Recarbrio 500mg/500mg/250mg Pv Herst INF 25 DFL

• Behandlung der im Krankenhaus erworbenen Pneumonie (hospital-acquired pneumonia, HAP), einschließlich beatmungsassoziierter Pneumonie (ventilator-associated pneumonia, VAP) bei Erwachsenen
• Behandlung der Bakteriämie, für die ein Zusammenhang mit HAP oder VAP bei Erwachsenen besteht oder vermutet wird
• Behandlung von Infektionen mit aeroben Gram-negativen Erregern bei Erwachsenen mit begrenzten Therapieoptionen
• Hinweis:
  • offizielle Leitlinien zur angemessenen Anwendung von Antibiotika berücksichtigen

Basiseinheit: 1 Durchstechflasche enthält 500 mg Imipenem (als Imipenem-Monohydrat), 500 mg Cilastatin (als Cilastatin-Natrium) und 250 mg Relebactam (als Relebactam-Monohydrat)

• im Krankenhaus erworbene Pneumonie (HAP), einschließlich beatmungsassoziierter Pneumonie (VAP); einschließlich Bakteriämie, für die ein Zusammenhang mit HAP oder VAP, besteht oder vermutet wird
  • Hinweis
    • für HAP- oder VAP-Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (CrCl) > 250 ml / Min., und für Patienten mit komplizierten intraabdominellen Infektionen (complicated intra-abdominal infections [cIAI]) oder komplizierten Harnwegsinfektionen (complicated urinary tract infections, [cUTI]), einschließlich Pyelonephritis, mit einer CrCl > 150 ml / Min. ist die empfohlene Dosierung möglicherweise nicht ausreichend
  • empfohlene i.v. Dosierung für Patienten mit CrCl >/= 90 ml / Min. (gemäß Cockcroft-Gault-Formel)
    • 500 mg Imipenem plus 500 mg Cilastatin plus 250 mg Relebactam
      • alle 6 Std.
      • über 30 Min.
      • für 7 - 14 Tage
• Infektionen mit aeroben Gram-negativen Erregern bei Patienten mit begrenzten Therapieoptionen
  • Hinweis
    • für HAP- oder VAP-Patienten mit CrCl > 250 ml / Min., und für Patienten mit komplizierten intraabdominellen Infektionen (complicated intra-abdominal infections [cIAI]) oder komplizierten Harnwegsinfektionen (complicated urinary tract infections, [cUTI]), einschließlich Pyelonephritis, mit einer CrCl > 150 ml / Min. ist die empfohlene Dosierung möglicherweise nicht ausreichend
  • empfohlene i.v. Dosierung für Patienten mit CrCl >/= 90 ml / Min. (gemäß Cockcroft-Gault-Formel)
    • 500 mg Imipenem plus 500 mg Cilastatin plus 250 mg Relebactam
      • alle 6 Std.
      • über 30 Min.
      • Behandlungsdauer entsprechend des Infektionsortes, z. B.
        • cIAI und cUTI 5 - 10 Tage
        • Behandlung kann bis zu 14 Tage andauern

Dosisanpassung

• Niereninsuffizienz
  • bei Patienten mit CrCl < 90 ml / Min. (geschätzte Kreatinin-Clearance, berechnet nach Cockcroft-Gault-Formel) ist eine Dosisreduktion erforderlich
    • CrCl < 90 bis >/= 60 ml / Min.
      • 400 mg Imipenem plus 400 mg Cilastatin plus 200 mg Relebactam i.v. über 30 Min. alle 6 Std.
    • CrCl < 60 bis >/= 30 ml / Min.
      • 300 mg Imipenem plus 300 mg Cilastatin plus 150 mg Relebactam i.v. über 30 Min. alle 6 Std.
    • CrCl < 30 bis >/= 15 ml / Min.
      • 200 mg Imipenem plus 200 mg Cilastatin plus 100 mg Relebactam i.v. über 30 Min. alle 6 Std.
    • terminale Niereninsuffizienz (end stage renal disease, ESRD) mit Hämodialysepflicht
      • 200 mg Imipenem plus 200 mg Cilastatin plus 100 mg Relebactam i.v. über 30 Min. alle 6 Std.
      • Gabe im Anschluss an die Hämodialyse
        • während der Hämodialyse werden Imipenem, Cilastatin und Relebactam aus dem Blutkreislauf entfernt
  • Patienten mit CrCl < 15 ml / Min.
    • Anwendung nur, wenn innerhalb von 48 Std. eine Hämodialyse durchgeführt wird
  • peritonealdialysepflichtige Patienten
    • Anwendung nicht empfohlen (derzeit keine ausreichenden Daten)
  • Patienten mit schwankender Nierenfunktion
    • CrCl überwachen
• Leberinsuffizienz
  • keine Dosisanpassung erforderlich
• ältere Patienten
  • keine Dosisanpassung erforderlich
• Kinder und Jugendliche (< 18 Jahre)
  • Sicherheit und Wirksamkeit bis jetzt noch nicht erwiesen
  • keine Daten

• Überempfindlichkeit gegen
  • Imipenem
  • Cilastatin
  • Relebactam
  • andere Carbapenem-Antibiotika
• schwere Überempfindlichkeit (z. B. anaphylaktische Reaktion, schwere Hautreaktion) gegen jegliche andere Beta-Laktam-Antibiotika (z. B. Penicilline, Cephalosporine oder Monobaktame)

• Infektionen und parasitäre Erkrankungen
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • pseudomembranöse Kolitis*
    • Candidiasis*
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Gastroenteritis*
• Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Eosinophilie*
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Panzytopenie*
    • Neutropenie*
    • Leukopenie*
    • Thrombozytopenie*
    • Thrombozytose*
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Agranulozytose*
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Hämolytische Anämie*
    • Knochenmarkdepression*
• Erkrankungen des Immunsystems
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • anaphylaktische Reaktionen*
• Erkrankungen des Nervensystems
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Krampfanfälle*
    • Halluzinationen*
    • Verwirrtheitszustände*
    • myoklonische Aktivität*
    • Schwindel*
    • Somnolenz*
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Enzephalopathie*
    • Parästhesie*
    • Fokaltremor*
    • Geschmacksperversion*
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Verschlechterung von Myasthenia gravis*
    • Kopfschmerzen*
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Agitiertheit*
    • Dyskinesie*
• Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Gehörverlust*
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Schwindel*
    • Tinnitus*
• Herzerkrankungen
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Zyanose*
    • Tachykardie*
    • Palpitationen*
• Gefäßerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Thrombophlebitis*
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Hypotonie*
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Flush*
• Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Dyspnoe*
    • Hyperventilation*
    • Pharyngealschmerz*
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Diarrhö**
    • Übelkeit**
    • Erbrechen**
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Flecken auf Zähnen und/oder Zunge*
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • hämorrhagische Kolitis*
    • Abdominalschmerz*
    • Sodbrennen*
    • Glossitis*
    • Hypertrophie der Zungenpapillen*
    • erhöhte Speichelbildung*
• Leber- und Gallenerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Anstieg Alanin-Aminotransferase**
    • Anstieg Aspartat-Aminotransferase**
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Leberversagen*
    • Hepatitis*
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • fulminante Hepatitis*
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Ikterus*
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Hautausschlag (z. B. exanthematös)*
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Urtikaria*
    • Pruritus*
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • toxische epidermale Nekrolyse*
    • Angioödem*
    • Stevens-Johnson-Syndrom*
    • Erythema multiforme*
    • exfoliative Dermatitis*
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Hyperhidrose*
    • Hautstrukturveränderungen*
• Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Polyarthralgie*
    • Schmerz in der Thorakalwirbelsäule*
• Erkrankungen der Nieren und Harnwege
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Anstieg des Kreatinins im Serum*
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • akutes Nierenversagen*
    • Oligurie/Anurie*
    • Polyurie*
    • Urinverfärbung (harmlos und sollte nicht mit Hämaturie verwechselt werden)*
• Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Pruritus vulvae*
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Fieber*
    • Lokaler Schmerz und Verhärtung an der Injektionsstelle*
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Brustkorbbeschwerden*
    • Asthenie/Schwäche*
• Untersuchungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Erhöhungen der alkalischen Phosphatase im Serum*
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Coombs-Test positiv*
    • Prothrombinzeit verlängert*
    • Hämoglobin erniedrigt*
    • Bilirubin im Serum erhöht*
    • Anstieg der Harnstoff-Stickstoff-Werte im Blut*
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Laktatdehydrogenase im Blut erhöht*

Legende

• *
  • unter Imipenem/Cilastatin in klinischen Studien oder aus Praxiserfahrung nach Markteinführung mit Imipenem/Cilastatin beschrieben
• **
  • unter Imipenem/Cilastatin in klinischen Studien oder aus Praxiserfahrung nach Markteinführung mit Imipenem/Cilastatin sowie unter Imipenem/Cilastatin plus Relebactam in Phase-II-Studien (N = 431) und in Phase-III-Studien (N = 266) beschrieben

• intravenöse (i.v.) Anwendung
  • als Infusion über eine Dauer von 30 Minuten
• Empfehlungen zur sachgemäßen Rekonstitution s. Fachinformation

• es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder die Behandlung mit Imipenem/Cilastatin/Relebactam zu unterbrechen ist
  • dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen
• ein Risiko für das gestillte Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden
• Imipenem und Cilastatin
  • werden in kleinen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden
• Relebactam
  • es ist nicht bekannt, ob Relebactam in die Muttermilch bei Menschen übergeht
• tierexperimentelle Studien
  • Relebactam: verfügbare Daten in Tierexperimenten haben gezeigt, dass Relebactam bei Ratten in die Milch ausgeschieden wird

• Imipenem/Cilastatin/Relebactam sollte nur während der Schwangerschaft angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Foetus rechtfertigt
• es liegen keine adäquaten und gut kontrollierten Studien zur Anwendung von Imipenem, Cilastatin oder Relebactam bei schwangeren Frauen vor
• tierexperimentelle Studien
  • zu Imipenem/Cilastatin
    • haben eine Reproduktionstoxizität bei Affen gezeigt
    • das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt
  • zu Relebactam
    • ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität
• Fertilität
  • es sind keine Daten bei Menschen zu den potenziellen Auswirkungen von Imipenem/Cilastatin oder Relebactam Behandlungen auf die weibliche oder männliche Fertilität verfügbar
  • tierexperimentelle Studien
    • zeigen keine gesundheitsschädlichen Wirkungen von Imipenem/Cilastatin oder Relebactam auf die Fertilität

• allgemein:
  • offiziellen Leitlinien zur angemessenen Anwendung von Antibiotika sind zu berücksichtigen
  • das Arzneimittel sollte zur Behandlung von Infektionen mit aeroben Gram-negativen Organismen bei erwachsenen Patienten mit begrenzten Therapieoptionen nur nach Beratung durch einen auf dem Gebiet der Infektiologie erfahrenen Facharzt angewendet werden
• Überempfindlichkeitsreaktionen
  • schwerwiegende und mitunter tödlich verlaufende (anaphylaktische) Überempfindlichkeitsreaktionen sind bei Patienten unter Therapie mit Beta-Laktam-Antibiotika beschrieben worden (Kontraindikation beachten)
    • diese Reaktionen treten mit höherer Wahrscheinlichkeit bei Menschen mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber anamnestisch bekannten multiplen Allergenen auf
  • vor Therapiebeginn sind frühere Überempfindlichkeitsreaktionen auf Carbapeneme, Penicilline, Cephalosporine, andere Beta-Laktam-Antibiotika und andere Allergene sorgfältig abzufragen
  • bei Auftreten einer allergischen Reaktion auf Imipenem/Cilastatin/Relebactam muss die Behandlung abgebrochen werden
    • bei schwerwiegenden anaphylaktischen Reaktionen müssen sofort geeignete Notfallmaßnahmen ergriffen werden
• Leberfunktion
  • Leberfunktion sollte während der Behandlung mit Imipenem/Cilastatin/Relebactam aufgrund des Risikos einer Lebertoxizität (wie Erhöhung der Transaminasen, Leberversagen und fulminante Hepatitis) engmaschig überwacht werden
  • Anwendung bei Patienten mit Lebererkrankung
    • bei Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung sollte während der Behandlung mit Imipenem/Cilastatin/Relebactam die Leberfunktion überwacht werden
    • es ist keine Dosisanpassung erforderlich
• Zentralnervensystem (ZNS)
  • über zentralnervöse Nebenwirkungen wie Krampfanfälle, Verwirrtheitszustände und myoklonische Aktivität wurde unter der Behandlung mit Imipenem/Cilastatin berichtet,insbesondere wenn die empfohlenen Dosierungen von Imipenem überschritten wurden
    • diese Nebenwirkungen wurden am häufigsten bei Patienten mit ZNS-Erkrankungen (z. B. mit Hirnläsionen oder anamnestisch bekannten Krampfanfällen) und/oder mit einer eingeschränkten Nierenfunktion beschrieben
• erhöhtes Krampfanfall-Potenzial aufgrund der Wechselwirkungen mit Valproinsäure
  • die gleichzeitige Anwendung von Imipenem/Cilastatin/Relebactam und Valproinsäure/Divalproex-Natrium wird nicht empfohlen
  • bei Patienten, deren Krampfanfälle unter Valproinsäure oder Divalproex-Natrium gut kontrolliert sind, sollten andere Antibiotika als Carbapeneme für die Therapie von Infektionen erwogen werden
  • wenn die Anwendung von Imipenem/Cilastatin/Relebactam erforderlich ist, sollte eine zusätzliche Behandlung mit Antikonvulsiva in Betracht gezogen werden
• Clostridioides-difficile-assoziierte Diarrhö (CDAD)
  • Clostridioides-difficile-assoziierte Diarrhö (CDAD) wurde unter Imipenem/Cilastatin/Relebactam berichtet
  • Schweregrad der CDAD kann von einer leichten Diarrhö bis zu einer tödlich verlaufenden Kolitis reichen
  • eine CDAD ist bei allen Patienten in Betracht zu ziehen, wenn bei ihnen Diarrhö während oder nach der Anwendung von Imipenem/Cilastatin/Relebactam auftritt
  • sorgfältige Anamnese ist erforderlich, da ein Auftreten der CDAD mehr als zwei Monate nach der Anwendung von Antibiotika berichtet wurde
  • bei einer vermuteten oder bestätigten CDAD ist das Absetzen der Behandlung mit Imipenem/Cilastatin/Relebactam und die Anwendung einer spezifischen Behandlung gegen C. difficile in Betracht zu ziehen
  • Arzneimittel zur Hemmung der Peristaltik sollten nicht angewendet werden
• Patienten mit CrCl >/= 150 ml/min
  • basierend auf pharmakokinetisch-pharmakodynamischen Analysen ist die empfohlene Dosis von Imipenem/Cilastatin/Relebactam für Patienten mit einer CrCl von >/= 90 ml/min möglicherweise nicht ausreichend für dieBehandlung der Patienten mit HAP oder VAP und einer CrCL > 250 ml/min, oder Patienten mit cIAI oder cUTI und einer CrCl > 150 ml/min
  • für diese Patienten sollte eine Anwendung alternativer Behandlungsstrategien in Betracht gezogen werden
• Nierenfunktionsstörung
  • bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung wird eine Dosisanpassung empfohlen (siehe Rubrik "Dosierung und Dauer der Anwendung")
  • derzeit liegen keine ausreichenden Daten vor, um die Anwendung von Imipenem/Cilastatin/Relebactam bei peritonealdialysepflichtigen Patienten zu empfehlen
• Einschränkungen der klinischen Daten
  • Immungeschwächte Patienten, einschließlich derer mit Neutropenie, waren von den klinischen Studien ausgeschlossen
  • im Krankenhaus erworbene Pneumonie, einschließlich beatmungsassoziierter Pneumonie
    • in einer Einzelstudie zur im Krankenhaus erworbenen Pneumonie, einschließlich beatmungsassoziierter Pneumonie, hatten 6,2 % (33/535) der Patienten zu Beginn eine Bakteriämie
  • Patienten mit begrenzten Therapieoptionen
    • die Anwendung von Imipenem/Cilastatin/Relebactam zur Behandlung von Patienten mit Infektionen mit aeroben Gramnegativen Erregern und begrenzten Therapieoptionen beruht auf der Erfahrung mitImipenem/Cilastatin, pharmakokinetisch-pharmakodynamischen Analysen für Imipenem/Cilastatin/Relebactam und den limitierten Daten aus einer randomisierten klinischen Studie, in der 21 auswertbare Patienten mit Imipenem/Cilastatin/Relebactam und 10 auswertbare Patienten mit Colistin und Imipenem/Cilastatin, aufgrund von Infektionen durch Imipenem-unempfindlichen Erregern, behandelt wurden
• Einschränkungen des antibakteriellen Wirkspektrums
  • Imipenem hat keine Wirksamkeit gegen Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) und Staphylococcus epidermidis (MRSE) oder gegen Enterococcus faecium
    • wenn diese Pathogene bekannt sind oder mutmaßlich zum Infektionsvorgang beitragen, sollten alternative oder zusätzliche Antibiotika angewendet werden
  • das Inhibitionsspektrum von Relebactam umfasst die Klasse A-beta-Laktamasen (wie z. B. ESBLs, extended-spectrum-beta-lactamases, und KPC, Klebsiella pneumoniae-Carbapenemase) und Klasse C-beta-Laktamasen, einschließlich PDC (Pseudomonas induzierte (derived) Cephalosporinase)
    • Relebactam hemmt nicht Klasse D-Carbapenemasen wie OXA-48 (Oxacillinase) oder Klasse B-Metallo-beta-Laktamasen wie z. B. NDM (New Delhi metallo-beta-lactamase) und VIM (Verona integron encoded metallo-beta-lactamase)
• Nicht-empfindliche Erreger
  • die Anwendung von Imipenem/Cilastatin/Relebactam führt möglicherweise zur Überwucherung nicht-empfindlicher Bakterien, was eine Unterbrechung der Behandlung oder andere geeignete Maßnahmen erfordern kann
• Antiglobulintest (Coombs-Test)-Serokonversion
  • während der Behandlung mit Imipenem/Cilastatin/Relebactam kann ein direkter oder indirekter Antiglobulintest (Coombs-Test) positiv ausfallen