Rezdiffra 80 mg Filmtabletten

Madrigal Pharmaceuticals B.V.
Rezeptpflichtig
Wirkstoff: Resmetirom →
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N2 28 ST 2618,58 €

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Fachinformationen

Indikation

  • Resmetirom ist indiziert in Kombination mit Ernährung und Bewegung zur Behandlung von Erwachsenen mit nicht zirrhotischer, nicht alkoholischer Steatohepatitis (MASH), bei denen eine mäßige bis fortgeschrittene Leberfibrose (Fibrosestadien F2 bis F3) besteht.

Dosierung

  • Dosierung
    • Die Dosierung basiert auf dem Körpergewicht des Patienten:
      • Bei Patienten mit einem Gewicht von < 100 kg beträgt die empfohlene Dosis 80 mg oral einmal täglich.
      • Bei Patienten mit einem Gewicht von >/= 100 kg beträgt die empfohlene Dosis 100 mg oral einmal täglich.
    • Versäumte oder verzögerte Dosen
      • Wenn eine Dosis Resmetirom versäumt wird, sollte der Patient die nächste Dosis zum geplanten Zeitpunkt einnehmen. Es sollte keine doppelte Dosis an einem Tag eingenommen werden, um eine vergessene Einnahme nachzuholen.
    • CYP2C8-Inhibitoren
      • Die gleichzeitige Anwendung von Resmetirom mit starken CYP2C8-Inhibitoren (z. B. Gemfibrozil) wird nicht empfohlen. Wenn Resmetirom gleichzeitig mit einem moderaten CYP2C8-Inhibitor (z. B. Clopidogrel, Deferasirox, Teriflunomid) angewendet wird, sollte die Dosis von Resmetirom bei Patienten mit einem Gewicht von >/= 100 kg von 100 mg auf 80 mg und bei Patienten mit einem Gewicht von < 100 kg von 80 mg auf 60 mg reduziert werden.
  • Spezielle Patientengruppen
    • Leberfunktionsstörungen
      • Leichte Leberfunktionsstörung
        • Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Sicherheit und Wirksamkeit sind bei Child-Pugh-A-Zirrhose nicht erwiesen.
      • Mittelschwere oder schwere Leberfunktionsstörung
        • Eine erhöhte Exposition (Cmax und AUC) von Resmetirom wurde bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung beobachtet. Resmetirom sollte nicht bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer (Child-Pugh B oder C) Leberfunktionsstörung angewendet werden.
    • Niereninsuffizienz
      • Leichte Nierenfunktionsstörung (eGFR 60 bis 89 ml/min), mittelschwere Nierenfunktionsstörung (eGFR 30 bis 59 ml/min) und schwere Nierenfunktionsstörung (eGFR 15 bis 29 ml/min)
        • Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung von Resmetirom empfohlen. Bei mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung liegt die Erhöhung der Exposition innerhalb der erwarteten Variabilität der Exposition
    • Ältere Patienten
      • Bei Patienten im Alter von >/= 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich.
    • Kinder und Jugendliche
      • Die Sicherheit und Wirksamkeit von Resmetirom bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Kontraindikationen

  • Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Nebenwirkungen

  • Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
    • Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Durchfall, Übelkeit und Juckreiz.
    • Durchfall trat typischerweise zu Beginn der Behandlung auf, war leicht bis mittelschwer und selbstheilend und klang im Durchschnitt innerhalb von 2 bis 3 Wochen ab. Die mediane Zeit bis zum völligen Abklingen des Durchfalls lag bei 3 bis 4 Wochen. Übelkeit trat zu Beginn der Behandlung auf und war leicht bis mäßig, wobei sie häufiger bei weiblichen Patienten auftrat.
    • Andere seltene Ereignisse umfassten Cholezystitis und Urtikaria.
    • Der häufigste Grund für den Abbruch in allen Altersgruppen war der Rückzug der Probanden.
  • Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
    • Sofern nicht anders angegeben, basieren die Häufigkeiten der Nebenwirkungen in Tabelle 1 auf den Häufigkeiten aller Nebenwirkungen, die bei Patienten auftraten, die in den doppelblinden Behandlungsarmen der klinischen Phase-3-Studien (MAESTRO-NASH und MAESTRO-NAFLD-1) randomisiert wurden.
    • Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt: sehr häufig (>/= 1/10); häufig (>/= 1/100, < 1/10); gelegentlich (>/= 1/1 000, < 1/100); selten (>/= 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) Innerhalb der Häufigkeitskategorien werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad dargestellt.
    • Tabelle 1: Liste der Nebenwirkungen in MAESTRO-NASH und MAESTRO-NAFLD-1
      • Erkrankungen des Nervensystems
        • Gelegentlich: Schwindelgefühl
      • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
        • Sehr häufig: Durchfall, Übelkeit
        • Gelegentlich: Bauchschmerzen, Verstopfung, Erbrechen
        • Selten: Obstruktive Pankreatitis2
      • Leber- und Gallenerkrankungen
        • Selten: Cholezystitis1, 2, Cholelithiasis
        • Nicht bekannt: Lebertoxizität
      • Erkankungen der Haut und des Unterhautgewebes
        • Häufig: Juckreiz
        • Gelegentlich: Ausschlag
        • Selten: Urtikaria
      • 1 Der Begriff „Cholezystitis" umfasst die bevorzugten Begriffe Gallengangstein, Gallenkolik, Gallengangsdilatation, Cholezystitis, akute Cholezystitis, chronische Cholezystitis und Cholangitis.
      • 2 In den Behandlungsgruppen wurde im Vergleich zu Placebo eine höhere Inzidenz von Cholezystitis und obstruktiver Pankreatitis (Gallensteine) beobachtet. Die expositionsbereinigten Inzidenzraten (EAIRs) für diese Ereignisse lagen jedoch in allen Behandlungsgruppen unter 1 pro 100 Patientenjahre (PY).
  • Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
    • Erhöhte Leberenzymwerte
      • In den ersten 4 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Resmetirom wurde ein leichter Anstieg der mittleren Alaninaminotransferase-(ALT) und Aspartataminotransferase-(AST) Werte beobachtet. Diese Erhöhungen traten häufiger bei Patienten unter gleichzeitiger Statintherapie auf. In beiden Resmetirom-Dosierungsgruppen lag der durchschnittliche Anstieg der ALT- und AST-Werte 4 Wochen nach Behandlungsbeginn unter dem 1,5-fachen des Ausgangswertes. Diese Werte kehrten etwa 8 Wochen nach Beginn der Behandlung auf den Ausgangswert zurück.
    • Schilddrüsenfunktionstests
      • Bei Patienten, die mit Placebo, Resmetirom 80 mg einmal täglich bzw. Resmetirom 100 mg einmal täglich behandelt wurden, wurde nach 12 Monaten ein Rückgang des Prohormon-freien T4 (FT4) um durchschnittlich 2%, 13% bzw. 17% beobachtet, wobei nur minimale Veränderungen des aktiven Hormons T3 oder des TSH auftraten. Es gab keine klinischen Befunde im Zusammenhang mit FT4-Senkungen.
  • Spezielle Patientengruppen
    • Ältere Patienten
      • Von den 1 794 Patienten mit MASH in klinischen Studien mit Resmetirom, die die empfohlene Dosis (80 mg oder 100 mg) erhielten, waren 440 (25%) 65 Jahre oder älter und 54 (3%) 75 Jahre oder älter. Die Abbruchraten bei älteren Patienten >/= 65 Jahren in der MAESTRO-NASH-Studie waren bei einer Dosierung von 100 mg höher als bei einer Dosierung von 80 mg.

Anwendungshinweise

  • Zum Einnehmen.
  • Resmetirom kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Stillzeithinweise

  • Es ist nicht bekannt, ob Resmetirom und/oder seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden. Ein Risiko für das Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden.
  • Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist, oder ob auf die Behandlung mit Resmetirom verzichtet werden soll. Dabei muss sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Schwangerschaftshinweise

  • Bisher liegen keine Daten aus der Anwendung von Resmetirom bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität.
  • Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Resmetirom während der Schwangerschaft vermieden werden.
  • Fertilität
    • Es liegen keine Daten zur Fertilität beim Menschen vor. Tierexperimentelle Studien haben keine Hinweise auf direkte oder indirekte Auswirkungen auf die Fertilität gezeigt.

Warnhinweise

  • Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
    • Gallenblasenereignisse
      • In klinischen Studien wurde Cholezystitis bei Patienten, die mit Resmetirom behandelt wurden, häufiger beobachtet als bei Patienten, die Placebo erhielten. Bei Verdacht auf Cholelithiasis sind diagnostische Untersuchungen der Gallenblase und eine angemessene klinische Nachsorge angezeigt.
    • Anwendung bei anderen Lebererkrankungen
      • Resmetirom wurde bei Patienten mit sonstigen Grunderkrankungen der Leber nicht untersucht. Resmetirom sollte bei MASH-Patienten mit anderen Grunderkrankungen der Leber wie Autoimmunlebererkrankungen oder aktiver Virushepatitis mit Vorsicht angewendet werden. Resmetirom sollte bei Patienten mit alkoholbedingter Lebererkrankung mit Vorsicht angewendet werden.
    • Leberenzyme
      • Während der Behandlung sollten regelmäßig Leberenzymwerte kontrolliert werden. Wenn ein Verdacht auf eine Lebertoxizität besteht, ist die Behandlung mit Resmetirom abzubrechen und die Leberchemie sollte weiter kontrolliert werden.
    • Natriumgehalt
      • Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h. es ist nahezu „natriumfrei".
  • Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
    • Resmetirom wird teilweise durch CYP2C8 metabolisiert.
    • Wirkungen anderer Arzneimittel auf Resmetirom
      • CYP2C8-Inhibitoren
        • Clopidogrel, ein moderater CYP2C8-Inhibitor, erhöhte die Resmetirom-Exposition (1,3-fach bei Cmax und 1,7-fach bei AUC) bei gesunden erwachsenen Probanden. Bei gleichzeitiger Anwendung mit moderaten CYP2C8-Inhibitoren wird eine Dosisanpassung von Resmetirom empfohlen. Da bei starken Hemmstoffen (z. B. Gemfibrozil) mit stärkeren Erhöhungen zu rechnen ist, wird deren Anwendung nicht empfohlen.
    • Wirkungen von Resmetirom auf andere Arzneimittel
      • HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren (Statine)
        • Die Wirkung von Resmetirom auf die Pharmakokinetik von Statinen (d. h. Simvastatin, Rosuvastatin, Pravastatin und Atorvastatin) wurde in Studien mit gesunden Probanden untersucht:
          • Simvastatin: Die AUC stieg um das 1,7-Fache und die Cmax um das 1,4-Fache nach einer Einzeldosis Simvastatin 20 mg mit Resmetirom (100 mg/Tag).
          • Rosuvastatin: Die AUC stieg um das 1,4-Fache und die Cmax um das 1,8-Fache nach einer Einzeldosis Rosuvastatin 20 mg mit Resmetirom (100 mg/Tag).
          • Pravastatin: Die AUC stieg um das 1,4-Fache und die Cmax um das 1,3-Fache nach einer Einzeldosis Pravastatin 40 mg mit Resmetirom (100 mg/Tag).
          • Atorvastatin: Die AUC stieg um das 1,4-Fache an, ohne dass sich die Cmax nach einer Einzeldosis Atorvastatin 20 mg mit Resmetirom (100 mg/Tag) veränderte.
        • Die Dosis von Rosuvastatin und Simvastatin sollte auf eine Tagesdosis von 20 mg und die Dosis von Pravastatin und Atorvastatin auf eine Tagesdosis von 40 mg begrenzt werden.
      • CYP2C8-Substrate
        • Resmetirom ist ein Substrat und ein leichter CYP2C8-Inhibitor. In einer klinischen Studie an gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis Pioglitazon (15 mg), einem mäßig empfindlichen CYP2C8-Substrat, mit Resmetirom (100 mg/Tag) zu einer 1,5-fachen Erhöhung der AUC von Pioglitazon, ohne dass sich die Cmax veränderte.
        • Obwohl keine Dosisanpassung erforderlich ist, wird eine klinische Überwachung empfohlen, wenn Resmetirom zusammen mit bestimmten CYP2C8-Substraten angewendet wird, bei denen eine geringfügige Erhöhung der Exposition zu schwerwiegenden oder dosisabhängigen Nebenwirkungen führen kann.
      • OATP1B1, OATP1B3 und BCRP-Inhibitoren
        • Bei gleichzeitiger Anwendung mit Ciclosporin (einem OATP1B1/1B3- und BCRP-Hemmer) wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Resmetirom beobachtet.
      • Warfarin
        • Bei gesunden Probanden mit stabilem INR-Wert hatte die Verabreichung von Resmetirom (100 mg/Tag) über mehrere Tage hinweg nur minimale Auswirkungen auf die AUC und Cmax von R- und S-Warfarin. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
  • Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
    • Resmetirom hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
  • Überdosierung
    • In klinischen Studien mit gesunden Probanden wurde die höchste Dosis von Resmetirom in einer Dosierung von 200 mg einmal täglich über einen Zeitraum von bis zu 14 Tagen untersucht, ohne dass zusätzliche Nebenwirkungen berichtet wurden.
    • Bei einer Überdosierung sollte der Patient auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen überwacht werden und bei Bedarf unterstützende Maßnahmen ergriffen werden.
    • Das Arzneimittel wird aufgrund seiner hohen Proteinbindung wahrscheinlich nicht durch Hämodialyse entfernt.