PROGRAF 5MG INFUSIONSLOESG

• Prophylaxe der Transplantatabstoßung bei Leber-, Nieren- oder Herztransplantatempfängern
• Behandlung der Transplantatabstoßung, die sich gegenüber anderen Immunsuppressiva als therapieresistent erweist

Basiseinheit: 1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (klare farblose Lösung) enthält 5 mg Tacrolimus

• allgemein
  • Behandlung erfordert eine sorgfältige Überwachung des Patienten durch entsprechend qualifiziertes und ausgerüstetes Personal
    • nur Ärzte, die mit der immunsuppressiven Therapie und der Behandlung von Transplantationspatienten vertraut sind, sollten dieses Arzneimittel verordnen oder Änderungen in der immunsuppressiven Therapie vornehmen
  • empfohlenen Initialdosen nur als Richtlinien gedacht
    • Dosierung in erster Linie basierend auf der klinischen Beurteilung von Abstoßung und Verträglichkeit im Einzelfall und auf Blutspiegelbestimmungen (vgl. nachstehend empfohlene, angestrebte Konzentrationen im Vollblut).
  • bei Auftreten klinischer Zeichen einer Transplantatabstoßung Umstellung der immunsuppressiven Therapie in Betracht ziehen
  • i.v. oder orale Gabe möglich
    • i.d.R. Beginn mit oraler Behandlung
    • falls erforderlich kann der Kapselinhalt in Wasser suspendiert und über eine Magensonde zugeführt werden
  • Gabe normalerweise in Verbindung mit anderen Immunsuppressiva in der ersten postoperativen Phase
    • Dosierung von Tacrolimus richtet sich dabei nach der gewählten immunsuppressiven Medikation
• Lebertransplantation
  • Prophylaxe der Transplantatabstoßung
    • Erwachsene
      • orale Initialdosis: 0,10 - 0,20 mg / kg / Tag in 2 Einzelgaben (z.B. morgens und abends)
      • ca. 12 Stunden nach Abschluss der Operation
      • i.v. Behandlung, wenn Kapseleinnahme nicht möglich
        • 0,01 - 0,05 mg Tacrolimus / kg / Tag
        • als 24-Stunden-Dauerinfusion
    • Kinder
      • orale Initialdosis: 0,30 mg / kg / Tag in 2 Einzelgaben (z.B. morgens und abends)
      • i.v. Behandlung, wenn Kapseleinnahme nicht möglich
        • Initialdosis: 0,05 mg Tacrolimus / kg / Tag
        • als 24-Stunden-Dauerinfusion
  • Dosisanpassung nach der Transplantation
    • Dosisreduktion
    • in manchen Fällen: Absetzen gleichzeitig verabreichter Immunsuppressiva, Monotherapie mit Tacrolimus
    • später weitere Dosisanpassungen evtl. notwendig, Pharmakokinetik von Tacrolimus kann sich im Verlauf der Stabilisierung des Patienten nach der Transplantation verändern
  • Behandlung der Transplantatabstoßung
    • Erwachsene und Kinder
      • höhere Tacrolimus-Dosen + zusätzliche Kortikosteroidtherapie + kurzfristige Gaben monoklonaler/polyklonaler Antikörper
      • Dosisreduktion von Tacrolimus bei Anzeichen einer Vergiftung (z.B. stark ausgeprägte Nebenwirkungen)
      • nach einer Umstellung auf Tacrolimus muss die Behandlung mit der für die primäre Immunsuppression empfohlenen oralen Initialdosis beginnen
        • nähere Angaben zur Umstellung von Ciclosporin auf Tacrolimus, siehe "Dosisanpassungen"
• Nierentransplantation
  • Prophylaxe der Transplantatabstoßung
    • Erwachsene
      • orale Initialdosis: 0,20 - 0,30 mg / kg / Tag in 2 Einzelgaben (z.B. morgens und abends)
        • in den ersten 24 Stunden nach Transplantation
      • i.v. Behandlung, wenn Kapseleinnahme nicht möglich
        • 0,05 - 0,10 mg Tacrolimus / kg / Tag
        • als 24-Stunden-Dauerinfusion
    • Kinder
      • orale Initialdosis: 0,30 mg / kg / Tag in 2 Einzelgaben (z.B. morgens und abends)
      • i.v. Behandlung, wenn Kapseleinnahme nicht möglich
        • Initialdosis: 0,075 - 0,100 mg Tacrolimus / kg / Tag
        • als 24-Stunden-Dauerinfusion
  • Dosisanpassung nach der Transplantation
    • Dosisreduktion
    • in manchen Fällen: Absetzen gleichzeitig verabreichter Immunsuppressiva, Tacrolimus als Dualtherapie
    • später weitere Dosisanpassungen evtl. notwendig, Pharmakokinetik von Tacrolimus kann sich im Verlauf der Stabilisierung des Patienten nach der Transplantation verändern
  • Behandlung der Transplantatabstoßung
    • höhere Tacrolimus-Dosen + zusätzliche Kortikosteroidtherapie + kurzfristige Gaben monoklonaler/polyklonaler Antikörper
    • Dosisreduktion von Tacrolimus bei Anzeichen einer Vergiftung (z.B. stark ausgeprägte Nebenwirkungen)
    • nach einer Umstellung auf Tacrolimus muss die Behandlung mit der für die primäre Immunsuppression empfohlenen oralen Initialdosis beginnen
      • nähere Angaben zur Umstellung von Ciclosporin auf Tacrolimus, siehe "Dosisanpassungen"
• Herztransplantation
  • Prophylaxe der Transplantatabstossung
    • Erwachsene
      • in Verbindung mit Antikörperinduktion (ermöglicht einen späteren Beginn der Behandlung mit Tacrolimus)
      • oder alternativ bei klinisch stabilen Patienten ohne Antikörperinduktion
      • nach Antikörperinduktion
        • orale Initialdosis: 0,075 mg / kg / Tag in 2 Einzelgaben (z.B. morgens und abends)
          • innerhalb von 5 Tagen nach der Transplantation, wenn Patient stabil
        • i.v. Behandlung, wenn Kapseleinnahme nicht möglich
          • 0,01 - 0,02 mg Tacrolimus / kg / Tag
          • als 24-Stunden-Dauerinfusion
      • alternatives Verfahren (nur bei Patienten ohne Organdysfunktion, z.B. ohne eingeschränkte Nierenfunktion)
        • orale Therapie mit Tacrolimus innerhalb von 12 Stunden nach der Transplantation
        • orale Initialdosis: 2 - 4 mg / Tag in Kombination mit
          • Mycophenolatmofetil und Kortikosteroiden
          • oder mit Sirolimus und Kortikosteroiden
    • Kinder
      • ohne Antikörperinduktion
        • Initialdosis: 0,03 - 0,05 mg / kg /Tag i.v.
        • als 24-Stunden-Dauerinfusion
        • Zielwert: 15 - 25 ng Tacrolimus /ml Vollblutkonzentration
        • Umstellung auf orale Therapie
          • sobald klinischen möglich
          • 8 bis 12 Stunden nach Ende der i.v. Gabe
          • 0,30 mg / kg / Tag
      • im Anschluss an eine Antikörperinduktion
        • orale Initialdosis: 0,10 - 0,30 mg / kg /Tag in 2 Einzelgaben (z.B. morgens und abends)
  • Dosisanpassung nach der Transplantation
    • Erwachsene und Kinder
      • Dosisreduktion
      • später weitere Dosisanpassungen evtl. notwendig, Pharmakokinetik von Tacrolimus kann sich im Verlauf der Stabilisierung des Patienten nach der Transplantation verändern
  • Behandlung der Transplantatabstoßung
    • höhere Tacrolimus-Dosen + zusätzliche Kortikosteroidtherapie + kurzfristige Gaben monoklonaler/polyklonaler Antikörper
      • Erwachsene
        • orale Initialdosis: 0,15 mg / kg / Tag in 2 Einzelgaben (z.B. morgens und abends)
      • Kinder
        • orale Initialdosis: 0,20 - 0,30 mg / kg / Tag in 2 Einzelgaben (z.B. morgens und abends)
      • nähere Angaben zur Umstellung von Ciclosporin auf Tacrolimus, siehe "Dosisanpassungen"
• Behandlung der Transplantatabstoßung, andere Organe
  • begrenzte Zahl von Ergebnissen prospektiver klinischer Untersuchungen für Lungen-, Pankreas- und Darmtransplantationen
    • Lungentransplantation
      • orale Initialdosis: 0,10 - 0,15 mg / kg / Tag
    • Pankreastransplantation
      • orale Initialdosis: 0,2 mg / kg / Tag
    • Darmtransplantation
      • orale Initialdosis: 0,3 mg / kg / Tag
• Empfehlungen zu den angestrebten Talspiegeln im Vollblut
  • Zielwerte: max. 20 ng / ml
  • bei Beurteilung von Vollblutspiegeln klinische Situation des Patienten berücksichtigen
  • in der ersten Zeit nach Lebertransplantationen: 5 - 20 ng / ml
  • in der ersten Zeit nach Nieren- und Herztransplantationen: 10 - 20 ng / ml
  • generell, während der Erhaltungstherapie von Leber-, Nieren- und Herztransplantatempfängern: 5 - 15 ng / ml
    • Bestimmung der Tacrolimuskonzentrationen im Vollblut durch Immunassays (z.B. halbautomatische Mikropartikel-Enzym-Immunassay (MEIA))
    • Überwachung der Talspiegel von Tacrolimus nach der Transplantation
      • orale Behandlung: ca. 12 Stunden nach Verabreichung des Präparates, unmittelbar vor der nächsten Gabe, Häufigkeit entsprechend der klinischen Erfordernisse
      • Veränderungen der Blutspiegel können erst mehrere Tage nach Anpassung der Dosierung in Erscheinung treten (langsame Tacrolimus-Clearance)
      • in der ersten Zeit: Kontrolle 2mal / Woche
      • Erhaltungstherapie: regelmäßige Kontrolle
      • Kontrolle auch nach Dosisanpassungen, Änderungen der immunsuppressiven Regimen und der Gabe von Medikamenten, die die Vollblutspiegel von Tacrolimus verändern können
• Behandlungsdauer: i.v. Behandlung max. 7 Tage, Umstellung auf orale Therapie sobald als möglich

Dosisanpassung

• eingeschränkte Leberfunktion
  • schwere Leberfunktionsstörungen
    • ggf. Dosisreduktion nötig zur Aufrechterhaltung von Bluttalspiegeln im angestrebten Bereich
• eingeschränkte Nierenfunktion
  • keine Dosisanpassung erforderlich
  • aufgrund des nephrotoxischen Potentials von Tacrolimus jedoch sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion (einschließlich einer regelmäßigen Bestimmung der Serumkreatininspiegel, einer Berechnung der Kreatininclearance und einer Überwachung des Harnvolumens) empfohlen
• Kinder und Jugendliche
  • i.d.R. vergleichbare Blutspiegel erst nach Gabe von 1,5- bis 2-mal höheren Dosen
• ältere Patienten
  • bislang keine Anhaltspunkte dafür, dass bei älteren Patienten eine Dosisanpassung erforderlich ist
• gleichzeitige Therapie mit Ciclosporin (wird durch CYP3A4 metabolisiert)
  • Umstellung von Ciclosporin auf Tacrolimus
    • Vorsicht geboten
    • Behandlung mit Tacrolimus erst nach Prüfung der Ciclosporin-Blutspiegel und des klinischen Zustandes des Patienten aufnehmen
    • solange hohe Ciclosporin-Blutspiegel vorliegen, sollte Tacrolimus nicht gegeben werden (in der Praxis: Beginn der Tacrolimus-Behandlung 12 - 24 Stunden nach dem Absetzen von Ciclosporin)
    • Ciclosporin-Clearance ggf. beeinträchtigt
      • Ciclosporin-Blutspiegel auch nach der Umstellung auf Tacrolimus überwachen

• Überempfindlichkeit gegen Tacrolimus oder andere Makrolide

• Infektionen und parasitäre Erkrankungen
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Anfälligkeit für Infektionen (virale, bakterielle, mykotische und protozoale) erhöht; Verschlechterung bereits bestehender Infektionen
      • Infektionen können sich lokal oder systemisch manifestieren
      • Fälle von CMV- Infektion, BK-Virus-assoziierter Nephropathie und JC-Virus-assoziierter progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) bei Patienten unter Immunsuppressionstherapie, einschließlich Tacrolimus, berichtet
• Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen)
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • gutartige oder bösartige Neoplasmen einschließlich EBV-assoziierter lymphoproliferativer Erkrankungen, Hauttumoren und Kaposi-Sarkom unter Behandlung mit Tacrolimus berichtet
    • bei Patienten, die mit Immunsuppressiva behandelt werden, erhöht sich das Risiko einer Tumorentwicklung
• Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Anämie
    • Leukozytopenie
    • Thrombozytopenie
    • Leukozytose
    • abnorme Erythrozytenwerte
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Blutgerinnungsstörungen
    • abnorme Gerinnungs- und Blutungswerte
    • Panzytopenie
    • Neutropenie
    • thrombotische Mikroangiopathie
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • thrombotische thrombozytopenische Purpura
    • Hypoprothrombinämie
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Pure Red Cell Aplasia (Erythroblastopenie)
    • Agranulozytose
    • hämolytische Anämie
    • febrile Neutropenie
• Erkrankungen des Immunsystems
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • allergische Reaktionen
    • anaphylaktoide Reaktionen
• Endokrine Erkrankungen
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Hirsutismus
• Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • hyperglykämische Zustände
    • Diabetes mellitus
    • Hyperkaliämie
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Hypomagnesiämie
    • Hypophosphatämie
    • Hypokaliämie
    • Hypocalcämie
    • Hyponatriämie
    • Flüssigkeitsüberbelastung
    • Hyperurikämie
    • verminderter Appetit
    • metabolische Azidose
    • Hyperlipidämie
    • Hypercholesterinämie
    • Hypertriglyceridämie
    • andere Elektrolytstörungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Dehydratation
    • Hypoproteinämie
    • Hyperphosphatämie
    • Hypoglykämie
• Psychiatrische Erkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Schlaflosigkeit
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Angsterscheinungen
    • Verwirrtheit und Desorientiertheit
    • Depression
    • depressive Verstimmung
    • affektive Störungen
    • Störungen des Gemüstzustandes
    • Alpträume
    • Halluzinationen
    • Geisteskrankheiten
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • psychotische Störung
• Erkrankungen des Nervensystems
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Tremor
    • Kopfschmerzen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Krampfanfälle
    • Bewusstseinsstörungen
    • Parästhesien
    • Dysästhesien
    • periphere Neuropathien
    • Schwindelgefühl
    • Schreibstörung
    • Störungen des Nervensystems
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Koma
    • Blutungen im Zentralnervensystem und Apoplexie
    • Paralyse und Parese
    • Enzephalopathie
    • Sprech- und Sprachstörungen
    • Amnesie
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • erhöhter Tonus
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Myasthenie
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)
• Augenerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • verschwommenes Sehen
    • Photophobie
    • Augenerkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Katarakt
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Blindheit
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Neuropathie des Nervus opticus
• Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Tinnitus
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Hörschwäche
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • neurosensorische Taubheit
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • eingeschränktes Hörvermögen
• Herzerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • ischämische Störungen der Herzkranzgefäße
    • Tachykardie
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Kammerarrhythmien
    • Herzstillstand
    • Herzversagen
    • Kardiomyopathie
    • Kammerhypertrophie
    • supraventrikuläre Arrhythmien
    • Palpitationen
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Perikarderguss
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Torsade des pointes
• Gefäßerkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Hypertonie
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Blutungen
    • thromboembolische und ischämische Störungen
    • periphere Gefäßerkrankungen
    • hypotensive Gefäßerkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Infarkt
    • tiefe Venenthrombose
    • Schock
• Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Dyspnoe
    • Erkrankungen des Lungenparenchyms
    • Pleuraerguss
    • Pharyngitis
    • Husten
    • Anschwellung der Nasenschleimhaut
    • Entzündung der Nasenschleimhaut
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Atemversagen
    • Erkrankungen der Atemwege
    • Asthma
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • akutes Atemnotsyndrom
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Durchfall
    • Übelkeit
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • gastrointestinaler Entzündungszustand
    • Magen-Darm-Geschwür und Perforation
    • Blutungen aus dem MagenMagen-Darm-Trakt
    • Stomatitis
    • Ulzeration
    • Aszites
    • Erbrechen
    • Schmerzen im Magen-Darm-Bereich und Abdomen
    • dyspeptische Zeichen und Symptome
    • Obstipation
    • Flatulenz
    • Blähungen und Aufgeblähtheit
    • lockerer Stuhl
    • Zeichen und Symptome im Magen-Darm-Bereich
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Ileus paralyticus
    • akute und chronische Pankreatitis
    • gastroösophagealer Reflux
    • beeinträchtigte Magenentleerung
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Subileus
    • Pankreaspseudozyste
• Leber- und Gallenerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Cholestase
    • Ikterus
    • Leberzellschaden
    • Hepatitis
    • Cholangitis
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Thrombose der Leberarterie
    • mit Venenverschluss einhergehende Lebererkrankung
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Leberversagen
    • Gallengangstenose
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Pruritus
    • Exanthem
    • Alopezie
    • Akne
    • verstärktes Schwitzen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Dermatitis
    • Photosensibilität
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Epidermolysis acuta toxica (Lyell-Syndrom)
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Stevens-Johnson-Syndrom
• Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Gelenkschmerzen
    • Muskelkrämpfe
    • Schmerz in den Extremitäten
      • wurde in einer Reihe von veröffentlichten Fallberichten als Teil des Calcineurin-Inhibitor-induzierten Schmerz-Syndroms (CIPS) beschrieben
        • stellt sich typischerweise als bilateraler und symmetrischer, schwerer, aufsteigender Schmerz in den unteren Extremitäten dar und kann mit supra-therapeutischen Tacrolimus-Spiegeln in Verbindung gebracht werden
        • Syndrom kann auf eine Reduktion der Dosierung von Tacrolimus ansprechen
        • in einigen Fällen musste auf eine alternative Immunsuppression umgestellt werden
    • Rückenschmerzen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Gelenkerkrankungen
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • beeinträchtigte Beweglichkeit
• Erkrankungen der Nieren und Harnwege
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Nierenfunktionsstörung
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Nierenversagen
    • akutes Nierenversagen
    • Oligurie
    • Tubulusnekrose
    • toxische Nephropathie
    • Veränderungen des Harns
    • Symptome von Harnblase und Harnröhre
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Anurie
    • hämolytisch-urämisches Syndrom
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Nephropathie
    • hämorrhagische Blasenentzündung
• Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/10
    • Dysmenorrhö
    • Uterusblutungen
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • asthenische Zustände
    • fieberhafte Erkrankungen
    • Ödem
    • Schmerzen und Beschwerden
    • gestörtes Empfinden der Körpertemperatur
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • multiples Organversagen
    • grippeartige Erkrankung
    • Temperaturunverträglichkeit
    • Druckgefühl in der Brust
    • Zitterigkeit
    • Krankheitsgefühl
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Durst
    • Sturz
    • Beklemmung in der Brust
    • Ulkus
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Zunahme des Fettgewebes
• Untersuchungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • anormale Leberfunktionstests
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • erhöhte Blutspiegel der alkalischen Phosphatase
    • Gewichtszunahme
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • erhöhte Amylasewerte
    • anormales EKG
    • anormale Herz- und Pulsfrequenz
    • Gewichtsverlust
    • erhöhte Laktatdehydrogenasekonzentration im Blut
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • anormales Echokardiogramm
    • QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm
• Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • primäre Funktionsstörung des Transplantats

• zur i.v. Anwendung
• Konzentrat erst nach Verdünnung mit einem geeigneten Träger injizieren
• Konzentration der Infusionslösung: 0,004 - 0,100 mg / ml
• gesamtes Infusionsvolumen sollte im 24-Stundenzeitraum 20 - 500 ml betragen
• keine Bolusverabreichung der verdünnten Lösung
• Reizerscheinungen an der Injektionsstelle bei versehentlicher arterieller oder perivasaler Verabreichung

• Frauen sollten während der Anwendung von Tacrolimus nicht stillen, da eine Schädigung des Säuglings nicht ausgeschlossen werden kann
• Ergebnisse von Untersuchungen am Menschen haben gezeigt, dass Tacrolimus in die Muttermilch übergeht

• Gabe von Tacrolimus an Schwangere kommt in Betracht, wenn keine sicherere Alternative zur Verfügung steht und wenn das potentielle Risiko für den Fötus durch den wahrgenommenen Nutzen einer solchen Behandlung gerechtfertigt ist
• Ergebnisse von Untersuchungen an Frauen lassen erkennen, dass Tacrolimus die Plazentaschranke passiert
• Risiko einer Hyperkaliämie bei Neugeborenen (z.B. Inzidenz bei Neugeborenen von 7,2 %, d.h. 8 von 111), die sich in der Regel spontan normalisiert
• bei in utero Exposition empfiehlt sich eine Überwachung des Neugeborenen auf eventuelle schädliche Wirkungen von Tacrolimus (insbesondere hinsichtlich seiner Wirkung auf die Nieren)
• Ergebnisse aus einer nichtinterventionellen Unbedenklichkeitsstudie nach der Zulassung [EUPAS37025]
  • in einer Unbedenklichkeitsstudie nach der Zulassung wurden 2 905 Schwangerschaften aus dem „Transplant Pregnancy Registry International" (TPRI) analysiert und die Ergebnisse bei Frauen, die mit Tacrolimus behandelt wurden (383 prospektiv gemeldete Schwangerschaften, darunter 247 Nieren- und 136 Lebertransplantationspatientinnen) sowie bei Frauen, die andere Immunsuppressiva erhielten, bewertet
  • auf Grundlage begrenzter Daten (289 prospektiv gemeldete Schwangerschaften mit Tacrolimus-Exposition im ersten Trimenon) deuteten die Studienergebnisse nicht auf ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Fehlbildungen hin
  • bei Frauen, die mit Tacrolimus behandelt wurden, wurde im Vergleich zu anderen Immunsuppressiva eine höhere Prävalenz von Spontanaborten beobachtet
  • bei Nierentransplantationspatientinnen wurde auch eine höhere Präeklampsieprävalenz bei Frauen festgestellt, die mit Tacrolimus behandelt wurden
  • insgesamt lag jedoch keine ausreichende Evidenz vor, um das Risiko dieser Ergebnisse zu beurteilen
  • bei Nieren- und Lebertransplantationspatientinnen, die mit Tacrolimus behandelt wurden, waren etwa 45 - 55 % der Lebendgeburten Frühgeburten, während 75 - 85 % ein für ihr Gestationsalter normales Geburtsgewicht aufwiesen
  • ähnliche Ergebnisse wurden auch für andere Immunsuppressiva beobachtet, obwohl die Schlussfolgerungen durch die begrenzte Evidenzlage erschwert wurden
• tierexperimentelle Studien
  • bei Ratte und Kaninchen verursachte Tacrolimus in Dosen, die auf das Muttertier toxisch wirken, eine embryofetale Toxizität
• Fertilität
  • bei Ratten wurde ein negativer Effekt von Tacrolimus auf die männliche Fertilität in Form reduzierter Spermienanzahl und -motilität beobachtet

• in der ersten Phase nach der Transplantation sind folgende Parameter routinemäßig zu überwachen
  • Blutdruck
  • EKG
  • neurologischem Status
  • Sehvermögen
  • Blutzucker (Nüchternwerte)
  • Elektrolyte (insbesondere Kalium)
  • Leber- und Nierenfunktion
  • hämatologische Parameter
  • Blutgerinnungswerte
  • Plasmaproteine
  • bei klinisch bedeutsamen Veränderungen Anpassung des immunsuppressiven Regimes erwägen
• Substanzen mit Wechselwirkungspotenzial
  • Allgemein
    • aufgrund des Potenzials für Arzneimittelwechselwirkungen, die zu schwerwiegenden Nebenwirkungen wie Abstoßung oder Toxizität führen können, sollten Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 nur nach Rücksprache mit einem in der Transplantation erfahrenen Mediziner zusammen mit Tacrolimus angewendet werden
  • CYP3A4-Inhibitoren
    • gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Inhibitoren kann die Tacrolimus-Blutspiegel erhöhen, was zu schwerwiegenden Nebenwirkungen wie Nephrotoxizität, Neurotoxizität und QT-Verlängerung führen kann
    • empfohlen, die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren (wie Ritonavir, Cobicistat, Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Telithromycin, Clarithromycin oder Josamycin) mit Tacrolimus zu vermeiden
      • wenn dies unvermeidbar ist, sollten die Tacrolimus-Blutspiegel, beginnend innerhalb der ersten Tage der gleichzeitigen Anwendung, unter der Kontrolle eines in der Transplantation erfahrenen Mediziners häufig überwacht werden und die Tacrolimus-Dosis gegebenenfalls angepasst werden, um die entsprechende Tacrolimus-Exposition aufrechtzuerhalten
      • Nierenfunktion, das EKG einschließlich des QT-Intervalls sowie der klinische Zustand des Patienten sollten ebenfalls engmaschig überwacht werden
    • Dosisanpassungen
      • müssen auf der individuellen Situation des einzelnen Patienten basieren
      • kann sein, dass bereits zu Beginn der Behandlung eine sofortige Dosisreduktion erforderlich ist
    • Absetzen von CYP3A4-Inhibitoren
      • auch das Absetzen von CYP3A4-Inhibitoren kann die Metabolisierungsrate von Tacrolimus beeinflussen, was zu subtherapeutischen Tacrolimus-Blutspiegeln führen kann und daher eine engmaschige Überwachung und die Kontrolle durch einen in der Transplantation erfahrenen Mediziner erfordert
  • CYP3A4-Induktoren
    • gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Induktoren kann zur Reduktion der Tacrolimus-Blutspiegel führen, wodurch das Risiko einer Transplantatabstoßung steigen kann
    • empfohlen, die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Induktoren (wie Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin) mit Tacrolimus zu vermeiden
      • wenn dies unvermeidbar ist, sollten die Tacrolimus-Blutspiegel, beginnend innerhalb der ersten Tage der gleichzeitigen Anwendung, unter der Kontrolle eines in der Transplantation erfahrenen Mediziners häufig überwacht werden und die Tacrolimus-Dosis ggf. angepasst werden, um die entsprechende Tacrolimus-Exposition aufrechtzuerhalten
        • auch die Transplantatfunktion sollte engmaschig überwacht werden
    • Absetzen von CYP3A4-Induktoren
      • auch das Absetzen von CYP3A4-Induktoren kann die Metabolisierungsrate von Tacrolimus beeinflussen, was zu supratherapeutischen Tacrolimus-Blutspiegeln führen kann und daher eine engmaschige Überwachung und die Kontrolle durch einen in der Transplantation erfahrenen Mediziner erfordert
  • P-Glykoprotein
    • Vorsicht, wenn Tacrolimus gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet wird, die das P-Glykoprotein hemmen, da es zu einem Anstieg der Tacrolimus-Spiegel kommen kann
    • Tacrolimuskonzentration im Vollblut und der klinische Zustand des Patienten sind engmaschig zu überwachen
    • möglicherweise ist eine Anpassung der Tacrolimus-Dosis erforderlich
  • pflanzliche Präparate
    • wegen möglicher Wechselwirkungen, die zu einer Herabsetzung der Tacrolimusspiegel im Blut und einer Abschwächung der klinischen Wirkung von Tacrolimus führen können, oder auch zu einem Anstieg der Tacrolimusspiegel im Blut und einer möglichen Intoxikation mit Tacrolimus führen können, sind pflanzliche Präparate, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, oder andere pflanzliche Präparate während einer Behandlung mit Tacrolimus zu vermeiden
  • Ciclosporin
    • gleichzeitige Gabe von Ciclosporin und Tacrolimus vermeiden
    • Vorsicht bei Patienten, die Tacrolimus im Anschluss an eine Ciclosporin-Behandlung erhalten,
  • hohe Kaliumeinnahme oder kaliumsparende Diuretika
    • Kombination mit Tacrolimus sollte vermieden werden
  • Arzneimittel, die bekanntermaßen neurotoxische Effekte haben
    • bestimmte Kombinationen von Tacrolimus mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen neurotoxische Effekte haben, könnten das Risiko des Auftretens dieser Effekte erhöhen
• Impfung
  • Ansprechen auf Impfungen kann durch Immunsuppressiva beeinträchtigt werden und eine während der Behandlung mit Tacrolimus durchgeführte Impfung kann sich als weniger wirksam erweisen
  • Anwendung von abgeschwächten Lebendimpfstoffen vermeiden
• Nephrotoxizität
  • gleichzeitige Behandlung mit Tacrolimus und Arzneimitteln mit bekannten nephrotoxischen Effekten sollte vermieden werden
    • wenn eine gleichzeitige Anwendung unvermeidbar ist, sollten die Tacrolimus-Talspiegel im Blut und die Nierenfunktion engmaschig überwacht und eine Dosisreduktion in Erwägung gezogen werden, wenn eine Nephrotoxizität auftritt
  • Tacrolimus kann bei Patienten nach Transplantation zu einer Einschränkung der Nierenfunktion führen
  • eine akute Nierenfunktionsstörung kann ohne aktives Eingreifen zu einer chronischen Nierenfunktionsstörung führen
  • Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten engmaschig überwacht werden, weil die Tacrolimus-Dosis möglicherweise reduziert werden muss
  • Risiko für eine Nephrotoxizität kann steigen, wenn Tacrolimus gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet wird, die mit Nephrotoxizität assoziiert sind
• gastrointestinale Erkrankungen
  • gastrointestinale Perforationen unter Tacrolimus berichtet
  • unmittelbar nach Auftreten entsprechender Symptome oder Anzeichen sollte eine adäquate Behandlung in Erwägung gezogen werden
    • da die gastrointestinale Perforation ein medizinisch bedeutsames Ereignis darstellt, das zu lebensbedrohlichen oder schwerwiegenden gesundheitlichen Konsequenzen führen kann
  • Diarrhö
    • bei Patienten mit Diarrhö ist eine besonders sorgfältige Überwachung der Tacrolimus-Konzentrationen im Blut geboten, da die Tacrolimus-Blutspiegel unter solchen Umständen erheblichen Schwankungen unterworfen sein können
• Herzerkrankungen
  • als Kardiomyopathie bezeichnete Kammer- oder Septumhypertrophie in seltenen Fällen beobachtet
  • Störung war in den meisten Fällen reversibel und trat hauptsächlich bei Kindern in Erscheinung, deren Tacrolimus-Talspiegel im Vollblut weit über den empfohlenen Höchstgrenzen lagen
  • weitere Faktoren, die das Risiko solcher klinischen Störungen erhöhen, sind
    • ein bereits bestehendes Herzleiden
    • eine Behandlung mit Corticosteroiden
    • Bluthochdruck
    • Nieren- oder Leberfunktionsstörungen
    • Infektionen
    • Flüssigkeitsüberbelastung
    • Ödem
  • dementsprechend sind stark gefährdete Patienten, besonders kleinere Kinder und Patienten unter einer massiven Immunsuppression z.B. mittels Echokardiogramm oder EKG vor und nach der Transplantation zu überwachen (z.B. zuerst nach 3 Monaten und dann nach 9 - 12 Monaten)
    • bei auffälligen Befunden Herabsetzung der Tacrolimus-Dosis oder eine Umstellung auf ein anderes Immunsuppressivum in Betracht ziehen
  • QT-Verlängerung
    • Tacrolimus kann die QT-Zeit verlängern und Torsades de Pointes hervorrufen
    • Vorsicht bei Patienten mit Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung, einschließlich Patienten mit persönlicher oder familiärer Vorgeschichte einer QT-Verlängerung, kongestivem Herzversagen, Bradyarrhythmien und Elektrolyt-Anormalitäten
    • ebenso Vorsicht bei Patienten mit bestehender Diagnose oder bei Verdacht auf ein kongenitales langes QT-Syndrom, bei einer erworbenen QT-Verlängerung oder bei gleichzeitiger Gabe von Medikamenten, die das QT-Intervall verlängern, Elektrolyt-Anormalitäten hervorrufen oder die Tacrolimus-Exposition erhöhen
• lymphoproliferative Erkrankungen und Malignome
  • Berichte über Patienten unter Tacrolimus-Therapie vorliegend, die Epstein-Barr-Virus (EBV)-assoziierte lymphoproliferative Erkrankungen und andere Malignome, einschließlich Hautkrebs und Kaposi-Sarkom, entwickelt haben
    • auf Tacrolimus umgestellte Patienten sollten nicht gleichzeitig eine Antilymphozyten-Therapie erhalten
    • Kombination mit gleichzeitig gegebenen Immunsuppressiva wie Antilymphozyten-Antikörpern (d.h. Basiliximab, Daclizumab) erhöht das Risiko von EBV-assoziierten lymphoproliferativen Erkrankungen
    • Berichte über EBV-Viral Capsid Antigen (VCA)-negative Patienten, die ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung lymphoproliferativer Erkrankungen haben
      • aus diesem Grunde sollte bei dieser Patientengruppe vor Beginn der Therapie mit Tacrolimus die EBV-VCA-Serologie untersucht werden
    • während der Behandlung empfiehlt sich eine sorgfältige Kontrolle mittels EBV-PCR
      • ein positives Ergebnis mit EBV-PCR kann sich über Monate manifestieren und ist per se nicht gleichbedeutend mit einer lymphoproliferativen Erkrankung oder Lymphomen
  • Kaposi-Sarkom
    • Berichte über Patienten unter Tacrolimus-Therapie vorliegend, die ein Kaposi-Sarkom entwickelt haben, einschließlich Fällen mit aggressivem Krankheitsverlauf und mit tödlichem Ausgang
    • in einigen Fällen wurde eine Rückbildung des Kaposi-Sarkoms nach Reduktion der Intensität der Immunsuppression beobachtet
• Sonnenlicht, UV-Licht
  • wie bei anderen Immunsuppressiva sollte die Einwirkung von Sonnenlicht oder UV-Licht wegen des möglichen Risikos maligner Hautveränderungen durch geeignete Kleidung und Verwendung eines Sonnenschutzmittels mit einem hohen Lichtschutzfaktor eingeschränkt werden
• sekundäres Karzinom
  • wie bei anderen immunsuppressiven Substanzen ist nicht bekannt, wie groß das Risiko des Auftretens eines sekundären Karzinoms ist
• Posteriores Reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)
  • Entwicklung eines posterioren reversiblen Enzephalopathie-Syndroms (PRES) bei Patienten unter Tacrolimus-Behandlung berichtet
  • wenn Patienten, die Tacrolimus einnehmen, Symptome für PRES wie Kopfschmerzen, veränderten Bewusstseinszustand, Krämpfe und Sehstörungen zeigen, radiologische Untersuchung (z.B. MRI) durchgeführt werden
  • sollte PRES festgestellt werden, ist eine adäquate therapeutische Kontrolle von Blutdruck und Krämpfen und ein sofortiges Absetzen der systemischen Tacrolimus-Behandlung angeraten
    • die meisten Patienten erholten sich vollständig nachdem geeignete Maßnahmen ergriffen wurden
• Augenerkrankungen
  • Augenerkrankungen, die manchmal zu Sehverlust führten bei Patienten unter einer Tacrolimus-Therapie berichtet
  • in einigen Fällen wurde nach Umstellung auf eine alternative immunsuppressive Therapie von einem Abklingen dieser Symptome berichtet
  • Patienten sollten angewiesen werden, Veränderungen von Sehschärfe oder Farbensehen, verschwommenes Sehen oder Gesichtsfeldausfälle zu melden
    • in solchen Fällen sofortige Untersuchung und gegebenenfalls Überweisung an einen Ophthalmologen empfohlen
• Infektionen, einschließlich opportunistischer Infektionen
  • Patienten unter Immunsuppressionstherapie, einschließlich Therapie mit Tacrolimus, haben ein erhöhtes Risiko für Infektionen, einschließlich opportunistischer Infektionen (mit Bakterien, Pilzen, Viren und Protozoen)
    • z.B. CMV-Infektion, BK-Virus-assoziierte Nephropathie und JC-Virus-assoziierte progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)
    • zudem haben die Patienten ein erhöhtes Risiko für Hepatitisinfektionen (z.B. Reaktivierung und Neuinfektion mit Hepatitis B und C sowie Infektion mit Hepatitis E, die chronisch werden können)
  • diese Infektionen sind oftmals mit einer hohen Gesamt-Immunsuppression verbunden und können zu ernsthaften oder lebensbedrohlichen Situationen führen, einschließlich Transplantatabstoßung, die Ärzte bei Patienten mit sich verschlechternder Leber- oder Nierenfunktion oder mit neurologischen Symptomen bedenken müssen
  • Prävention und Behandlung sollten mit den entsprechenden klinischen Leitlinien in Einklang stehen
• thrombotische Mikroangiopathie (TMA) (einschließlich hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS) und thrombotische thrombozytopenische Purpura (TTP))
  • bei Patienten mit hämolytischer Anämie, Thrombozytopenie, Fatigue, fluktuierenden neurologischen Symptomen, Nierenfunktionsstörung und Fieber sollte die Diagnose einer TMA einschließlich thrombotische thrombozytopenische Purpura (TTP) und hämolytisch-urämischen Syndrom (HUS), die in manchen Fällen zu Nierenversagen oder tödlichem Ausgang führen kann, in Betracht gezogen werden
  • wird eine TMA diagnostiziert, ist eine sofortige Behandlung erforderlich, zudem sollte der Abbruch der Tacrolimus-Behandlung nach Ermessen des behandelnden Arztes in Erwägung gezogen werden
  • gleichzeitige Verabreichung von Tacrolimus mit einem mammalian target of rapamycin (mTOR)-Inhibitor (z.B. Sirolimus, Everolimus)
    • kann das Risiko einer thrombotischen Mikroangiopathie (einschließlich hämolytisch-urämisches Syndrom und thrombotische thrombozytopenische Purpura) erhöhen
• Pure Red Cell Aplasia
  • bei Patienten, die eine Tacrolimus-Therapie erhielten, wurden Fälle von Pure Red Cell Aplasia (PRCA) berichtet
  • alle Patienten berichteten Risikofaktoren für eine PRCA wie Parvovirus B19-Infektion sowie Grunderkrankungen oder Begleitmedikationen, die mit einer PRCA assoziiert sind, zu haben
• bei versehentlicher arterieller oder perivasaler Verabreichung kann das Arzneimittel an der Injektionsstelle Reizerscheinungen auslösen