REPLAGAL 1 mg/ml Konz.z.Herst.e.Infusionslösung

• langfristige Enzym-Ersatz-Therapie bei Patienten mit bestätigter Diagnose des Morbus Fabry (alpha-Galactosidase A Mangel)

Basiseinheit: 1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 1 mg Agalsidase alfa

• Enzym-Ersatz-Therapie
  • Behandlung muss von einem Arzt beaufsichtigt werden, der über Erfahrungen in der Behandlung von Patienten mit Morbus Fa bry oder anderen ererbten Stoffwechselkrankheiten verfügt
  • Erwachsene
    • 0,2 mg / kg KG jede 2. Woche als Infusion i.v. über 40 Min.
  • Kinder und Jugendliche
    • Kinder (0 - 6 Jahre)
      • Sicherheit und Wirksamkeit bisher noch nicht erwiesen
      • begrenzte Daten, Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden
    • Kinder (7 - 18 Jahre)
      • in klinischen Studien sind keine unerwarteten Sicherheitsprobleme bei 0,2 mg / kg KG alle 2 Wochen aufgetreten
  • ältere Patienten > 65 Jahre
    • Unbedenklichkeit und Wirksamkeit noch nicht nachgewiesen (keine Studien)
    • es kann derzeit keine Dosierungsverordnung empfohlen werden
  • Patienten mit Leberfunktionsstörungen
    • keine Studien
  • Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
    • keine Dosierungsanpassung erforderlich
    • beträchtliche Niereninsuffizienz (eGFR < 60 ml / Min.)
      • eingeschränkte Nierenreaktion auf eine Enzymersatztherapie möglich
    • Dialyse-Patienten oder Patienten, die eine Nierentransplantation erhalten haben
      • nur begrenzte Daten
      • keine Dosisanpassung empfohlen

• Überempfindlichkeit gegen Agalsidase alfa

• Erkrankungen des Immunsystems
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Überempfindlichkeit
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • anaphylaktische Reaktion
• Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Ödem peripher
• Erkrankungen des Nervensystems
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Kopfschmerz
    • Schwindelgefühl
    • neuropathischer Schmerz
    • Tremor
    • Hypästhesie
    • Parästhesie
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Geschmacksstörung
    • Hypersomnie
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Parosmie
• Augenerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Tränensekretion verstärkt
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Kornealreflex abgeschwächt
• Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Tinnitus
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Tinnitus verschlimmert
• Herzerkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Palpitationen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Tachykardie
    • Vorhofflimmern
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Tachyarrhythmie
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Myokardischämie
    • Herzinsuffizienz
    • ventrikuläre Extrasystolen
• Gefäßerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Hypertonie
    • Hypotonie
    • Rötung
• Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Dyspnoe
    • Husten
    • Nasopharyngitis
    • Pharyngitis
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Heiserkeit
    • Engegefühl des Halses
    • Rhinorrhoe
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Sauerstoffsättigung erniedrigt
    • Sekretion im Rachenraum
    • klebrige Sekretion
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Erbrechen
    • Übelkeit
    • Abdominalschmerz
    • Diarrhoe
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • abdominale Beschwerden
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Ausschlag
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Urtikaria
    • Erythem
    • Pruritus
    • Akne
    • Hyperhidrose
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • angioneurotisches Ödem
    • Livedo retikularis
• Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Arthralgie
    • Gliedmaßenschmerzen
    • Myalgie
    • Rückenschmerzen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • muskuloskeletale Beschwerden
    • periphere Schwellung
    • Gelenkschwellung
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Gefühl der Schwere
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Brustkorbschmerz
    • Schüttelfrost
    • Fieber
    • Schmerzen
    • Asthenie
    • Ermüdung
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Brustenge
    • Ermüdung verstärkt
    • Wärmegefühl
    • Kältegefühl
    • grippeähnliche Erkrankung
    • Beschwerden
    • Unwohlsein
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Ausschlag an der Injektionsstelle

Ergänzende Hinweise

• Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
  • unerwünschten Nebenwirkungen bei Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium in der Vorgeschichte warendie gleichen wie bei der allgemeinen Patientenpopulation
• Kinder und Jugendliche
  • die in der pädiatrischen Population (Kinder und Jugendliche) berichteten unerwünschten Nebenwirkungen waren im Allgemeinen die gleichen wie bei Erwachsenen
  • jedoch traten folgende Reaktionen häufiger auf
    • Reaktionen im Zusammenhang mit der Infusion
      • Pyrexie
      • Dyspnoe
      • Schmerzen im Brustkorb
    • Schmerzverschlimmerung

• Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• i.v. Infusion mit integriertem Filter über 40 Min.
• keine gleichzeitige Applikation mit anderen Mitteln über dieselbe intravenöse Leitung
• Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung: s. Fachinformation
• häusliche Infusion und/oder Selbstverabreichung
  • Patienten, die ihre Infusionen gut vertragen
    • Infusion zu Hause und in Gegenwart eines verantwortlichen Erwachsenen durch den Patienten oder durch den Betreuer des Patienten (Selbstverabreichung) in Betracht ziehen
  • Entscheidung auf häusliche Infusion und/oder Selbstverabreichung erfolgt nach Beurteilung und Empfehlung des behandelnden Arztes
  • entsprechende Unterweisung des Patienten und/oder Betreuers erfolgt vor der Einleitung der Selbstverabreichung durch den behandelnden Arzt und/oder die Pflegekraft
  • Dosis und Infusionsgeschwindigkeit zu Hause konstant halten und nicht ohne Aufsicht einer medizinischen Fachkraft ändern
  • engmaschige Überwachung der Selbstverabreichung durch den behandelnden Arzt
  • Auftreten unerwünschte Ereignisse während der häuslichen Infusion/Selbstverabreichung:
    • Infusion sofort beenden und eine medizinische Fachkraft kontaktieren
  • nachfolgende Infusionen ggf. in einer klinischen Einrichtung verabreichen

• bei der Anwendung bei stillenden Frauen ist Vorsicht geboten
• nicht bekannt, ob Agalsidase alfa in die Muttermilch übergeht

• bei der Anwendung in der Schwangerschaft ist Vorsicht geboten
• nur sehr begrenzte Daten über exponierte Schwangere vorliegend
• tierexperimentelle Studien:
  • Expositionen während der Organogenese ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Auswirkungen in Bezug auf Schwangerschaft oder embryonale/fetale Entwicklung
• Fertilität
  • die an männlichen Ratten durchgeführten Reproduktionsstudien ergaben keine Auswirkungen auf die männliche Fertilität

• Allgemein
  • Behandlung mit Agalsidase alfa muss von einem Arzt beaufsichtigt werden, der über Erfahrungen in der Behandlung von Patienten mit Morbus Fabry oder anderen ererbten Stoffwechselkrankheiten verfügt
• Rückverfolgbarkeit
  • um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden
• idiosynkratische Reaktionen im Zusammenhang mit der Infusion
  • 13,7 % der in klinischen Studien behandelten erwachsenen Patienten zeigten idiosynkratische Reaktionen im Zusammenhang mit der Infusion
    • 23,5 % der pädiatrischen Patienten im Alter von >/= 7 Jahren, die an klinischen Studien teilnahmen, entwickelten im Lauf von 4,5 Behandlungsjahren (mittlere Dauer etwa 4 Jahre) mindestens eine infusionsbedingte Reaktion
    • bei 37,5 % der pädiatrischen Patienten < 7 Jahren trat über einen mittleren Beobachtungszeitraum von 4,2 Jahren hinweg mindestens eine infusionsbedingte Reaktion auf
  • insgesamt war der Prozentsatz der Reaktionen im Zusammenhang mit der Infusion bei weiblichen Patienten signifikant niedriger als bei männlichen Patienten
  • häufigsten Symptome waren
    • Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Übelkeit, Pyrexie, Rötung und Müdigkeit
  • ernsthafte infusionsbedingte Reaktionen wurden gelegentlich berichtet
    • zu den Symptomen gehörten Pyrexie, Rigor, Tachykardie, Urtikaria, Übelkeit / Erbrechen, angioneurotisches Ödem mit Engegefühl im Hals, Stridor und geschwollene Zunge
  • weitere mögliche Symptome im Zusammenhang mit der Infusion können Schwindel und Hyperhidrose sein
  • Bewertung kardialer Ereignisse ergab, dass Infusionsreaktionen mit hämodynamischem Stress einhergehen können, der bei Patienten mit vorhandenen kardialen Manifestationen der Fabry-Krankheit kardiale Ereignisse auslöst
  • Reaktionen im Zusammenhang mit der Infusion traten im Allgemeinen innerhalb der ersten 2 - 4 Monate nach Behandlungsbeginn auf
    • es wurde jedoch auch ein späteres Einsetzen (nach 1 Jahr) berichtet
    • Wirkungen gingen mit der Zeit zurück
  • wenn leichte oder mäßige akute Infusionsreaktionen auftreten, muss sofort ärztliche Versorgung aufgesucht werden und geeignete Maßnahmen müssen ergriffen werden
    • Infusion kann vorübergehend (für 5 bis 10 Minuten) unterbrochen werden, bis die Symptome nachlassen und die Infusion dann fortgesetzt werden kann
    • leichte und vorübergehende Reaktionen erfordern möglicherweise keine medizinische Behandlung oder einen Abbruch der Infusion
    • darüber hinaus kann eine orale oder intravenöse Vorbehandlung mit Antihistaminen und / oder Corticosteroiden, 1 bis 24 Stunden vor der Infusion, in den Fällen, in denen eine symptomatische Behandlung erforderlich war, das nachfolgende Auftreten von Reaktionen verhindern
• Überempfindlichkeitsreaktionen
  • Fälle von Überempfindlichkeitsreaktionen wurden berichtet
  • wenn schwere Überempfindlichkeits- oder anaphylaktische Reaktionen auftreten
    • Behandlung mit Agalsidase alfa sofort abbrechen und eine geeignete Behandlung einleiten
  • gegenwärtigen medizinischen Standards zur Notfallbehandlung sind einzuhalten
• Antikörper gegen das Protein
  • wie bei allen proteinhaltigen Arzneimitteln können die Patienten Antikörper gegen das Protein entwickeln
  • bei etwa 24 % der mit Agalsidase alfa behandelten männlichen Patienten wurden IgG-Antikörperreaktionen mit niedrigem Titer beobachtet
    • bei der männlichen pädiatrischen Population war dieser Prozentsatz niedriger (7 %), wie die begrenzten Daten gezeigt habe
  • diese IgG-Antikörper schienen sich nach etwa 3 - 12 Monaten Behandlungszeit zu entwickeln
  • nach 12 bis 54 Monaten Therapie
    • waren 17 % der mit Agalsidase alfal behandelten Patienten immer noch antikörper-positiv, während 7 % aufgrund des allmählichen Verschwindens der IgG-Antikörper Anzeichen für die Entwicklung einer immunologischen Toleranz zeigten; die übrigen 76 % waren durchgehend antikörper-negativ
    • bei pädiatrischen Patienten
      • im Alter > 7 Jahren wurde 1 von 16 männlichen Patienten während der Studie positiv auf IgG-Antikörper gegen Agalsidase alfa getestet
        • bei diesem Patienten wurde kein Anstieg der Häufigkeit unerwünschter Ereignisse festgestellt
      • im Alter < 7 Jahren wurde von den 7 männlichen Patienten während der Studie keiner positiv auf IgG-Antikörper gegen Agalsidase alfa getestet
  • in den klinischen Prüfungen wurden bei einer sehr begrenzten Anzahl von Patienten grenzwertig positive IgE-Antikörpertiter ohne Zusammenhang mit Anaphylaxie festgestellt
• Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
  • renale Antwort auf die Enzym-Ersatz-Therapie kann bei Vorliegen einer erheblichen Nierenschädigung eingeschränkt sein; möglicherweise wegen zugrunde liegender irreversibler pathologischer Veränderungen
  • in solchen Fällen bleibt der Verlust der renalen Funktion innerhalb der erwarteten Grenzen des natürlichen Fortschreitens der Erkrankung