PROCORALAN 5mg Filmtabletten

• symptomatische Behandlung der chronischen stabilen Angina pectoris bei Erwachsenen mit koronarer Herzkrankheit bei normalem Sinusrhythmus und einer Herzfrequenz von >/= 70 Schlägen / Minute (bpm)
  • bei einer Unverträglichkeit für Betablocker, oder wenn Betablocker kontraindiziert sind, oder
  • in Kombination mit Betablockern, bei unzureichender Einstellung mit einer optimalen Betablockerdosis
• Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse II bis IV mit systolischer Dysfunktion, bei Patienten im Sinusrhythmus mit einer Herzfrequenz >/= 75 Schläge / Min. (bpm)
  • in Kombination mit Standardtherapie einschließlich Betablocker
  • oder wenn Betablocker kontraindiziert sind oder eine Unverträglichkeit vorliegt

• symptomatische Behandlung der chronischen stabilen Angina pectoris
  • Erwachsene
    • Entscheidung über den Behandlungsbeginn oder eine Dosistitration sollte mit wiederholten Messungen der Herzfrequenz, EKG oder einer ambulanten 24-Stunden-Überwachung einhergehen
    • Anfangsdosis: max. 5 mg Ivabradin 2mal / Tag
    • Dosissteigerung, optional, nach 3 - 4 Wochen, wenn Anfangsdosis gut vertragen wird und Herzfrequenz in Ruhe über 60 bpm bleibt
      • bei Patienten, die 2,5 mg 2mal / Tag oder 5 mg 2mal / Tag erhalten: auf die nächsthöhere Dosis
    • max. Erhaltungsdosis: 7,5 mg Ivabradin 2mal / Tag
    • Absetzen der Behandlung
      • falls keine Verbesserung der Angina pectoris-Symptome nach 3-monatiger Behandlung eintritt
    • Absetzen der Behandlung ebenfalls in Erwägung ziehen
      • bei nur eingeschränkter symptomatischer Verbesserung
      • falls keine klinisch relevante Reduktion der Herzfrequenz in Ruhe nach 3-monatiger Behandlung eintritt
    • Herzfrequenz < 50 bpm / Min. in Ruhe oder bradykarde Symptome (Schwindel, Müdigkeit, Hypotonie) während der Behandlung
      • schrittweise Dosisreduktion auf 2,5 mg 2mal / Tag
      • falls Herzfrequenz weiterhin < 50 bpm bleibt oder Symptome einer Bradykardie weiterhin anhalten
        • Therapieunterbrechung
• chronische Herzinsuffizienz
  • Therapiebeginn nur bei Patienten mit stabiler Herzinsuffizienz
  • initial: 5 mg Ivabradin 2mal / Tag
  • falls Ruheherzfrequenz nach 2-wöchiger Therapie dauerhaft > 60 bpm
    • Dosiserhöhung, optional, auf 7,5 mg 2mal / Tag
  • Ruheherzfrequenz nach 2-wöchiger Therapie dauerhaft < 50 bpm oder bradykarde Symptome (Schwindel, Müdigkeit, Hypotonie)
    • Dosisreduktion auf 2,5 mg 2mal / Tag
  • falls Herzfrequenz 50 - 60 bpm
    • Dosis von 5 mg 2mal / Tag beibehalten
  • Ruheherzfrequenz dauerhaft < 50 bpm oder bradykarde Symptome
    • Patienten, welche 7,5 mg 2mal / Tag oder 5 mg 2mal / Tag erhalten
      • Dosisreduktion, schrittweise auf die nächst niedrigere Dosis
  • falls die Ruheherzfrequenz > 60 bpm steigt und dauerhaft über diesem Wert bleibt
    • Patienten, welche 2,5 mg 2mal / Tag oder 5 mg 2mal / Tag erhalten
      • Dosiserhöhung zur nächst höheren Dosis
  • falls Herzfrequenz dauerhaft < 50 bpm bleibt oder die Symptome einer Bradykardie bestehen bleiben
    • Therapieunterbrechung

Dosisanpassung

• ältere Patienten (>/= 75 Jahre)
  • geringere Anfangsdosis vor einer schrittweisen Erhöhung in Betracht ziehen
  • 2,5 mg 2mal / Tag
• eingeschränkte Nierenfunktion
  • Kreatinin-Clearance > 15 ml / Min.
    • keine Dosisanpassung erforderlich
  • Kreatinin-Clearance < 15 ml / Min .
    • Anwendung mit Vorsicht
• eingeschränkte Leberfunktion
  • leicht: keine Dosisanpassung erforderlich
  • mäßig: Anwendung mit Vorsicht
  • schwer: Anwendung kontraindiziert (keine Daten; mit einem starken Anstieg des Wirkstoffspiegels ist zu rechnen)
• Kinder und Jugendliche < 18 Jahre
  • chronische Herzinsuffizienz
    • keine Dosierungsempfehlung möglich (vorliegende Daten: siehe Fachinformation)
  • chronische stabile Angina pectoris
    • keine Daten

• Überempfindlichkeit gegen Ivabradin
• Herzfrequenz im Ruhezustand unter 70 Schläge pro Min. vor der Behandlung
• kardiogener Schock
• akuter Myokardinfarkt
• schwere Hypotonie (< 90 / 50 mmHg)
• schwere Leberinsuffizienz
• Sick-Sinus-Syndrom
• SA-Block
• instabile oder akute Herzinsuffizienz
• Herzschrittmacher-Abhängigkeit (Herzfrequenz wird ausschließlich durch den Schrittmacher erzeugt)
• instabile Angina pectoris
• AV-Block 3. Grades
• Kombination mit starken CYP3A4-Inhibitoren wie
  • Antimykotika vom Azoltyp (Ketoconazol, Itraconazol)
  • Makrolid-Antibiotika (Clarithromycin, Erythromycin per os, Josamycin, Telithromycin)
  • HIV-Proteaseinhibitoren (Nelfinavir, Ritonavir)
  • Nefazodon
• Kombination mit Verapamil oder Diltiazem (moderate CYP3A4-Inhibitoren mit herzfrequenzsenkenden Eigenschaften)
• Frauen im gebärfähigen Alter, die keine angemessenen Methoden zur Empfängnisverhütung anwenden
• Schwangerschaft
• Stillzeit

• Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Eosinophilie
• Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Hyperurikämie
• Erkrankungen des Nervensystems
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Kopfschmerz, im Allgemeinen während des ersten Behandlungsmonats
    • Schwindel, möglicherweise im Zusammenhang mit Bradykardie
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Synkope, möglicherweise im Zusammenhang mit Bradykardie
• Augenerkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • lichtbedingte visuelle Symptome (Phosphene)
      • Lichtkranz um eine Lichtquelle
      • Bildauflösung (stroboskopische oder kaleidoskopische Effekte)
      • farbige, helle Lichter
      • Mehrfachbilder (retinale Persistenz)
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • verschwommenes Sehen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Diplopie
    • Sehstörungen
• Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Vertigo
• Herzerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Bradykardie
    • AV-Block 1. Grades (Verlängerung des PQ-Intervalls im EKG)
    • ventrikuläre Extrasystolen
    • Vorhofflimmern
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Palpitationen
    • supraventrikuläre Extrasystolen
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • AV-Block 2. Grades
    • AV-Block 3. Grades
    • Sick-Sinus-Syndrom
• Gefäßerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • unkontrollierter Blutdruck
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Hypotonie, möglicherweise im Zusammenhang mit Bradykardie
• Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Dyspnoe
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Übelkeit
    • Verstopfung
    • Diarrhoe
    • Bauchschmerzen
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Angioödem
    • Ausschlag
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Erythem
    • Pruritus
    • Urtikaria
• Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Muskelspasmen
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Asthenie, möglicherweise im Zusammenhang mit Bradykardie
    • Erschöpfung, möglicherweise im Zusammenhang mit Bradykardie
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Unwohlsein, möglicherweise im Zusammenhang mit Bradykardie
• Untersuchungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • erhöhte Kreatininwerte
    • Verlängerung des QT-Intervalls im EKG

• Einnahme der Tabletten 2mal / Tag, morgens und abends, während der Mahlzeiten
• gleichzeitige Einnahme mit Grapefruitsaft vermeiden (um das 2-fache erhöhte Ivabradin-Exposition)

• während der Stillzeit kontraindiziert
• Frauen, bei denen eine Behandlung mit Ivabradin erforderlich ist, sollten abstillen und eine alternative Ernährungsmethode für ihr Kind wählen
• Tierstudien zeigen, dass Ivabradin in die Muttermilch ausgeschieden wird

• während der Schwangerschaft kontraindiziert
• keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen vorliegend
• tierexperimentelle Studien
  • zeigten Reproduktionstoxizität
  • wiesen embryotoxische und teratogene Wirkungen auf
  • potentielles Risiko beim Menschen unbekannt
• Frauen im gebärfähigen Alter
  • müssen während der Behandlung angemessene Methoden zur Empfängnisverhütung anwenden
• Fertilität
  • Studien an Ratten haben keine Auswirkung auf die männliche und weibliche Fertilität gezeigt

• mangelnder Nutzen hinsichtlich der Reduktion von klinischen Ereignissen bei Patienten mit symptomatischer chronischer stabiler Angina pectoris
  • Ivabradin ist nur zur symptomatischen Behandlung der chronischen stabilen Angina pectoris indiziert, da Ivabradin keinen Nutzen im Hinblick auf eine Reduktion von kardiovaskulären Ereignissen aufweist (z.B. Herzinfarkt oder kardiovaskulärer Tod)
• Messung der Herzfrequenz
  • da die Herzfrequenz im Laufe der Zeit erheblich schwanken kann: wiederholte Messungen der Herzfrequenz, EKG oder eine ambulante 24-Stunden-Überwachung für die Ermittlung der Herzfrequenz in Ruhe in Betracht ziehen
    • vor der Behandlung mit Ivabradin
    • bereits mit Ivabradin behandelte Patienten, bei denen eine Dosistitration beabsichtigt ist
    • Patienten mit einer niedrigen Herzfrequenz
      • insbesondere wenn die Herzfrequenz unter 50 bpm sinkt
    • nach einer Dosisreduktion
• Herzrhythmusstörungen
  • Ivabradin nicht wirksam zur Behandlung oder Vorbeugung von Herzrhythmusstörungen
    • verliert wahrscheinlich seine Wirksamkeit bei Auftreten einer Tachyarrhythmie (z.B. ventrikuläre oder supraventrikuläre Tachykardie)
  • Vorhofflimmern oder anderen Herzrhythmusstörungen, die die Funktion des Sinusknotens störend beeinflussen
    • Ivabradin nicht empfohlen
    • erhöhtes Risiko für Entwicklung von Vorhofflimmern bei Patienten, welche mit Ivabradin behandelt werden
    • häufiger Vorhofflimmern bei Patienten unter gleichzeitiger Gabe von
      • Amiodaron
      • potenten Klasse I-Antiarrhythmika
    • mit Ivabradin behandelte Patienten regelmäßig hinsichtlich des Auftretens von Vorhofflimmern (anhaltend oder paroxysmal) klinisch überprüfen, einschließlich einer EKG-Kontrolle, sofern klinisch angezeigt, z.B. bei
      • zunehmender Angina
      • Palpitationen
      • unregelmäßigem Puls
    • Patienten aufklären über Anzeichen und Symptome von Vorhofflimmern
      • bei Auftreten sollen Patienten ihren Arzt kontaktieren
    • bei Auftreten von Vorhofflimmern während der Behandlung
      • Nutzen-Risiko-Verhältnis einer fortgesetzten Behandlung mit Ivabradin sorgfältig überdenken
  • Herzinsuffizienzpatienten mit intraventrikulärer Erregungsleitungsstörung (Linksschenkelblock, Rechtsschenkelblock) und ventrikulärer Dyssynchronie engmaschig überwachen
• Anwendung bei Patienten mit AV-Block 2. Grades
  • Ivabradin nicht empfohlen
• Anwendung bei Patienten mit niedriger Herzfrequenz
  • Herzfrequenz < 70 Schläge / Min. in Ruhe vor der Behandlung
    • Ivabradin darf nicht eingesetzt werden
  • während der Behandlung: Herzfrequenz sinkt dauerhaft < 50 Herzschläge / Min. in Ruhe
    • Dosis schrittweise reduzieren
    • falls weiterhin Herzfrequenz < 50 Schläge / Min.: Behandlung abbrechen
  • während der Behandlung: Patient leidet unter bradykarden Symptomen wie z.B. Schwindel, Müdigkeit oder Hypotonie
    • Dosis schrittweise reduzieren
    • falls bradykarde Symptome anhalten: Behandlung abbrechen
• Kombination mit herzfrequenzsenkenden Calcium-Antagonisten (z.B. Verapamil, Diltiazem)
  • Kombination mit Ivabradin kontraindiziert
• Kombination mit Calcium-Antagonisten vom Dihydropyridin-Typ (z.B. Amlodipin)
  • keine Sicherheitsbedenken zur Kombination von Ivabradin mit Nitraten und Calcium-Antagonisten vom Dihydropyridin-Typ bekannt
  • additive Wirksamkeit wurde nicht belegt
• chronische Herzinsuffizienz
  • Herzinsuffizienz muss stabil sein, bevor Behandlung mit Ivabradin in Betracht gezogen werden kann
  • Herzinsuffizienz der NYHA Klasse IV
    • Ivabradin sollte mit Vorsicht angewendet werden
    • begrenzt Daten bei dieser Patientengruppe verfügbar
• Schlaganfall
  • Anwendung von Ivabradin unmittelbar nach einem Schlaganfall nicht empfohlen, da keine Daten verfügbar sind
• visuelle Funktion
  • Ivabradin beeinflusst die retinale Funktion
  • kein Nachweis eines toxischen Effektes auf die Retina bei einer Langzeit-Behandlung mit Ivabradin
  • Therapieabbruch erwägen, falls unerwartete Verschlechterung der visuellen Funktion auftritt
  • Retinitis pigmentosa
    • Vorsicht bei der Anwendung
• Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
  • Patienten mit Hypotonie
    • leichte bis mäßige Hypotonie
      • Ivabradin mit Vorsicht anwenden
      • nur begrenzt Studiendaten
    • schwere Hypotonie (Blutdruck < 90 / 50 mmHg)
      • Ivabradin ist kontraindiziert
  • Vorhofflimmern - Herzrhythmusstörungen
    • medikamentöse Kardioversion bei Patienten, die mit Ivabradin behandelt werden
      • gibt bei Rückkehr zum Sinusrhythmus keine Anzeichen des Risikos einer (ausgeprägten) Bradykardie
    • elektrische Kardioversion (nicht dringend) bei Patienten, die mit Ivabradin behandelt werden
      • erst 24 Stunden nach der letzten Ivabradin-Gabe in Betracht ziehen
      • keine ausführlichen Studiendaten vorhanden
  • Anwendung bei Patienten mit angeborenem QT-Syndrom oder in Behandlung mit QT-verlängernden Arzneimitteln
    • Patienten mit angeborenem QT-Syndrom
      • Anwendung von Ivabradin vermeiden
    • Patienten, die mit QT-verlängernden Arzneimitteln behandelt werden
      • Anwendung von Ivabradin vermeiden
      • falls Kombination notwendig erscheint: sorgfältige kardiale Überwachung durchführen
    • Reduktion der Herzfrequenz durch Ivabradin kann eine QT-Verlängerung verstärken
      • kann schwere Arrhythmien, insbes. Torsades de pointes, zur Folge haben
  • hypertensive Patienten, die eine Änderung der Blutdruckbehandlung benötigen
    • mit Ivabradin behandelte Herzinsuffizienzpatienten
      • bei Änderung der Therapie: Blutdruck in angemessenen Abständen kontrollieren
    • SHIFT Studie: unter Ivabradin häufiger Episoden von erhöhtem Blutdruck (7,1%), als bei Patienten unter Placebo (6,1%)
      • Auftreten der Episoden
        • meist kurz nach einer Änderung der Blutdruckbehandlung
        • vorübergehend
        • Effekt von Ivabradin wurde nicht beeinflusst