJS) verbunden sein
  • wenn bekannt ist, dass diese Patienten die Genvariante HLA-B* 1502 aufweisen, sollte die Anwendung von Phenytoin nur in Erwägung gezogen werden, wenn der Nutzen höher als die Risiken eingeschätzt wird
  • Menschen kaukasischer oder japanischer Herkunft ist die Häufigkeit des Allels HLA-B* 1502 extrem gering
    • deshalb können nach dem derzeitigen Kenntnisstand bezüglich des Risikos keine Rückschlüsse auf einen Zusammenhang gezogen werden
  • adäquate Informationen über einen Zusammenhang bei Personen anderer ethnischer Herkunft sind zurzeit nicht verfügbar
  • genomweite Fallkontroll-Assoziationsstudien bei taiwanesischen, japanischen, malaysischen und thailändischen Patienten zeigten ein erhöhtes Risiko für schwere Hautreaktionen (severe cutaneous adverse reactions, SCARs) bei Trägern der CYP2C9*3-Variante mit verminderter Funktion
• Kreuzreaktionen
  • es besteht das Risiko von allergischen Kreuzreaktionen mit anderen Antiepileptika
  • Patienten, die Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber anderen Antiepileptika gezeigt haben, haben ein erhöhtes Risiko, auch auf Phenytoin überempfindlich zu reagieren
  • Grundsätzlich sollte das Arzneimittel bei Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion sofort abgesetzt werden
• Frauen im gebärfähigen Alter
  • Phenytoin kann den Fötus schädigen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird
  • eine pränatale Exposition gegenüber Phenytoin kann das Risiko für schwere kongenitale Fehlbildungen und andere unerwünschte Entwicklungsergebnisse erhöhen
  • bei einer kurzzeitigen Anwendung von Phenytoin (Notfallsituationen) ist das Ausmaß des Risikos für den Fötus nicht bekannt
  • das Arzneimittel sollte nicht bei Frauen im gebärfähigen Alter angewendet werden, es sei denn, es besteht eine klinische Notwendigkeit
  • wenn möglich sollte die Frau in einem solchen Fall über das potenzielle Risiko für den Fötus bei einer Anwendung von Phenytoin während der Schwangerschaft aufgeklärt werden
  • in Notfallsituationen sollte das Risiko einer Schädigung des Fötus gegenüber dem Risiko eines Status epilepticus oder von Anfallsserien sowohl für den Fötus als auch die schwangere Frau abgewogen werden
  • vor Beginn einer Behandlung mit Phenytoin bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte ein Schwangerschaftstest in Betracht gezogen werden
  • aufgrund der Enzyminduktion kann Phenytoin zu einem Versagen der therapeutischen Wirkung von hormonellen Kontrazeptiva führen
• CYP2C9-Metabolismus
  • Phenytoin wird über das Cytochrom-P450-Enzym CYP2C9 verstoffwechselt
  • bei Patienten, die Träger der Varianten CYP2C9*2 oder CYP2C9*3 mit verminderter Funktion sind (intermediäre oder langsame Metabolisierer von CYP2C9-Substraten), könnte ein Risiko für erhöhte Phenytoin-Konzentrationen im Plasma mit nachfolgender Toxizität bestehen
  • bei bekannten Trägern der CYP2C9*2- oder -*3-Allele mit verminderter Funktion wird eine engmaschige Überwachung des klinischen Ansprechens empfohlen
  • eine Überwachung der Phenytoin-Konzentration im Plasma kann erforderlich sein