RIBOFOLIN 10MG/ml Injektionslösung

• „Folinat-Rescue"
  • zur Verringerung oder zum Entgegenwirken der Toxizität und Wirkung von Folsäure-Antagonisten wie Methotrexat bei der zytotoxischen Therapie und Überdosierung bei Erwachsenen und Kindern
• in Kombination mit 5-Fluorouracil (5-FU) in der zytotoxischen Therapie
  • bei fortgeschrittenem oder metastasiertem kolorektalem Karzinom
  • als adjuvante Chemotherapie des Kolonkarzinoms Stadium III (T1-4 N1-2) nach vorausgegangener kurativer Resektion des Primärtumors
• zusätzlich für Durchstechflasche mit 50 mg Folinsäure
  • Behandlung von Folsäuremangelzuständen unterschiedlicher Genese, die durch diätetische Maßnahmen nicht zu beheben sind
  • Hinweis
    • bei dieser Indikationsstellung sollte ein Vitamin-B12-Mangel differentialdiagnostisch ausgeschlossen werden
    • im Gegensatz zu den erstgenannten Anwendungsgebieten ist hier die Anwendung von Folsäure ausreichend

Basiseinheit: 1 ml Injektionslösung enthält 10 mg Folinsäure als Calciumfolinat

• Folinat-Rescue in der Methotrexat-Therapie
  • Methotrexat-Protokoll gibt das Dosierungsschema der Folinat-Rescue vor
    • Dosierungsschema Folinat-Rescue stark abhängig von Anwendungsart und -methode der mittel- oder hochdosierten Methotrexat-Anwendung
    • Anwendungsart und -methode von Calciumfolinat daher auf angewandtes Mittel- oder Hochdosismethotrexat-Protokoll beziehen
  • Erwachsene, Ältere, Jugendliche und Kinder
    • folgende Richtlinien als Illustration der angewendeten Regimes
      • parenterale Anwendung der Folinat-Rescue
        • bei Patienten mit Malabsorptionssyndromen oder anderen gastrointestinalen Störungen, bei denen enterale Absorption nicht sichergestellt ist
        • Dosierungen > 25 - 50 mg Calciumfolinat, auf Grund der sättigbaren enteralen Absorption von Calciumfolinat
      • Folinat-Rescue notwendig
        • bei Methotrexat-Dosen > 500 mg / m² Körperoberfläche (KOF)
      • Folinat-Rescue erwägen
        • bei Methotrexat-Dosen von 100 - 500 mg / m² KOF
      • Dosierung und Dauer abhängig von
        • Art und Dosierung der Methotrexat-Therapie
        • Auftreten von Toxizitätssymptomen
        • individueller Exkretionskapazität für Methotrexat
      • Verabreichung
        • 1. Dosis: i. d. R. 15 mg (6 - 12 mg / m² KOF) Calciumfolinat 12 - 24 Std. (spätestens 24 Std.) nach Beginn der Methotrexat-Infusion
        • anschließend: gleiche Dosis 1mal / 6 Std. während der folgenden 72 Std. verabreichen
      • Oralisierung
        • nach mehreren parenteralen Dosen Übergang auf orale Form möglich
      • zusätzliche Bestandteile der Folinat-Rescue
        • Maßnahmen zur Sicherstellung einer sofortigen Ausscheidung von Methotrexat
          • Aufrechterhaltung einer hohen Urinausscheidung
          • Alkalisierung des Urins
        • renale Funktion durch tägliche Messungen des Serumkreatinins überwachen
      • Überwachung der Wirksamkeit
        • Messung des verbliebenen Methotrexat-Spiegels 48 Std. nach Start der Methotrexat-Infusion
        • verbliebener Methotrexat-Spiegel > 0,5 µmol / l: Calciumfolinat-Dosen anpassen
          • Methotrexat-Spiegel >/= 0,5 µmol / l
            • 15 mg Calciumfolinat / m² KOF zusätzlich alle 6 Std. über 48 Std. oder bis Methotrexat-Spiegel < 0,05 µmol / l
          • Methotrexat-Spiegel >/= 1,0 µmol / l
            • 100 mg Calciumfolinat / m² KOF zusätzlich alle 6 Std. über 48 Std. oder bis Methotrexat-Spiegel < 0,05 µmol / l
          • Methotrexat-Spiegel >/= 2,0 µmol / l
            • 200 mg Calciumfolinat / m² KOF zusätzlich alle 6 Std. über 48 Std. oder bis Methotrexat-Spiegel < 0,05 µmol / l
• in Kombination mit 5-FU in der zytotoxischen Therapie
  • bisher keine Dosierung als optimale Dosierung nachgewiesen
  • folgende Therapieschemata wurden zur Therapie des fortgeschrittenen oder metastasierten kolorektalen Karzinoms angewendet (hier beispielhaft aufgeführt):
    • Erwachsene und Ältere
      • zweimonatiges Therapieprotokoll
        • 200 mg Calciumfolinat / m² KOF als i. v.-Infusion über 2 Std.
        • gefolgt von 400 mg 5-FU / m² KOF als Bolus und einer 22-Stunden Infusion von 600 mg 5-FU / m² KOF
        • Wiederholung: 1mal / 2 Wochen an 2 aufeinanderfolgenden Tagen (d1 und d2)
      • wöchentliches Therapieprotokoll
        • 500 mg Calciumfolinat / m² KOF als i. v.-Infusion über 2 Std.
        • zusätzlich 500 mg 5-FU / m² KOF als i. v.-Bolusinjektion 1 Std. nach Beginn der Calciumfolinat-Infusion
        • 1 Zyklus = 6 wöchentliche Therapien mit anschließend 2 Wochen Pause
      • monatliches Therapieprotokoll
        • 20 mg Calciumfolinat / m² KOF als i. v.-Bolusinjektion
        • sofort gefolgt von 425 mg 5-FU / m² KOF als i. v.-Bolusinjektion während 5 aufeinanderfolgenden Tagen
        • Wiederholung: alle 4 - 5 Wochen
        • alternativ
          • 200 mg Calciumfolinat / m² KOF als i. v.-Bolusinjektion
          • sofort gefolgt von 370 mg 5-FU / m² KOF als i. v.-Bolusinjektion während 5 aufeinanderfolgenden Tagen
          • Wiederholung: alle 4 Wochen
      • Dosisanpassung 5-FU
        • bei Kombinationstherapie evtl. Veränderungen der 5-FU-Dosis und Behandlungsintervalle notwendig, abhängig vom Zustand des Patienten, dem klinischen Ansprechen und der dosislimitierenden Toxizität gem. Fachinformation
        • Reduktion der Calciumfolinat-Dosis nicht notwendig
      • Behandlungsdauer
        • Anzahl der Wiederholungszyklen im Ermessen des Arztes
        • abhängig vom Ansprechen der Therapie und / oder dem Auftreten inakzeptabler Nebenwirkungen
        • wöchentliches bzw. monatliches Therapieprotokoll
          • Kombinationstherapie üblicherweise für 6 Zyklen
    • Kinder und Jugendliche
      • es liegen keine Daten über Anwendung der o. g. Kombinationen vor
• adjuvante Chemotherapie des Kolonkarzinoms Stadium III (T1-4 N1-2) nach vorausgegangener kurativer Resektion des Primärtumors
  • wöchentliches Therapieprotokoll
    • 500 mg Calciumfolinat / m² KOF als i. v.-Infusion über 2 Std.
    • gefolgt von 500 mg 5-FU / m² KOF als i. v.-Bolusinjektion 1 Std. nach Beginn der Calciumfolinat-Infusion
    • 1 Zyklus = 6 wöchentliche Therapien mit anschließend 2 Wochen Pause
    • Behandlungsdauer
      • 6 Zyklen empfohlen
      • max. 1 Jahr, unabhängig von Dosisanpassungen oder Therapieunterbrechungen
  • Therapieprotokoll mit "low-dose"-Folinsäure
    • 20 mg Calciumfolinat / m² KOF als i. v.-Bolusinjektion
    • gefolgt von 425 mg 5-FU / m² KOF als i. v.-Bolusinjektion an den Tagen 1 - 5 eines Therapiezyklus
    • Wiederholung: nach 4 und 8 Wochen, anschließend alle 5 Wochen
    • Behandlungsdauer: 6 Zyklen
• Antidot gegen die Folsäureantagonisten Trimetrexat, Trimethoprim und Pyrimethamin
  • Trimetrexat-Toxizität
    • Prävention
      • Gabe von Calciumfolinat während der Behandlung mit Trimetrexat und während der 72 Std. nach der letzten Trimetrexat-Dosis jeden Tag
      • 20 mg Calciumfolinat / m² KOF i. v. für 5 - 10 Min. 1mal / 6 Std. bis zum Erreichen einer täglichen Gesamtdosis von 80 mg Calciumfolinat / m² KOF
      • alternativ: 20 mg Calciumfolinat / m² KOF oral 4mal / Tag, verabreicht in gleichmäßigen Zeitabständen
      • Anpassung der täglichen Calciumfolinat-Dosen in Abhängigkeit von der hämatologischen Toxizität von Trimetrexat
    • Überdosierung (möglicherweise auftretend bei Trimetrexat-Dosen > 90 mg / m² KOF ohne gleichzeitige Verabreichung von Calciumfolinat)
      • nach Absetzen von Trimetrexat: 40 mg Calciumfolinat / m² KOF i. v. 1mal / 6 Std.
      • Behandlungsdauer: 3 Tage
  • Trimethoprim-Toxizität
    • nach Absetzen von Trimethoprim: 3 - 10 mg Calciumfolinat / Tag
    • Behandlungsdauer: bis zur Wiederherstellung eines normalen Blutbildes
  • Pyrimethamin-Toxizität (bei Hochdosis-Therapie mit Pyrimethamin oder bei längerer Behandlung mit niedrigen Dosen)
    • zeitgleich 5 - 50 mg Calciumfolinat / Tag, basierend auf den Ergebnissen des peripheren Blutbildes
• Behandlung von Folsäuremangelzuständen
  • nur für Darreichungsformen mit max. 50 mg Folinsäure!
  • 5 mg (bis max. 15 mg) Folinsäure / Tag

Dosisanpassung

• bei Auftreten von Nebenwirkungen
  • Dosisanpassungen können in Abhängigkeit vom Auftreten toxischer Nebenwirkungen notwendig werden
  • hämatologische Toxizität
    • Leukozyten < 3.500 oder Thrombozyten < 100.000
      • Therapie unterbrechen bis Anstieg der Leukozyten (>/= 3.500) UND Thrombozyten (>/= 100.000)
    • Leukozyten < 2.500 oder Thrombozyten < 75.000
      • Therapie unterbrechen bis Anstieg der Leukozyten (>/= 3.500) UND Thrombozyten (>/= 100.000), jedoch für mind. 3 Wochen
  • gastrointestinale (GI) Toxizität
    • leichte bis mittelschwere Stomatitis u. / o. leichte Diarrhoe (2 Stühle / Tag)
      • Therapieunterbrechung, bis Normalisierung eintritt
    • schwere Stomatitis u. / o. mittel-schwere bis schwere Diarrhoe (3 - 6 Stühle / Tag)
      • Therapieunterbrechung bis Normalisierung eintritt, jedoch für mind. 3 Wochen
    • GI-Blutungen, behindernde Diarrhoe (>/= 7 Stühle / Tag) mit oder ohne exfoliative Dermatitis
      • Therapie absetzen!

• Überempfindlichkeit gegen Calciumfolinat
• perniziöse Anämie oder andere Anämien durch Vitamin B₁₂-Mangel

• Erkrankungen des Immunsystems
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • allergische Reaktionen (einschließlich anaphylaktoide / anaphylaktische Reaktionen)
    • Urticaria
• Psychiatrische Erkrankungen
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Schlaflosigkeit
    • Unruhe
    • Depression (nach hohen Dosen)
• Erkrankungen des Nervensystems
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Anstieg der Anfallshäufigkeit bei Epileptikern
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • gastrointestinale Störungen nach hohen Dosen
• Erkrankungen der Haut- und des Unterhautzellgewebes
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN)
      • beobachtet bei Patienten, die Folinsäure in Kombination mit anderen Wirkstoffen erhielten, die bekanntermaßen mit diesen Erkrankungen verbunden sind
        • einige Fälle davon tödlich
      • kann nicht ausgeschlossen werden, dass Folinsäure zum Auftreten von SJS / TEN beigetragen hat
• Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Fieber (nach der Anwendung als Injektionslösung)

Kombinationstherapie mit 5-Fluorouracil

• Sicherheitsprofil abhängig von von dem für 5-FU angewendeten Therapieschema, bedingt durch die Verstärkung der durch 5-FU bedingten Toxizitäten
• zusätzliche Nebenwirkungen bei Kombination mit 5-FU
  • Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
    • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
      • Knochenmarkinsuffizienz, einschließlich Todesfälle
  • Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
    • ohne Häufigkeitsangabe
      • Hyperammonämie
  • Erkrankungen der Haut- und des Unterhautzellgewebes
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Palmar-Plantar-Erythrodysästhesie
  • Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
    • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
      • Mukositis, einschließlich Stomatitis und Cheilitis
        • Todesfälle aufgrund Mukositis aufgetreten
• monatliches Therapieprotokoll
  • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
    • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
      • Erbrechen
      • Übelkeit
      • Diarrhoe
        • bei Patienten mit Diarrhö kann eine rasche, zum Tod führende klinische Verschlechterung auftreten
  • Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
    • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
      • (schwere) muköse Toxizität
  • keine Verstärkung der anderen durch 5-Fluorouracil induzierten Toxizitäten (z.B. Neurotoxizität)
• wöchentliches Therapieprotokoll
  • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
    • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
      • Diarrhö höheren Schweregrades und Dehydrierung
        • die eine stationäre Einweisung für die Behandlung erforderlich machen und sogar zum Tod führen können

• Injektionslösung zur intramuskulären (i. m.) oder intravenösen (i. v.) Injektion
• i. v.-Anwendung:
  • max. Infusionsgeschwindigkeit: 160 mg Calciumfolinat / Min., wegen des Calciumgehaltes
  • Calciumfolinat kann vor Gebrauch mit 0,9% Natriumchlorid-Lösung oder 5% Glucose-Lösung verdünnt werden
    • Endkonzentration: 0,5 - 4 mg Calciumfolinat / ml
• weitere Hinweise zur Handhabung, Haltbarkeit, Aufbewahrung und Beseitigung, s. jeweilige Fachinformation

• Calciumfolinat kann während der Stillzeit angewandt werden, wenn dies im Rahmen der therapeutischen Indikationen als notwendig erachtet wird
• nicht bekannt, ob Calciumfolinat in die menschliche Muttermilch übergeht
• keine adäquaten und gut kontrollierten Studien mit Stillenden durchgeführt
• Kombinationsbehandlung mit Methotrexat
  • sollte trotz Stillzeit eine Behandlung mit Methotrexat oder anderen Folsäure-Antagonisten erfolgen, gibt es hinsichtlich der Anwendung von Calciumfolinat zur Verringerung der Toxizität oder um den Effekten entgegenzuwirken, keine Beschränkungen
  • Fachinformation von Methotrexat beachten
• Kombinationsbehandlung mit 5-FU
  • 5-FU während der Stillzeit kontraindiziert; gilt auch für die kombinierte Anwendung von Calciumfolinat mit 5-FU
  • Fachinformation von 5-FU beachten

• keine Hinweise, dass Folinsäure schädliche Wirkungen verursacht, wenn sie während der Schwangerschaft gegeben wird
• keine adäquaten und gut kontrollierten Studien mit Schwangeren durchgeführt
• keine Tierstudien zur Reproduktionstoxikologie von Calciumfolinat durchgeführt
• Kombinationsbehandlung mit Methotrexat
  • während einer Schwangerschaft sollte Methotrexat nur nach strenger Indikationsstellung, bei der der Nutzen des Arzneimittels für die Mutter gegen das mögliche Risiko für den Fötus abgewogen wird, angewandt werden
  • sollte trotz Schwangerschaft oder Stillzeit eine Behandlung mit Methotrexat oder anderen Folsäure-Antagonisten erfolgen, gibt es hinsichtlich der Anwendung von Calciumfolinat zur Verringerung der Toxizität oder um den Effekten entgegenzuwirken, keine Beschränkungen
  • Fachinformation von Methotrexat beachten
• Kombinationsbehandlung mit 5-FU
  • 5-FU während der Schwangerschaft kontraindiziert; gilt auch für die kombinierte Anwendung von Calciumfolinat mit 5-FU
  • Fachinformation von 5-FU beachten
• Fertilität
  • Folinsäure ist ein Zwischenprodukt im Folsäure-Metabolismus und kommt natürlich im Körper vor
  • deswegen wurden nicht-klinische Studien zur Reproduktionstoxizität nicht durchgeführt

• Kombinationsbehandlung mit Methotrexat oder 5-Fluorouracil
  • Anwendung nur unter der direkten Aufsicht eines Arztes, der Erfahrung mit der Anwendung von Chemotherapeutika bei Krebserkrankungen hat
• Maskierung eines Vitamin B12-Mangels
  • Behandlung mit Calciumfolinat kann eine perniziöse Anämie oder andere Anämien, die durch Vitamin B12-Mangel verursacht sind, maskieren
• Makrozytose bedingt durch zytotoxische Arzneimittel sollte nicht mit Folinsäure behandelt werden
  • viele zytotoxische Arzneimittel (direkte oder indirekte Hemmer der DNS-Synthese, z.B. Hydroxycarbamid, Cytarabin, Mercaptopurin, Thioguanin) führen zu einer Makrozytose
• Epileptiker, die mit Phenobarbital, Phenytoin, Primidon und Succinimiden behandelt werden:
  • evtl. Erhöhung der Anfallsfrequenz, bedingt durch eine Abnahme der Plasmakonzentrationen der antiepileptischen Arzneimittel
  • während der Anwendung sowie nach Absetzen: klinische Überwachung, möglicherweise Überwachung der Plasmaspiegel, und falls notwendig Dosisanpassung des Antiepileptikums empfohlen
• Calciumfolinat / 5-Fluorouracil (5-FU)
  • Calciumfolinat kann das Toxizitätsrisiko von 5-FU, besonders bei älteren oder geschwächten Patienten, verstärken
    • dosislimitierende Anzeichen: Leukopenie, Mukositis, Stomatitis und/oder Diarrhöe
  • bei Auftreten von Toxizität: stärkere Dosisreduktion der 5-FU-Dosierung erforderlich als bei alleiniger Gabe von 5-FU
  • Patienten mit Symptomen einer gastrointestinalen Toxizität, unabhängig vom Schweregrad
    • Kombinationsbehandlung mit 5-FU weder einleiten noch aufrechterhalten bis der Patient keine Symptome mehr zeigt
  • Patienten mit Diarrhoe
    • Diarrhöe kann Zeichen einer gastrointestinalen Toxizität sein
    • sorgfältige Überwachung bis Patient symptomfrei ist
      • da eine rasche klinische, zum Tod führende Verschlechterung auftreten kann
    • bei Auftreten von Diarrhöe und / oder Stomatitis:
      • Dosisreduktion von 5-FU empfohlen, bis zum vollständigen Abklingen der Symptome
    • besonders ältere Patienten und Patienten, die aufgrund ihrer Erkrankung in einem schlechten Allgemeinzustand sind
      • erhöhtes Risiko für das Auftreten dieser Toxizitäten
      • Behandlung dieser Patienten mit besonderer Vorsicht
    • ältere Patienten und Patienten, die sich einer vorgehenden Strahlentherapie unterzogen haben
      • Therapiebeginn mit einer reduzierten Dosierung von 5-FU empfohlen
  • Kontrolle des Calciumspiegels
    • bei zu niedrigem Calcium-Spiegel ggf. zusätzliche Gabe von Calcium
• Calciumfolinat / Methotrexat
  • für spezielle Einzelheiten zur Reduktion der Methotrexat-Toxizität Fachinformation von Methotrexat beachten
  • Calciumfolinat hat keinen Einfluss auf die nicht-hämatologischen Toxizitäten von Methotrexat, wie die Nephrotoxizität als Folge von Methotrexat und/oder der Ausfällung von Metaboliten in der Niere
  • bei Patienten mit einer verzögerten frühen Methotrexat-Elimination:
    • hohe Wahrscheinlichkeit, dass sie ein reversibles Nierenversagen und alle mit Methotrexat verbundenen Toxizitäten entwickeln (Fachinformation für Methotrexat beachten)
    • das Vorhandensein einer vorbestehenden oder Methotrexat-induzierten Niereninsuffizienz ist möglicherweise mit einer verzögerten Exkretion von Methotrexat verbunden
      • kann die Notwendigkeit höherer Dosen oder einer länger dauernden Anwendung von Calciumfolinat notwendig machen
  • zu hohe Calciumfolinat-Dosen vermeiden (mögliche Herabsetzung der Antitumor-Aktivität von Methotrexat), besonders bei ZNS-Tumoren, in denen sich Calciumfolinat nach wiederholten Behandlungszyklen anreichert
  • Methotrexat-Resistenz als Folge eines verminderten Membrantransportes legt auch eine Resistenz gegen die Folinsäure-Rescue nahe (gleicher Transportmechanismus)
  • versehentliche Überdosierung eines Folsäure-Antagonisten wie Methotrexat als medizinischen Notfall behandeln
    • je länger das Zeitintervall zwischen der Methotrexat-Anwendung und der Calciumfolinat-Rescue, desto geringer die Wirksamkeit von Calciumfolinat als Gegenmaßnahme zur Verminderung der Toxizität
  • Möglichkeit, dass Patient andere Medikamente einnimmt, die mit Methotrexat interagieren, (z.B. Medikamente, die mit der Methotrexat-Elimination oder der Bindung an Serumalbumin interagieren)
    • immer in Betracht gezogen werden, wenn Laborabweichungen oder klinische Toxizitäten beobachtet werden