PUREGON 600 I.E./0.72 ml Zyl.Amp.+ 6 Pen Inj.Nad.

• bei erwachsenen Frauen
  • Behandlung der weiblichen Unfruchtbarkeit bei folgenden klinischen Erscheinungsbildern
    • Anovulation (einschliesslich Syndrom der polyzystischen Ovarien, PCOD) bei Frauen, die auf eine Behandlung mit Clomifencitrat nicht ansprechen
    • Kontrollierte ovarielle Hyperstimulation zur Induktion der Entwicklung multipler Follikel im Rahmen der assistierten Reproduktionsmedizin (z.B. In-vitro-Fertilisation/Embryotransfer (IVF/ET), intratubarer Gametentransfer (GIFT) und intrazytoplasmatische Spermieninjektion (ICSI))
• bei erwachsenen Männern
  • durch hypogonadotropen Hypogonadismus bedingte unzureichende Spermatogenese

Basiseinheit: Eine Patrone enthält eine Gesamtdosis von 600 IE Follitropin beta (rekombinantes follikelstimulierendes Hormon, FSH) in 0,72 ml Injektionslösung.

• Behandlung nur unter Aufsicht eines Arztes einleiten, der in der Behandlung von Fertilitätsstörungen erfahren ist
• erste Injektion nur unter medizinischer Aufsicht
  • Frauen
    • einheitliches Dosierungsschema kann aufgrund großer inter- und intraindividueller Unterschiede in Reaktion der Ovarien auf exogen zugeführte Gonadotropine nicht angegeben werden
    • Dosierung individuell je nach ovarieller Reaktion
      • Ultraschalluntersuchungen der Follikelentwicklung durchführen
      • gleichzeitige Bestimmung der Estradiol-Spiegel im Serum sinnvoll
    • Anwendung in einer niedrigeren Gesamtdosis und über eine kürzere Behandlungsdauer empfohlen als für urinäres FSH üblich, um Follikelentwicklung zu optimieren und um Risiko der unerwünschten ovariellen Überstimulation zu verringern
    • klinische Erfahrungen mit Follitropin beta beruhen für beide Anwendungsgebiete auf bis zu 3 Behandlungszyklen
    • bisherige Erfahrung bei der IVF: im Allgemeinen bleibt die Erfolgsrate der Behandlung während der ersten vier Behandlungszyklen konstant und nimmt danach langsam ab
      • Anovulation
        • initial: 50 IE Follitropin beta über mindestens 7 Tage
        • Dosissteigerung bei ausbleibender ovarieller Reaktion, bis ein Follikelwachstum erkennbar ist und/oder die Estradiolplasmaspiegel auf eine adäquate pharmakodynamische Reaktion hinweisen (optimal: Anstieg der Estradiolkonzentration von 40 bis 100% / Tag)
        • tägliche Dosis so lange beibehalten, bis präovulatorische Bedingungen erreicht sind (sonographisch: Leitfollikel mit Durchmesser von mindestens 18 mm und/oder Estradiolplasmaspiegel 300 - 900 Picogramm/ml (1000 - 3000 pmol / l))
        • übliche Behandlungsdauer: 7 - 14 Tage
        • danach: Ovulationsauslösung mit humanem Choriongonadotropin (hCG)
        • Dosisreduktion bei zu hoher Anzahl reagierender Follikel oder zu schnellem Anstieg der Estradiolspiegel (mehr als tägliche Verdoppelung der Estradiolspiegel an 2 oder 3 aufeinanderfolgenden Tagen)
        • bei Reifung von mehreren Follikeln mit mehr als 14 mm Durchmesser keine Gabe von hCG (Risiko für Mehrlingsschwangerschaften)
    • kontrollierte ovarielle Überstimulation im Rahmen der assistierten Reproduktionsmedizin
      • initial: mind. Tag 1 - 4: 100 - 225 IE / Tag
      • danach: individuelle Dosisanpassung basierend auf der ovariellen Reaktion
        • in Studien Erhaltungsdosis von 75 - 375 IE über 6 - 12 Tage ausreichend
        • ggf. längere Behandlung notwendig
      • Kombination mit einem GnRH-Agonisten oder -Antagonisten, optional (Verhinderung einer vorzeitigen Luteinisierung)
        • bei Einsatz eines GnRH-Agonisten ggf. höhere Gesamtdosis notwendig, um ausreichende Follikelreaktion zu erzielen
      • Überwachung der ovariellen Reaktion wird mittels Sonographie und durch Kontrolle der Estradiolspiegel
        • bei sonographischer Feststellung von mindestens 3 Follikel mit einem Durchmesser von 16 - 20 mm und ausreichender Estradiolreaktion (nachgewiesener Plasmaspiegel etwa 300 - 400 Picogramm/ml (1000 - 1300 pmol / l) für jeden Follikel mit einem Durchmesser von > 18 mm))
          • abschliessende Phase der Follikelreifung mit hCG induziert
          • 34 - 35 Stunden später: Gewinnung der Eizellen
  • Männer
    • durch hypogonadotropen Hypogonadismus bedingte unzureichende Spermatogenese
      • Kombinationstherapie mit hCG
        • 450 IE Follitropin beta / Woche, vorzugsweise aufgeteilt in 3 Dosen von jeweils 150 IE
        • Behandlungsdauer
          • 3 - 4 Monate, bevor eine Verbesserung der Spermatogenese erwartet werden kann
          • bei ausbleibendem Ansprechen: ggf. Fortsetzung der Kombinationstherapie bis zu 18 Monaten oder länger
  • Kinder und Jugendliche
    • kein relevanter Nutzen im zugelassenen Anwendungsgebiet

• bei Männern und Frauen
  • Überempfindlichkeit gegen Follitropin beta
  • Tumoren der Ovarien, der Mammae, des Uterus, der Testes, der Hypophyse oder des Hypothalamus
  • primärer Hypogonadismus
• zusätzlich bei Frauen
  • nicht abgeklärte vaginale Blutungen
  • Ovarialzysten oder vergrößerte Ovarien, außer bei dem Syndrom polyzystischer Ovarien (PCOS)
  • Fehlbildungen von Geschlechtsorganen, die eine Schwangerschaft nicht zulassen
  • Uterusmyome, die eine Schwangerschaft nicht zulassen

Behandlung von weiblichen Patienten

• Erkrankungen des Nervensystems
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Kopfschmerzen
• Gefäßerkrankungen
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Thromboembolien (Nebenwirkung mit einer Follitropin beta / hCG-Therapie in Verbindung gebracht; auch während der Behandlung mit anderen Gonadotropinen beobachtet)
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Blähungen
    • Abdominalschmerzen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • abdominelles Unwohlsein
    • Obstipation
    • Diarrhö
    • Übelkeit
• Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen
  • ohne Häufigkeitsangabe (Nebenwirkungen werden mit der ART oder der anschließenden Schwangerschaft in Verbindung gebracht)
    • ektopische Schwangerschaften
    • Fehlgeburten
    • Mehrlingsschwangerschaften
• Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • ovarielles Hyperstimulationssyndrom (OHSS)
    • Schmerzen im Beckenbereich
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Beschwerden an der Brust, u.a.
      • Druckempfindlichkeit
      • Schmerzen
      • Anschwellen der Mamillen
      • schmerzende Mamillen
    • Metrorrhagie
    • Ovarialzyste
    • Vergrößerung der Ovarien
    • Torsion eines Ovars
    • Vergrößerung des Uterus
    • Vaginalblutung
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Reaktionen an der Injektionsstelle, u.a.
      • Hämatome
      • Schmerzen
      • Rötung
      • Schwellung
      • Pruritus
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • generalisierte Überempfindlichkeitsreaktionen, u.a.
      • Erytheme
      • Urtikaria
      • Exantheme
      • Pruritus

Behandlung von männlichen Patienten

• Erkrankungen des Nervensystems
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Kopfschmerzen
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Akne
    • Exanthem
• Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Zyste des Nebenhodens
    • Gynäkomastie
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Reaktionen an der Injektionsstelle, u.a.
      • Induration
      • Schmerz

• s.c. Verabreichung der Injektionslösung in Patronen in Verbindung mit dem Pen
• Injektionsstelle zur Vermeidung von Lipoatrophien wechseln
• nach entsprechender Unterweisung durch einen Arzt Injektion auch durch Patienten möglich
• Hinweis:
  • Pen-Injektor ist ein Präzisionsinstrument (gibt genau die auf ihn eingestellte Dosis ab)
  • im Vergleich zu einer konventionellen Spritze wird mit dem Pen eine im Durchschnitt 18 % höhere Menge von FSH abgegeben
  • Achtung beim Wechsel zwischen Pen-Injektor und konventioneller Spritze innerhalb eines Behandlungszyklus
  • beim Wechsel von Spritze zum Pen ggf. kleinere Dosisanpassungen notwendig (Verabreichung zu hoher Dosen vermeiden)

• Follitropin beta kann die Bildung der Muttermilch beeinträchtigen
• keine Informationen aus klinischen Studien oder Studien an Tieren darüber, ob Follitropin beta in die Muttermilch übergeht
  • aufgrund des hohen Molekulargewichts ist Milchgängigkeit beim Menschen unwahrscheinlich
  • falls Follitropin beta jedoch in die Muttermilch überginge, würde es im MagenMagen-Darm-Trakt des Kindes abgebaut werden

• Anwendung während der Schwangerschaft nicht indiziert
• bei versehentlicher Exposition während einer Schwangerschaft
  • vorliegende klinische Daten können Teratogenität des rekombinanten FSH nicht ausschließen
• bisher keine Missbildungen gemeldet
• tierexperimentelle Studien
  • keine teratogenen Effekte beobachtet
• Fertilität
  • Anwendung von Follitropin beta in der Behandlung von Frauen, die sich einer Ovulationsinduktion oder einer kontrollierten ovariellen Überstimulation im Rahmen einer assistierten Reproduktiontechnik unterziehen
  • bei Männern Anwendung in der Therapie einer unzureichenden Spermatogenese, die durch hypogonadotropen Hypogonadismus bedingt ist

• Allgemein
  • Behandlung sollte unter der Aufsicht eines Arztes eingeleitet werden, der in der Behandlung von Fertilitätsstörungen erfahren ist
  • 1. Injektion darf nur unter medizinischer Aufsicht erfolgen
• Rückverfolgbarkeit
  • Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels müssen eindeutig dokumentiert werden, um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern
• Beurteilung der Infertilität vor Behandlungsbeginn
  • vor Behandlungsbeginn sollte Infertilität des Paares soweit erforderlich beurteilt werden
  • insbesondere sollten Patienten hinsichtlich folgender Erkrankungen untersucht werden und entsprechende spezifische Behandlung erhalten
    • Schilddrüsenunterfunktion
    • Nebennierenrindeninsuffizienz
    • Hyperprolaktinämie
    • Tumoren der Hypophyse oder des Hypothalamus
• bei Frauen
  • ovarielles Überstimulationssyndrom (OHSS)
    • OHSS ist ein medizinisches Ereignis, das sich von einer unkomplizierten Vergrößerung der Ovarien unterscheidet
      • klinische Anzeichen und Symptome eines leichten und mittelschweren OHSS sind Abdominalschmerz, Übelkeit, Diarrhö, geringe bis mäßige Vergrößerung der Ovarien und Ovarialzysten
      • schweres OHSS kann lebensbedrohlich sein; klinische Anzeichen und Symptome eines schweren OHSS sind große Ovarialzysten, akuter Abdominalschmerz, Aszites, Pleuraerguss, Hydrothorax, Dyspnoe, Oligurie, hämatologische Befunde und Gewichtszunahme
      • in seltenen Fällen können venöse oder arterielle Thromboembolien im Zusammenhang mit einem OHSS auftreten
      • im Zusammenhang mit einem OHSS wurde auch über vorübergehende abnorme Leberwerte berichtet, die auf eine Leberfunktionsstörung mit oder ohne morphologische Veränderungen in der Leberbiopsie hindeuten
    • OHSS kann durch Verabreichung von humanem Choriongonadotropin (hCG) und durch eine Schwangerschaft (endogenes hCG) hervorgerufen werden
      • frühes OHSS tritt normalerweise innerhalb von 10 Tagen nach hCG-Verabreichung auf und kann mit einem übermäßigen Ansprechen der Ovarien auf die Gonadotropin-Stimulation zusammenhängen
      • spätes OHSS tritt mehr als 10 Tage nach hCG-Verabreichung auf, als Folge hormoneller Veränderungen bei einer Schwangerschaft
      • aufgrund des Risikos für die Entwicklung eines OHSS sollten die Patientinnen über mind. 2 Wochen nach hCG-Verabreichung beobachtet werden
    • Frauen mit bekannten Risikofaktoren für ein starkes Ansprechen der Ovarien können besonders anfällig für die Entwicklung eines OHSS während oder nach der Behandlung sein
      • bei Frauen im 1. Zyklus der ovariellen Stimulation, deren Risikofaktoren nur teilweise bekannt sind, wird eine engmaschige Überwachung hinsichtlich früher Anzeichen und Symptome eines OHSS empfohlen
    • Reduzierung des Risikos eines OHSS
      • aktuelle klinische Praxis zur Reduzierung des Risikos eines OHSS während der assistiertenReproduktionstechnologie (ART) sollte befolgt werden
      • Einhaltung der empfohlenen Dosis und des empfohlenen Behandlungsschemas sowie die sorgfältige Überwachung des Ansprechens der Ovarien sind wichtig
      • Risikoüberwachung eines OHSS
        • vor und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung sollte die Follikelentwicklung mittels Ultraschall überprüft werden
        • gleichzeitige Bestimmung der Estradiol-Spiegel im Serum kann ebenfalls sinnvoll sein
      • bei der ART besteht ein erhöhtes Risiko eines OHSS mit >/= 18 Follikeln mit einem Durchmesser von >/= 11 mm
    • falls sich ein OHSS entwickelt
      • übliche und geeignete OHSS-Behandlung sollte begonnen und weitergeführt werden
  • Mehrlingsschwangerschaften
    • Mehrlingsschwangerschaften und -geburten bei allen Gonadotropin-Behandlungen berichtet
    • Mehrlingsschwangerschaften (insbes. bei erhöhter Anzahl von Föten) steigern Risiko von unerwünschten Folgen für Mutter (Komplikationen während der Schwangerschaft und Geburt) und Neugeborene (geringes Geburtsgewicht)
    • um Risiko von Mehrlingsschwangerschaften zu vermindern
      • kann bei anovulatorischen Frauen, die sich einer Ovulationsinduktion unterziehen, die Überwachung der Follikelentwicklung mittels transvaginaler Ultraschalluntersuchungen bei der Entscheidung helfen, ob mit dem Zyklus fortgefahren wird oder nicht
      • gleichzeitige Bestimmung der Estradiol-Spiegel im Serum kann ebenfalls sinnvoll sein
    • Patienten sollten vor Beginn der Behandlung über das potentielle Risiko für Mehrlingsschwangerschaften aufgeklärt werden
    • bei Frauen, die sich dem Verfahren der Assistierten Reproduktionstechnik (ART) unterziehen, hängt Risiko einer Mehrlingsschwangerschaft hauptsächlich von Anzahl der transferierten Embryonen ab
    • bei Anwendung im Rahmen eines Ovulationsinduktionszyklus sollte entsprechende FSH-Dosisanpassung vorgenommen werden, um Reifung von multiplen Follikeln vorzubeugen
  • ektopische Schwangerschaft
    • unfruchtbare Frauen, die sich einer ART unterziehen, haben erhöhte Inzidenz für ektopische Schwangerschaften
    • daher wichtig, so früh wie möglich sonographisch festzustellen, ob eine intrauterine Schwangerschaft vorliegt
  • Spontanabort
    • bei Frauen, die mit Hilfe der assistierten Reproduktion schwanger werden, ist Abortrate höher als in der übrigen Population
  • Gefäßkomplikationen
    • Berichte über thromboembolische Ereignisse sowohl in Verbindung mit als auch ohne OHSS nach Behandlung mit Gonadotropinen
    • in venösen oder arteriellen Blutgefäßen entstandene intravaskuläre Thrombose kann zu Mangeldurchblutung lebenswichtiger Organe und der Extremitäten führen
    • bei Frauen mit allgemein bekannten Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse, wie Ereignisse in der Eigen- oder Familienanamnese, starkem Übergewicht oder einer Thrombophilie, kann eine Behandlung mit Gonadotropinen dieses Risiko weiter erhöhen
      • Nutzen der Gonadotropin-Verabreichung muss gegen die Risiken abgewogen werden
    • allerdings sollte man sich bewusst sein, dass auch eine Schwangerschaft selbst ein erhöhtes Thromboserisiko mit sich bringt
  • angeborene Fehlbildungen
    • Inzidenz von angeborenen Fehlbildungen nach einer ART kann etwas höher sein als bei der natürlichen Empfängnis
    • es wird angenommen, dass dies auf Unterschiede bei den Eltern (z.B. Alter der Mutter, Spermienqualität) und höhere Inzidenz von Mehrlingsschwangerschaften zurück zu führen ist
  • Ovarialtorsion
    • Berichte über Ovarialtorsion nach Behandlung mit Gonadotropinen
    • Ovarialtorsion kann auch mit anderen Risikofaktoren assoziiert sein, wie z.B. OHSS, Schwangerschaft, vorangegangene Bauchoperation, Ovarialtorsion in der Vorgeschichte, frühere oder bestehende Ovarialzyste und polyzystische Ovarien
    • Schädigung des Ovars infolge mangelnder Blutzufuhr kann durch eine frühzeitige Diagnose und sofortige Detorsion begrenzt werden
  • ovarielle und andere Neoplasmen des Reproduktionssystems
    • Berichte über ovarielle Neoplasmen sowie andere Neoplasmen des Reproduktionssystems, sowohl benigne als auch maligne, bei Frauen, die sich zur Behandlung ihrer Infertilität mehreren Behandlungsschemata unterzogen haben
    • nicht bewiesen, ob Behandlung mit Gonadotropinen Risiko für diese Tumoren bei infertilen Frauen erhöht
  • andere Erkrankungen
    • Erkrankungen, die Kontraindikation in der Schwangerschaft darstellen, sollten vor Behandlung ebenfalls beurteilt werden
• bei Männern
  • primäre Störung der Hodenfunktion
    • erhöhte endogene FSH-Spiegel bei Männern deuten auf primäre Störung der Hodenfunktion hin
      • diese Patienten sprechen nicht auf eine Follitropin beta/hCG-Therapie an