PONVORY Packung zur Einleitung der Behandlung

• Behandlung erwachsener Patienten mit schubförmiger Multipler Sklerose (RMS) mit aktiver Erkrankung, definiert durch klinischen Befund oder Bildgebung

• Behandlung erwachsener Patienten mit schubförmiger Multipler Sklerose (RMS) mit aktiver Erkrankung, definiert durch klinischen Befund oder Bildgebung
  • Beginn der Behandlung
    • Anfangsdosis 2 mg Ponesimod 1mal / Tag an Tag 1
    • Dosissteigerung nach Titrationsschema
      • Tage 1 und 2
        • 2 mg Ponesimod 1mal / Tag
      • Tage 3 und 4
        • 3 mg Ponesimod 1mal / Tag
      • Tage 5 und 6
        • 4 mg Ponesimod 1mal / Tag
      • Tag 7
        • 5 mg Ponesimod 1mal / Tag
      • Tag 8
        • 6 mg Ponesimod 1mal / Tag
      • Tag 9
        • 7 mg Ponesimod 1mal / Tag
      • Tag 10
        • 8 mg Ponesimod 1mal / Tag
      • Tag 11
        • 9 mg Ponesimod 1mal / Tag
      • Tage 12, 13 und 14
        • 10 mg Ponesimod 1mal / Tag
    • wenn die Dosistitration unterbrochen wird, sind die Anweisungen für eine versäumte Dosis zu befolgen
  • Erhaltungsdosis
    • empfohlene Erhaltungsdosis nach Abschluss der Dosistitration
      • 20 mg Ponesimod 1mal / Tag
  • Behandlungsunterbrechung während der Titrations- oder der Erhaltungsphase
    • < 4 aufeinanderfolgende Dosen versäumt
      • Behandlung mit der ersten versäumten Dosis wiederaufnehmen
    • >/=4 aufeinanderfolgende Dosen versäumt
      • Behandlung erneut mit Tag 1 (entspricht 2 mg Ponesimod) des Titrationsschemas beginnen
      • gleiche Überwachung der Erstdosis wie zu Behandlungsbeginn empfohlen

Dosisanpassung

• ältere Patienten (>/= 65 Jahre)
  • in die klinischen Studien mit Ponesimod wurden keine Patienten im Alter von 65 Jahren und älter eingeschlossen
  • Ponesimod sollte aufgrund fehlender Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit mit Vorsicht verordnet werden
• Kinder und Jugendliche (< 18 Jahre)
  • Sicherheit und Wirksamkeit nicht erwiesen
  • es liegen keine Daten vor
• Niereninsuffizienz
  • basierend auf den klinisch-pharmakologischen Studien ist bei Patienten mit leichten bis schweren Nierenfunktionsstörungen keine Dosisanpassung erforderlich
• Leberinsuffizienz
  • leichte Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse A)
    • keine Dosisanpassung erforderlich
  • mittelschwere oder schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassen B bzw. C)
    • Anwendung kontraindiziert

• Überempfindlichkeit gegen Ponesimod
• Immunsupprimierter Zustand
• Patienten, die in den letzten 6 Monaten einen Myokardinfarkt, eine instabile Angina pectoris, einen Apoplex, eine transitorische ischämische Attacke (TIA), eine dekompensierte Herzinsuffizienz, die eine Hospitalisierung erforderlich machte, hatten oder eine Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV gemäß New York Heart Association (NYHA) haben
• Patienten mit Vorliegen eines AV-Blocks 2. Grades vom Mobitz-Typ II, AV-Block 3. Grades oder eines Sick-Sinus-Syndroms, es sei denn, der Patient hat einen funktionstüchtigen Herzschrittmacher
• schwere aktive Infektionen, aktive chronische Infektionen
• aktive maligne Erkrankungen
• mittelschwere oder schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassen B bzw. C)
• Schwangerschaft
• Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden

• Infektionen und parasitäre Erkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Nasopharyngitis
    • Infektion der oberen Atemwege
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Harnwegsinfektion
    • Bronchitis
    • Grippe
    • Rhinitis
    • Atemwegsinfektion
    • Virusinfektion der Atemwege
    • Pharyngitis
    • Sinusitis
    • Virusinfektion
    • Herpes zoster
    • Laryngitis
    • Pneumonie
• Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • kutane Neoplasien (maligne Melanome, Basalzellkarzinome)
• Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Lymphopenie
    • Lymphozytenzahl erniedrigt
• Psychiatrische Erkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Depression
    • Schlaflosigkeit
    • Angst
• Erkrankungen des Nervensystems
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Schwindelgefühl
    • Hypästhesie
    • Somnolenz
    • Migräne
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Krampfanfälle
      • nicht bekannt, ob diese Ereignisse mit den Auswirkungen der MS, mit Ponesimod oder mit einer Kombination aus beidem in Zusammenhang standen
• Augenerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Makulaödem
• Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Vertigo
• Herzerkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Bradykardie
• Gefäßerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Hypertonie
• Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Dyspnoe
    • Husten
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Dyspepsie
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Mundtrockenheit
• Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Rückenschmerzen
    • Arthralgie
    • Schmerz in einer Extremität
    • Bänderzerrung
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Gelenkschwellung
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Fatigue
    • Fieber
    • periphere Ödeme
    • Brustkorbbeschwerden
• Untersuchungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Alaninaminotransferase erhöht
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Aspartataminotransferase erhöht
    • Hypercholesterinämie
    • Leberenzym erhöht
    • C-reaktives Protein erhöht
    • Transaminasen erhöht
    • Cholesterin im Blut erhöht
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Hyperkaliämie

• zum Einnehmen 1mal / Tag
• mit oder ohne Nahrung

• Ponesimod soll während der Stillzeit nicht eingenommen werden
• es ist nicht bekannt, ob Ponesimod oder seine Metabolite in die Muttermilch übergehen
• ein Risiko für das Neugeborene / Kind kann nicht ausgeschlossen werden
• tierexperimentelle Studien
  • eine Studie an laktierenden Ratten deutet auf eine Ausscheidung von Ponesimod in die Milch hin

• Ponesimod ist während der Schwangerschaft kontraindiziert
• wird eine Frau während der Therapie schwanger, muss Ponesimod sofort abgesetzt werden
  • es muss eine medizinische Beratung über das mit der Behandlung verbundene Risiko schädlicher Auswirkungen auf den Fötus erfolgen und es müssen Folgeuntersuchungen durchgeführt werden
• es liegen keine Daten zur Anwendung von Ponesimod bei Schwangeren vor
• auf der Grundlage klinischer Erfahrungen bei Patienten, die einen anderen S1P-Rezeptor-Modulator erhalten, ist die Anwendung mit einem erhöhten Risiko für schwere angeborene Fehlbildungen verbunden
• tierexperimentelle Studien
  • haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt
• Frauen im gebärfähigen Alter / Verhütung bei Frauen
  • Ponesimod ist bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässigen Verhütungsmethoden anwenden, kontraindiziert
  • vor dem Behandlungsbeginn mit Ponvory muss bei Frauen im gebärfähigen Alter ein negatives Ergebnis eines Schwangerschaftstests vorliegen
  • Frauen müssen über das mögliche schwerwiegende Risiko für den Fötus und die Notwendigkeit einer zuverlässigen Empfängnisverhütung während der Behandlung mit Ponesimod aufgeklärt werden
  • da Ponesimod nach Beendigung der Behandlung erst nach etwa einer Woche aus dem Körper ausgeschieden ist, besteht das potenzielle Risiko für den Fötus möglicherweise fort und Frauen müssen während dieses Zeitraums eine zuverlässige Empfängnisverhütungsmethode anwenden
  • spezifische Maßnahmen sind auch in der Checkliste zur Verringerung von Arzneimittel- und Anwendungsrisiken - Angehörige der Heilberufe enthalten
    • diese Maßnahmen müssen vor der Verordnung von Ponesimod an Patientinnen und während der Behandlung durchgeführt werden
  • beim Beenden der Ponesimod-Therapie zur Planung einer Schwangerschaft sollte die mögliche Rückkehr der Krankheitsaktivität berücksichtigt werden
• Fertilität
  • die Wirkung von Ponesimod auf die Fertilität beim Menschen wurde nicht untersucht
  • Daten aus präklinischen Studien liefern keine Hinweise darauf, dass Ponesimod mit einem erhöhten Risiko verminderter Fertilität verbunden sein könnte

• Behandlung sollte unter der Aufsicht eines Arztes mit Erfahrung in der Behandlung der Multiplen Sklerose eingeleitet werden
• Bradyarrhythmie
  • Beginn der Therapie mit Ponesimod
    • vor Behandlungsbeginn mit Ponesimod ist bei allen Patienten ein Elektrokardiogramm (EKG) durchzuführen, um festzustellen, ob Erregungsleitungsstörungen bestehen
    • bei Patienten mit bestimmten Vorerkrankungen wird eine Überwachung der Erstdosis empfohlen
    • zu Behandlungsbeginn mit Ponesimod kann es zu einer vorübergehenden Abnahme der Herzfrequenz und zu einer Verzögerung der atrioventrikulären Überleitung kommen
      • daher muss ein Titrationsschema angewendet werden, um die Erhaltungsdosis von Ponesimod (20 mg) zu erreichen
      • nach Einnahme der Erstdosis von Ponesimod tritt die Abnahme der Herzfrequenz typischerweise innerhalb einer Stunde ein und erreicht ihren niedrigsten Wert innerhalb von 2 - 4 Stunden
      • die Herzfrequenz kehrt in der Regel 4 - 5 Stunden nach der Einnahme auf den Ausgangswert zurück
      • die mittlere Abnahme der Herzfrequenz an Tag 1 der Einnahme (2 mg) betrug 6 Schläge pro Minute
      • bei der Auftitrierung nach Tag 1 ist die Abnahme der Herzfrequenz weniger deutlich ausgeprägt, wobei nach Tag 3 keine weitere Abnahme der Herzfrequenz nach der Einnahme beobachtet wurde
    • bei Patienten, die gleichzeitig Betablocker erhalten, ist bei Therapiebeginn mit Ponesimod aufgrund der additiven Wirkung auf die Abnahme der Herzfrequenz Vorsicht geboten
      • vor Behandlungsbeginn mit Ponesimod ist möglicherweise eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit dem Betablocker erforderlich
    • bei Patienten, die einen Betablocker in gleichbleibender Dosis erhalten, sollte die Herzfrequenz in Ruhe vor Behandlungsbeginn mit Ponesimod untersucht werden
      • wenn die Herzfrequenz in Ruhe unter Dauerbehandlung mit einem Betablocker > 55 Schläge pro Minute ist, kann mit Ponesimod begonnen werden
      • liegt die Herzfrequenz in der Ruhephase </= 55 Schlägen pro Minute, sollte die Betablocker-Behandlung unterbrochen werden, bis die Ruhefrequenz > 55 Schläge pro Minute beträgt
        • dann kann die Behandlung mit Ponesimod initiiert werden
        • die Behandlung mit einem Betablocker kann wieder aufgenommen werden, nachdem Ponesimod auf die angestrebte Erhaltungsdosis hochtitriert wurde
    • die Behandlung mit einem Betablocker kann bei Patienten begonnen werden, die Ponesimod in stabiler Dosis erhalten
  • Überwachung der Erstdosis bei Patienten mit bestimmten vorbestehenden Herzerkrankungen
    • da der Behandlungsbeginn mit Ponesimod zu einer Abnahme der Herzfrequenz führen kann, wird bei Patienten mit Sinusbradykardie [Herzfrequenz </= 55 Schläge pro Minute], AV-Block 1. oder 2. Grades (Mobitz Typ I) oder Myokardinfarkt oder Herzinsuffizienz in der Anamnese, die mehr als 6 Monate vor Behandlungsbeginn aufgetreten und in stabilem Zustand sind, eine 4-stündige Überwachung der Erstdosis empfohlen
      • die Erstdosis von Ponesimod ist in einem Umfeld einzunehmen, in dem die Ausstattung zur angemessenen Behandlung einer symptomatischen Bradykardie vorhanden ist
      • die Patienten sind für 4 Stunden nach der Erstdosis auf Anzeichen und Symptome einer Bradykardie mit mindestens stündlichen Puls- und Blutdruckmessungen zu überwachen
        • am Ende der 4-stündigen Überwachungsphase muss bei diesen Patienten ein EKG aufgezeichnet werden
      • eine zusätzliche Überwachung über 4 Stunden hinaus wird empfohlen, wenn einer der nachfolgenden Punkte zutrifft (auch wenn keine Symptome vorhanden sind; die Überwachung soll fortgesetzt werden, bis die Befunde abgeklungen sind)
        • die Herzfrequenz beträgt 4 Stunden nach Gabe der Dosis < 45 Schläge pro Minute
        • die Herzfrequenz befindet sich 4 Stunden nach Gabe der Dosis auf dem niedrigsten Wert, was darauf hindeutet, dass die maximale pharmakodynamische Wirkung auf das Herz möglicherweise noch nicht eingetreten ist
        • das EKG zeigt 4 Stunden nach Gabe der Dosis einen neu auftretenden AV-Block 2. Grades oder höher
      • wenn nach Gabe der Dosis eine symptomatische Bradykardie, Bradyarrhythmie oder überleitungsbedingte Symptome auftreten oder wenn das EKG nach 4 Stunden einen neu auftretenden AV-Block 2. oder höheren Grades oder einen QTc-Wert von >/= 500 ms zeigt, ist eine entsprechende Behandlung einzuleiten, eine kontinuierliche EKG-Überwachung zu beginnen und die Überwachung fortzusetzen, bis die Symptome abgeklungen sind, sofern keine pharmakologische Behandlung erforderlich ist
      • ist eine pharmakologische Behandlung erforderlich, ist die Überwachung über Nacht fortzusetzen und die 4-stündige Überwachung nach der 2. Gabe zu wiederholen
  • vor Beginn der Behandlung mit Ponesimod soll der Rat eines Kardiologen eingeholt werden, um das gesamte Nutzen-Risiko-Verhältnis zu bewerten und die am besten geeignete Überwachungsstrategie festzulegen, bei Patienten mit
    • deutlicher QT-Verlängerung (QTc > 500 ms) oder solchen, die bereits mit QT-verlängernden Arzneimitteln mit bekannten arrhythmogenen Eigenschaftenbehandelt werden (Risiko von Torsades de pointes)
    • Vorhofflattern/-flimmern oder Arrhythmien, die mit Antiarrhythmika der Klasse Ia (z. B. Chinidin, Procainamid) oder Klasse III (z. B. Amiodaron, Sotalol) behandelt werden
    • instabiler ischämischer Herzerkrankung, dekompensierter Herzinsuffizienz, welche mehr als 6 Monate vor Behandlungsbeginn auftrat, Herzstillstand,zerebrovaskuläre Erkrankung (TIA, Apoplex, welche vor mehr als 6 Monaten vor Behandlungsbeginn auftraten) in der Anamnese und nicht eingestellter Hypertonie wird die Behandlung nicht empfohlen, da diese Patienten eine Bradykardie schlecht tolerieren können
    • einem AV-Block 2. Grades vom Mobitz-Typ II oder einem AV-Block höheren Grades, Sick-Sinus-Syndrom oder sino-atrialem Herzblock in der Anamnese
    • wiederholt auftretenden Synkopen oder symptomatischer Bradykardie in der Anamnese
    • die gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, die die Herzfrequenz senken (z. B. Betablocker, Non-Dihydropyridin-Calciumkanalblocker, Diltiazem und Verapamil und andere Arzneimittel, die die Herzfrequenz senken können, wie z. B. Digoxin), ist die mögliche Notwendigkeit einer Umstellung auf Arzneimittel, die die Herzfrequenz nicht senken, zu prüfen
      • die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel während des Behandlungsbeginns mit Ponesimod kann mit schwerer Bradykardie und Herzblock einhergehen
• Infektionen
  • Infektionsrisiko
    • Ponesimod bewirkt aufgrund einer reversiblen Sequestrierung von Lymphozyten in lymphatischem Gewebe eine dosisabhängige Reduktion der peripheren Lymphozytenzahl auf 30 - 40 % der Ausgangswerte
      • daher kann Ponesimod das Infektionsrisiko erhöhen
      • im Zusammenhang mit Sphingosin-1-Phosphat (S1P)-Rezeptor-Modulatoren wurden lebensbedrohliche und seltene tödliche Infektionen berichtet
    • vor Behandlungsbeginn mit Ponesimod sollten die Ergebnisse eines kürzlich (d. h. innerhalb von 6 Monaten oder nach Beendigung einer vorherigen Therapie) durchgeführten großen Blutbildes mit Differentialblutbild (einschließlich Lymphozytenzahl) geprüft werden
      • auch während der Behandlung werden Bewertungen des großen Blutbildes in regelmäßigen Abständen empfohlen
      • nachgewiesene absolute Lymphozytenzahlen < 0,2 × 10⁹/L sollten zu einer Unterbrechung der Ponesimod-Therapie führen, bis der Spiegel > 0,8 × 10⁹/L erreicht und eine erneute Einleitung der Ponesimod-Therapie in Betracht gezogen werden kann
    • bei Patienten mit schweren aktiven Infektionen sollte der Behandlungsbeginn mit Ponesimod verschoben werden, bis die Infektion abgeklungen ist
    • bei Patienten mit Symptomen einer Infektion während der Therapie sind wirksame diagnostische und therapeutische Maßnahmen anzuwenden
      • eine Unterbrechung der Behandlung mit Ponesimod sollte in Betracht gezogen werden, wenn ein Patient eine schwerwiegende Infektion entwickelt
    • im klinischen Entwicklungsprogramm waren die pharmakodynamischen Effekte, wie z. B. die Senkung der peripheren Lymphozytenzahl, innerhalb einer Woche nach Absetzen von Ponesimod wieder im Normbereich
      • in der OPTIMUM-Studie kehrten die peripheren Lymphozytenzahlen innerhalb von 2 Wochen nach Absetzen von Ponesimod in den Normbereich zurück, wobei dies der erste untersuchte Zeitpunkt war
      • die Überwachung auf Anzeichen und Symptome einer Infektion sollte nach Absetzen von Ponesimod für 1 bis 2 Wochen fortgesetzt werden
  • Herpes-Virusinfektionen
    • im Rahmen des klinischen Entwicklungsprogramms von Ponesimod wurden Fälle von Herpes-Virusinfektionen berichtet
    • Patienten ohne ärztlich bestätigte Anamnese für Varizellen (Windpocken) oder ohne Dokumentation einer vollständigen Impfung gegen das Varizella Zoster Virus (VZV) sollten vor Beginn der Behandlung auf Antikörper gegen VZV untersucht werden
    • bei Patienten mit negativem Antikörpertest sollte vor Beginn einer Behandlung mit Ponesimod eine vollständige Immunisierung mit einem Varizellen-Impfstoff erfolgen
      • der Behandlungsbeginn mit Ponesimod sollte um 4 Wochen aufgeschoben werden, damit die Impfung ihre volle Wirkung entfalten kann
  • Kryptokokken-Infektionen
    • es wurden Fälle tödlicher Kryptokokken-Meningitis (KM) und disseminierter Kryptokokken-Infektionen bei anderen S1P-Rezeptor-Modulatoren berichtet
    • im klinischen Entwicklungsprogramm wurden keine Fälle von Kryptokokken-Meningitis bei mit Ponesimod behandelten Patienten berichtet
    • Ärzte sollen sorgfältig auf klinische Symptome oder Anzeichen der Kryptokokken-Meningitis achten
    • Patienten mit Symptomen oder Anzeichen, die einer Kryptokokken-Infektion entsprechen, sollen sich einer sofortigen diagnostischen Abklärung und Behandlung unterziehen
      • die Behandlung mit Ponesimod soll ausgesetzt werden, bis eine Kryptokokken-Infektion ausgeschlossen wurde
      • bei Diagnose einer Kryptokokken-Meningitis muss eine entsprechende Behandlung eingeleitet werden
  • Progressive multifokale Leukenzephalopathie
    • die progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) ist eine opportunistische Virusinfektion des Gehirns, die durch das JC-Virus (JCV) verursacht wird, die typischerweise nur bei Patienten mit geschwächtem Immunsystem auftritt und in der Regel zum Tod oder zu schwerer Behinderung führt
      • die typischen mit einer PML assoziierten Symptome sind vielfältig, entwickeln sich über Tage bis Wochen fort und umfassen eine fortschreitende Schwäche einer Körper-hälfte oder eine Schwerfälligkeit der Gliedmaßen, Sehstörungen sowie Veränderungen im Denken, des Gedächtnisses und der Orientierung, die zu Verwirrtheit und Persönlichkeitsveränderungen führen können
    • im klinischen Entwicklungsprogramm wurden keine Fälle von PML bei mit Ponesimod behandelten Patienten berichtet; es wurde jedoch über eine PML bei Patienten berichtet, die mit einem S1P-Rezeptor-Modulator und anderen Therapien der Multiplen Sklerose (MS) behandelt wurden
    • PML wurde mit einigen Risikofaktoren in Verbindung gebracht (z. B. immunsupprimierte Patienten, Polytherapie mit Immunsuppressiva)
    • Ärzte sollen sorgfältig auf klinische Symptome oder Befunde aus der Magnetresonanztomografie (MRT) achten, die auf eine PML hinweisen können
      • MRT-Befunde können vor klinischen Anzeichen oder Symptomen sichtbar sein
    • Besteht ein Verdacht auf PML, muss die Behandlung mit Ponesimod ausgesetzt werden, bis eine PML ausgeschlossen wurde
      • bei Bestätigung ist die Behandlung mit Ponesimod abzubrechen
  • vorherige und begleitende Behandlung mit antineoplastischen, immunmodulierenden oder immunsuppressiven Therapien
    • bei Patienten mit antineoplastischen, immunmodulierenden oder immunsuppressiven Therapien (einschließlich Corticosteroiden) oder bei vorheriger Anwendung dieser Arzneimittelin der Anamnese sollen mögliche unbeabsichtigte additive Wirkungen auf das Immunsystem vor Beginn der Behandlung mit Ponesimod berücksichtigt werden
    • bei einer Umstellung von Arzneimitteln mit verlängerter Immunwirkung müssen die Halbwertszeit und die Wirkungsweise dieser Arzneimittel bei Beginn der Behandlung mitPonesimod berücksichtigt werden, um unbeabsichtigte additive Wirkungen auf das Immunsystem zu vermeiden und gleichzeitig das Risiko einer Krankheitsreaktivierung zu minimieren
    • die pharmakokinetische/pharmakodynamische Modellierung zeigt, dass die Lymphozytenzahlen bei mehr als 90 % der gesunden Probanden innerhalb einer Woche nach Absetzen der Ponesimod-Therapie in den Normbereich zurückkehrten
    • im klinischen Entwicklungsprogramm waren die pharmakodynamischen Effekte, wie z. B. die Senkung der peripheren Lymphozytenzahl, innerhalb einer Woche nach der letzten Dosis wieder im Normbereich
    • die Anwendung von Immunsuppressiva kann zu einer additiven Wirkung auf das Immunsystem führen, daher ist bis zu einer Woche nach der letzten Dosis Ponesimod Vorsicht geboten
  • Impfungen
    • es liegen keine klinischen Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Impfungen bei Patienten, die Ponesimod einnehmen, vor
    • Impfungen können weniger wirksam sein, wenn sie während der Ponesimod-Behandlung angewendet werden
    • die Verwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen ist zu vermeiden während Patienten Ponesimod einnehmen
      • wenn die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen erforderlich ist, muss die Behandlung mit Ponesimod 1 Woche vor bis 4 Wochen nach einer geplanten Impfung pausiert werden
• Makulaödem
  • Ponesimod erhöht das Risiko für ein Makulaödem
  • eine augenärztliche Untersuchung des Augenhintergrundes, einschließlich der Makula, wird bei allen Patienten vor Behandlungsbeginn und jederzeit erneut dann empfohlen, sobald ein Patient während der Behandlung mit Ponesimod von einer Veränderung des Sehvermögens berichtet
  • in der klinischen Studie, in der Patienten mit allen Dosierungen von Ponesimod behandelt wurden, lag die Rate für ein Makulaödem bei 0,7 %
    • die Mehrheit der Patienten wies vor-bestehende Risikofaktoren oder Begleiterkrankungen auf
    • die meisten Fälle traten innerhalb der ersten 6 Therapiemonate auf
  • eine Therapie mit Ponesimod darf bei Patienten mit Makulaödem erst nach dessen Abklingen begonnen werden
  • Patienten, die sich mit Symptomen eines Makulaödems vorstellen, müssen ophthalmologisch untersucht werden und bei Bestätigung muss die Behandlung mit Ponesimod abgesetzt werden
    • die Entscheidung für oder gegen die Wiederaufnahme der Behandlung mit Ponesimod nach der Abheilung muss unter Abwägung des potenziellen Nutzens und der Risiken für den einzelnen Patienten erfolgen
    • die Weiterführung der Ponesimod-Therapie bei Patienten mit Makulaödem wurde nicht untersucht
  • Makulaödem bei Patienten mit Uveitis oder Diabetes mellitus in der Anamnese
    • bei Patienten mit anamnestisch bekannter Uveitis oder Diabetes mellitus besteht ein erhöhtes Risiko für Makulaödeme während der Therapie mit S1P-Rezeptor-Modulatoren
      • daher muss bei diesen Patienten vor Beginn der Behandlung mit Ponesimod eine Untersuchung des Augenhintergrunds, einschließlich der Makula, durchgeführt werden und während der Therapie regelmäßige Nachuntersuchungen erfolgen
• Auswirkungen auf die Atemwege
  • bei mit Ponesimod behandelten Patienten wurden dosisabhängige Verminderungen des forcierten exspiratorischen Volumens über eine Sekunde (FEV¹⁾ und Verminderungen der Diffusions-Lungenkapazität für Kohlenmonoxid (DL_CO) beobachtet, die meist im ersten Monat nach Behandlungsbeginn auftraten
    • die mit der Ponesimod-Behandlung verbundenen Atemwegssymptome können durch die Anwendung eines kurzwirksamen Beta-2-Agonisten behoben werden
  • bei Patienten mit schwerer Atemwegserkrankung, Lungenfibrose oder chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung muss Ponesimod mit Vorsicht angewendet werden
  • wenn klinisch angezeigt, soll während der Therapie mit Ponesimod eine Spirometrie zur Beurteilung der Atemfunktion durchgeführt werden
• Leberschädigung
  • bei mit Ponesimod behandelten Patienten können Erhöhungen der Transaminasen auftreten
  • vor Behandlungsbeginn mit Ponesimod müssen die aktuellen (d. h. innerhalb der letzten 6 Monate) Transaminasen- und Bilirubinwerte geprüft werden
  • Patienten, die während der Behandlung mit Ponesimod Symptome entwickeln, welche auf eine Leberfunktionsstörung hindeuten, wie z. B. ungeklärte Übelkeit, Erbrechen, Abdominalschmerzen, Fatigue, Anorexie, Hautausschlag mit Eosinophilie oder Gelbsucht und/oder dunkler Urin, müssen auf Hepatotoxizität überwacht werden
  • Ponesimod ist abzusetzen, wenn eine wesentliche Leberschädigung nachgewiesen wird (z. B. übersteigt der Wert der ALT (Alanin-Amino-transferase) das 3-fache der oberen Norm-grenze und das Gesamtbilirubin das 2-fache der oberen Normgrenze)
  • obwohl keine Daten vorliegen, die belegen, dass Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung einem erhöhten Risiko für den Anstieg der Leberfunktionswerte unter Einnahmevon Ponesimod unterliegen, ist bei der Anwendung von Ponesimod bei Patienten mit einer klinisch relevanten Lebererkrankung in der Anamnese Vorsicht geboten
• erhöhter Blutdruck
  • bei mit Ponesimod behandelten Patienten wurde ein leichter, reversibler Anstieg des Blutdrucks (mittlere Änderung weniger als 3 mmHg) beobachtet
  • der Blutdruck sollte während der Behandlung mit Ponesimod regelmäßig überwacht und entsprechend eingestellt werden
• kutane Neoplasien
  • da ein potenzielles Risiko für Hautmalignome besteht, sollen mit Ponesimod behandelte Patienten vor einer ungeschützten Exposition gegenüber Sonnenlicht gewarnt werden
  • bei diesen Patienten darf keine gleichzeitige Phototherapie mit UV-B-Strahlung oder eine PUVA (Psoralen Plus UV-A)-Photochemotherapie durchgeführt werden
• Frauen im gebärfähigen Alter
  • ausgehend von tierexperimentellen Studien kann Ponesimod fetale Schäden verursachen
  • während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, ist Ponesimod wegen des Risikos für denFötus kontraindiziert
  • vor Behandlungsbeginn muss bei Frauen im gebärfähigen Alter ein negatives Ergebnis eines Schwangerschaftstests vorliegen
  • da es etwa eine Woche dauert, bis Ponesimod aus dem Körper ausgeschieden ist, müssen Frauen im gebärfähigen Alter eine zuverlässige Empfängnisverhütungsmethode während und für eine Woche nach der Beendigung der Behandlung mit Ponesimod anwenden, um eine Schwangerschaft zu vermeiden
• posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom (PRES)
  • bei Patienten, die einen S1P-Rezeptor-Modulator erhalten, wurden seltene Fälle eines posterioren reversiblen Enzephalopathiesyndroms berichtet
  • derartige Ereignisse wurden bei mit Ponesimod behandelten Patienten im Rahmen des klinischen Entwicklungsprogramms nicht berichtet
  • sollte allerdings ein mit Ponesimod behandelter Patient unerwartete neurologische oder psychiatrische Symptome/Anzeichen (z. B. kognitive Ausfälle, Verhaltensänderungen, corticale Sehstörungen oder andere neurologische corticale Symptome/Anzeichen), die auf einen Anstieg des intrakraniellen Drucks hindeuten, oder eine zunehmende neurologische Verschlechterung entwickeln, soll der Arzt umgehend eine vollständige körperliche und neurologische Untersuchung veranlassen und ein MRT in Betracht ziehen
  • die Symptome eines PRES sind in der Regel reversibel, können sich aber zu einem ischämischen Schlaganfall oder einer Hirnblutung weiterentwickeln
  • eine Verzögerung der Diagnose und Behandlung kann zu dauerhaften neurologischen Folgeschäden führen
  • bei Verdacht auf PRES ist Ponesimod abzusetzen
• Wiederauftreten der Krankheitsaktivität nach Absetzen von Ponesimod
  • eine schwere Exazerbation der Erkrankung, einschließlich eines Krankheitsrückfalls, wurde nach Absetzen eines S1P-Rezeptor-Modulators in seltenen Fällen berichtet
  • die Möglichkeit einer schweren Exazerbation der Erkrankung sollte nach Absetzen der Behandlung mit Ponesimod in Betracht gezogen werden
  • Patienten sollten auf eine schwere Exazerbation oder das Wiederauftreten einer hohen Krankheitsaktivität nach Absetzen von Ponesimod hin überwacht werden, und es soll eine entsprechende Behandlung, wie erforderlich, begonnen werden