REKOVELLE 12 mcg/0.36 ml Inj.-Lsg.i.e.Fertigpen

• kontrollierte ovarielle Stimulation zur Entwicklung multipler Follikel bei Frauen, die sich in einer assistierten Reproduktionstechnik (ART) wie der in vitro-Fertilisation (IVF) oder der intracytoplasmatischen Spermieninjektion (ICSI) unterziehen

Basiseinheit: 1 ml Lösung enthält 33,3 µg Follitropin delta

• kontrollierte ovarielle Stimulation zur Entwicklung multipler Follikel bei Frauen, die sich einer assistierten Reproduktionstechnik (ART) unterziehen
  • Einleitung der Therapie von einem Arzt, der Erfahrungen in der Behandlung von Fertilitätsstörungen hat
  • Dosierung
    • individuell
      • um eine ovarielle Reaktion, die ein günstiges Sicherheits- / Wirksamkeitsprofil aufweist, zu erzielen
    • Ziel
      • Erhaltung einer adäquaten Anzahl gewonnener Eizellen
      • Reduktion der Maßnahmen zur Vermeidung eines ovariellen Hyperstimulationssyndroms (OHSS)
    • in Mikrogramm, speziell für dieses Arzneimittel
      • kann nicht auf andere Gonadotropine übertragen werden
    • 1. Behandlungszyklus
      • Bestimmung der individuellen Tagesdosis
        • auf Basis der Konzentration des Anti-Müller-Hormons (AMH) im Serum der Frau
          • Bestimmung des AMH-Spiegels muss kürzlich (innerhalb der vergangenen 12 Monate) mit einem in der Fachinformation genannten diagnostischen Test erfolgt sein
        • und des Körpergewichts der Frau
          • Bestimmung des Körpergewichts ohne Schuhe und Oberbekleidung unmittelbar vor Beginn der Stimulation
      • Beibehaltung der individuellen Tagesdosis während der gesamten Stimulationsperiode
        • Hinweis zum AMH-Spiegel
          • Angabe in pmol / l, wird auf die nächste ganze Zahl gerundet
          • bei Angabe in ng / ml:
            • vor der weiteren Verwendung in pmol / l umrechnen: durch Multiplikation mit 7,14 (ng/ml × 7,14 = pmol/l)
        • AMH-Spiegel < 15 pmol / l
          • Tagesdosis unabhängig vom KG: 12 µg Follitropin delta
        • AMH-Spiegel: 15 - 16 pmol / l
          • Tagesdosis: 0,19 µg Follitropin delta / kg
        • AMH-Spiegel: 17 pmol / l
          • Tagesdosis: 0,18 µg Follitropin delta / kg
        • AMH-Spiegel: 18 pmol / l
          • Tagesdosis: 0,17 µg Follitropin delta / kg
        • AMH-Spiegel: 19 - 20 pmol / l
          • Tagesdosis: 0,16 µg Follitropin delta / kg
        • AMH-Spiegel: 21 - 22 pmol / l
          • Tagesdosis: 0,15 µg Follitropin delta / kg
        • AMH-Spiegel: 23 - 24 pmol / l
          • Tagesdosis: 0,14 µg Follitropin delta / kg
        • AMH-Spiegel: 25 - 27 pmol / l
          • Tagesdosis: 0,13 µg Follitropin delta / kg
        • AMH-Spiegel: 28 - 32 pmol / l
          • Tagesdosis: 0,12 µg Follitropin delta / kg
        • AMH-Spiegel: 33 - 39 pmol / l
          • Tagesdosis: 0,11 µg Follitropin delta / kg
        • AMH-Spiegel: >/= 40 pmol / l
          • Tagesdosis: 0,10 µg Follitropin delta / kg
      • Dosis auf die nächsten 0,33 µg runden, die der Dosierungsskala auf dem Injektionspen entsprechen
      • Tageshöchstdosis (1. Zyklus): 12 µg Follitropin delta
      • Therapiebeginn
        • abhängig von der Art des Protokolls
          • Protokoll mit einem Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Antagonisten
            • Beginn am 2. oder 3. Tag nach Einsetzen der Menstruationsblutung
          • Protokoll, das eine Down-Regulierung durch einen GnRH-Agonisten vorsieht
            • Beginn etwa 2 Wochen nach Beginn der Agonistenbehandlung
            • Potenzielle High-Responder (d. h. Patientinnen mit einem AMH-Wert von > 35 pmol / l)
              • wurden nicht im Rahmen eines Protokolls untersucht, das eine Down-Regulierung durch einen GnRH-Agonisten vorsieht
      • Behandlungsdauer
        • Fortsetzung bis eine adäquate Follikelentwicklung (>/= 3 Follikel >/= 17 mm) erreicht wurde
          • durchschnittlich: bis zum 9. oder 10. Behandlungstag (innerhalb von 5 - 20 Tagen)
          • bei Desensibilisierung der Hypophyse durch einen GnRH-Agonisten
            • ggf. längere Stimulationsdauer und damit höhere Gesamtdosis erforderlich, um eine adäquate follikuläre Reaktion zu erreichen
      • Auslösung der abschließenden Follikelreifung
        • 250 µg rekombinantes humanes Choriongonadotropin (hCG) bzw. 5000 I.E. hCG 1mal als Einzelinjektion
      • Behandlungsabbruch
        • bei übermäßiger ovarieller Reaktion (>/= 25 Follikel >/= 12 mm)
          • Auslösung der abschließenden Follikelreifung mit hCG wird nicht durchgeführt
    • nachfolgende Behandlungszyklen
      • Beibehalten der Tagesdosis
        • bei adäquater ovarieller Reaktion im vorangegangenen Zyklus, ohne Entwicklung eines OHSS
      • oder Dosisanpassung entsprechend der ovariellen Reaktion der Patientin im vorangegangenen Zyklus
        • nicht ausreichende ovarielle Reaktion im vorangegangenen Zyklus
          • Erhöhung der Tagesdosis um 25 % oder 50 %, je nach festgestellter Reaktion
        • zu starke ovarielle Reaktion im vorangegangenen Zyklus
          • Reduktion der Tagesdosis um 20 % oder 33 %, je nach festgestellter Reaktion
        • OHSS oder Risiko dafür in einem früheren Zyklus
          • Reduktion der Tagesdosis, die zu OHSS oder Risiko dafür geführt hat, um 33 %
      • Tageshöchstdosis (>/= 2. Zyklus): 24 µg Follitropin delta

Dosisanpassung

• eingeschränkte Nierenfunktion
  • Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik in klinischen Studien nicht gezielt untersucht
  • vorliegende begrenzte Daten zeigen keine Notwendigkeit für ein abweichendes Dosierungsschema
• eingeschränkte Leberfunktion
  • Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik in klinischen Studien nicht gezielt untersucht
  • vorliegende begrenzte Daten zeigen keine Notwendigkeit für ein abweichendes Dosierungsschema
• polyzystisches Ovarialsyndrom und anovulatorische Störungen
  • anovulatorische Patientinnen mit polyzystischem Ovarialsyndrom: nicht untersucht
  • ovulatorische Patientinnen mit polyzystischem Ovarialsyndrom: in klinische Studien eingeschlossen
• ältere Patienten
  • keine relevante Anwendung
• Kinder und Jugendliche
  • keine relevante Anwendung

• Überempfindlichkeit gegen Follitropin delta
• Tumoren des Hypothalamus oder der Hypophyse
• Vergrößerung der Ovarien oder Ovarialzyste, die nicht mit dem polyzystischen Ovarialsyndrom zusammenhängt
• gynäkologische Blutungen unbekannter Ursache
• Ovarial-, Uterus- oder Mammakarzinom
• primäre Ovarialinsuffizienz
• Fehlbildungen der Sexualorgane, die mit einer Schwangerschaft nicht vereinbar sind
• Uterus myomatosus, der mit einer Schwangerschaft nicht vereinbar ist

• Erkrankungen des Immunsystems
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Immunogenität im Sinne einer Entwicklung von anti-FSH-Antikörpern ist ein potenzielles Risiko der Gonadotropintherapie
• Psychiatrische Erkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Stimmungsschwankungen
• Erkrankungen des Nervensystems
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Kopfschmerzen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Somnolenz
    • Schwindel
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Nausea
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Diarrhoe
    • Erbrechen
    • Obstipation
    • Abdominalbeschwerden
• Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • OHSS (intrinsisches Risiko der ovariellen Stimulation)
      • zu den bekannten gastrointestinalen Symptomen im Zusammenhang mit dem OHSS zählen
        • Abdominalschmerzen
        • Abdominalbeschwerden
        • aufgeblähtes Abdomen
        • Übelkeit
        • Erbrechen
        • Diarrhoe
      • es ist bekannt, dass Ovarialtorsion und Thromboembolien seltene Komplikationen einer Stimulationsbehandlung der Ovarien sind
    • Unterleibsschmerzen
    • Schmerzen der weiblichen Adnexe
    • Unterleibsbeschwerden
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Vaginale Blutungen
    • Schmerzen der Brust
    • Empfindlichkeit der Brust
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Fatigue

• Injektionslösung in einem Fertigpen
• zur subkutanen Anwendung, vorzugsweise in die Bauchdecke
• 1. Injektion: unter direkter ärztlicher Aufsicht
• Schulung der Patientinnen in der Verwendung des Fertigpens und der Durchführung der Injektionen
• Selbstinjektion nur von Patientinnen, die hochmotiviert und entsprechend geschult sind und Zugang zu fachkundiger Beratung haben
• Anleitung zur Anwendung mit dem Fertigpen: siehe Gebrauchsinformation!

• Follitropin delta ist in der Stillzeit nicht indiziert

• Follitropin delta ist in der Schwangerschaft nicht indiziert
• bei der klinischen Anwendung von Gonadotropinen wurden nach einer kontrollierten ovariellen Stimulation keine teratogenen Risiken berichtet
• es gibt keine Daten zur unbeabsichtigten Exposition von Schwangeren mit Follitropin delta
• tierexperimentelle Studien
  • zeigten Reproduktionstoxizität bei Dosen, die über der empfohlenen Höchstdosis für Menschen lagen
• Fertilität
  • Follitropin delta ist bei Infertilität indiziert

• Follitropin delta enthält eine potente gonadotrope Substanz, die leichte bis schwere Nebenwirkungen hervorrufen kann
  • die Behandlung ist von einem Arzt einzuleiten, der Erfahrungen in der Behandlung von Fertilitätsstörungen hat und
    • darf nur unter Aufsicht von Ärzten angewendet werden, die mit Fertilitätsstörungen und deren Behandlung umfassend vertraut sind
  • die Therapie mit Gonadotropinen erfordert einen gewissen Zeitaufwand von Ärzten und medizinischem Personal
    • geeignete Einrichtungen müssen zur Überwachung verfügbar sein
  • die sichere und wirksame Anwendung von Follitropin delta erfordert die regelmäßige Kontrolle der ovariellen Reaktion durch Ultraschall allein oder in Kombination mit der Bestimmung des Estradiolspiegels im Serum
  • Dosierung von Follitropin delta
    • erfolgt individuell für jede Patientin, um eine ovarielle Reaktion bei einem günstigen Sicherheits-/Wirksamkeitsprofil zu erzielen
  • Reaktion auf die Gabe von FSH
    • kann interindividuell unterschiedlich sein, wobei einige Patientinnen gering und andere übermäßig stark auf FSH ansprechen
• vor Beginn der Behandlung
  • Infertilität des Paares angemessen feststellen und mögliche Kontraindikationen für eine Schwangerschaft beurteilen
  • Hypothyreose und Hyperprolaktinämie
    • Patientinnen sollten insb. auf Hypothyreose und Hyperprolaktinämie untersucht und entsprechend behandelt werden
• AMH-Assays
  • da die zurzeit erhältlichen AMH-Assays nicht standardisiert sind, sind die vom Hersteller empfohlenen AMH-Assay zur Bestimmung der Follitropin delta-Dosis zu verwenden - siehe jeweilige Herstellerinformation
• Immunogenität
  • im Sinne einer Entwicklung von anti-FSH-Antikörpern ist ein potenzielles Risiko der Gonadotropintherapie
• Ovarielles Hyperstimulationssyndrom (OHSS)
  • eine gewisse Vergrößerung der Ovarien ist bei der kontrollierten ovariellen Stimulation zu erwarten
    • sie ist häufiger bei Patientinnen mit polyzystischem Ovarialsyndrom zu beobachten und bildet sich in der Regel ohne Behandlung zurück
  • es besteht das Risiko eines OHSS
    • die Einhaltung des Follitropin delta-Dosierungs- und Anwendungsschemas und die sorgfältige Kontrolle der Therapie minimiert die Wahrscheinlichkeit für derartige Ereignisse
  • im Gegensatz zur unkomplizierten Vergrößerung der Ovarien handelt es sich beim OHSS um eine Erkrankung, die sich mit ansteigenden Schweregraden manifestieren kann, sie beinhaltet
    • eine deutliche Vergrößerung der Ovarien
    • hohe Serumspiegel der Sexualhormone und
    • eine erhöhte vaskuläre Permeabilität, die zur Flüssigkeitsansammlung in der Peritoneal-, Pleura- und (selten) Perikardhöhle führen kann
  • es ist wichtig, die Bedeutung der sorgfältigen und häufigen Kontrolle der Follikelentwicklung zu betonen, um das Risiko eines OHSS zu reduzieren
  • in schweren Fällen eines OHSS können folgende Symptome beobachtet werden:
    • Abdominalschmerzen
    • Abdominalbeschwerden
    • aufgeblähtes Abdomen
    • starke Vergrößerung der Ovarien
    • Gewichtszunahme
    • Dyspnoe
    • Oligurie und
    • gastrointestinale Symptome, einschließlich
      • Übelkeit
      • Erbrechen
      • Diarrhoe
  • bei der klinischen Untersuchung kann Folgendes festgestellt werden
    • Hypovolämie
    • Hämokonzentration
    • Elektrolytstörungen
    • Aszites
    • Hämoperitoneum
    • Pleuraergüsse
    • Hydrothorax oder
    • akute Atemnot
  • sehr selten kann ein schweres OHSS durch eine Ovarialtorsion oder Thromboembolien wie Lungenembolie, ischämischer Apoplex oder Myokardinfarkt kompliziert werden
  • eine übermäßige ovarielle Reaktion auf die Behandlung mit Gonadotropin führt selten zum OHSS, sofern nicht hCG zur Auslösung der abschließenden Follikelreifung gegeben wird
  • nach Eintreten einer Schwangerschaft
    • das Syndrom kann nach Eintreten einer Schwangerschaft schwerwiegender und langwieriger sein
    • daher sollte bei einer ovariellen Hyperstimulation hCG nicht gegeben werden
  • der Patientin sollte außerdem geraten werden:
    • mindestens 4 Tage lang keinen Geschlechtsverkehr zu haben oder
    • Barrieremethoden zur Schwangerschaftsverhütung anzuwenden
  • das OHSS kann schnell fortschreiten und sich innerhalb von 24 Stunden bis zu mehreren Tagen zu einem medizinischen Notfall entwickeln
  • es tritt am häufigsten nach Absetzen einer Hormonbehandlung auf
    • infolge der Hormonumstellung während der Schwangerschaft kann das OHSS auch später auftreten
  • aufgrund des Risikos einer OHSS-Entwicklung sollten mindestens für die Dauer von zwei Wochen nach Auslösung der abschließenden Follikelreifung Kontrolluntersuchungen bei den Patientinnen durchgeführt werden
• Thromboembolien
  • Frauen mit einer früheren oder aktuellen thromboembolischen Erkrankung oder Frauen mit allgemeinen Risikofaktoren für Thromboembolien können während oder nach der Behandlung mit Gonadotropinen ein erhöhtes Risiko für venöse oder arterielle Thromboembolien haben
    • Beispiele für allgemeine Risikofaktoren für Thromboembolien
      • persönliche oder familiäre Vorgeschichte
      • starke Adipositas (Body-Mass-Index > 30 kg/m²)
      • Thrombophilie
  • durch die Behandlung mit Gonadotropinen kann das Risiko für eine Verschlimmerung oder das Auftreten derartiger Ereignisse zusätzlich steigen
  • bei diesen Frauen muss der Nutzen der Gonadotropin-Gabe gegen das Risiko abgewogen werden
  • es ist jedoch zu beachten, dass eine Schwangerschaft selbst sowie das OHSS auch ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Thromboembolien darstellen
• Ovarialtorsion
  • für ART-Zyklen wurden Ovarialtorsionen berichtet
  • sie können mit anderen Risikofaktoren einhergehen, wie
    • OHSS
    • Schwangerschaft
    • einer vorangegangen abdominellen Operation
    • einer früheren Ovarialtorsion
    • früheren oder aktuellen Ovarialzysten und
    • polyzystischen Ovarien
  • eine Schädigung des Ovars aufgrund einer verminderten Durchblutung kann durch eine frühzeitige Diagnosestellung und sofortige Detorsion begrenzt werden
• Mehrlingsschwangerschaft
  • bei einer Mehrlingsschwangerschaft besteht ein erhöhtes Risiko für maternale und perinatale Komplikationen
  • bei Patientinnen, die sich einer ART unterziehen, hängt das Risiko für Mehrlingsschwangerschaften hauptsächlich mit der Anzahl und Qualität der übertragenen Embryonen und dem Alter der Patientin zusammen
    • allerdings kann in seltenen Fällen auch nach Transfer eines einzelnen Embryos eine Zwillingsschwangerschaft entstehen
  • Patientinnen müssen vor Beginn der Behandlung über das potenzielle Risiko von Mehrlingsgeburten aufgeklärt werden
• Schwangerschaftsverlust
  • die Inzidenz für Schwangerschaftsverlust durch Fehlgeburt oder Abort ist bei Patientinnen, die sich einer kontrollierten ovariellen Stimulation im Rahmen von ART unterziehen, häufiger als bei der natürlichen Konzeption
• ektope Schwangerschaft
  • bei Frauen mit Erkrankungen der Eileiter in der Vorgeschichte besteht ein erhöhtes Risiko ektoper Schwangerschaften
    • unabhängig davon, ob die Schwangerschaft durch spontane Empfängnis oder durch Fertilitätsbehandlung eingetreten ist
  • es wurde berichtet, dass die Prävalenz der ektopen Schwangerschaft nach ART höher ist als in der Allgemeinbevölkerung
• Neoplasien der Reproduktionsorgane
  • bei Frauen, die sich mehrfachen Behandlungszyklen zur Fertilitätsbehandlung unterzogen haben, wurde von benignen und malignen Neoplasmen der Ovarien und anderer Fortpflanzungsorgane berichtet
  • es ist nicht erwiesen, ob die Behandlung mit Gonadotropinen das Risiko für diese Tumoren bei infertilen Frauen erhöht
• angeborene Fehlbildungen
  • die Prävalenz angeborener Fehlbildungen nach ART kann im Vergleich zu spontaner Empfängnis leicht erhöht sein
  • dies ist vermutlich auf Unterschiede bei den Elternmerkmalen (z. B. Alter der Mutter, Eigenschaften der Spermien) und Mehrlingsschwangerschaften zurückzuführen
• andere Erkrankungen
  • Erkrankungen, die einer Schwangerschaft entgegenstehen, müssen vor Beginn der Behandlung ebenfalls ausgeschlossen werden
• Nieren- und Leberfunktionsstörungen
  • Follitropin delta wurde nicht bei Patientinnen mit mittelschweren / schweren Nieren- und Leberfunktionsstörungen untersucht