Signifor 40 mg Plv.u.Lösungsmit.z.H.e.Inj.-Susp.

• Akromegalie bei erwachsenen Patienten
  • für die ein chirurgischer Eingriff keine Option ist oder nicht kurativ war und
  • die unter der Behandlung mit einem anderen Somatostatin-Analogon unzureichend kontrolliert sind
• Morbus Cushing bei erwachsenen Patienten
  • für die ein chirurgischer Eingriff keine Option ist oder fehlgeschlagen ist

Basiseinheit: 1 Durchstechflasche enthält 40 mg Pasireotid (als Pasireotidembonat).

• Akromegalie
  • Erwachsene
    • initial: 40 mg Pasireotid 1mal / 4 Wochen als tiefe i.m. Injektion
    • bei unzureichender Kontrolle der Wachstumshormon(GH) - und insulinähnlichen Wachstumsfaktoren (IGF, insulin-like growth factor)-1-Plasmaspiegel nach dreimonatiger Behandlung
      • Dosiserhöhung auf max. 60 mg Pasireotid
    • zum Management von vermuteten Nebenwirkungen oder einer Überreaktion auf die Behandlung (IGF-1 < unteres Limit der Norm) ggf. vorübergehende oder dauerhafte Dosisreduktion erforderlich
• Morbus Cushing
  • Erwachsene
    • initial: 10 mg Pasireotid 1mal / 4 Wochen als tiefe i.m. Injektion
    • nach 1 Monat
      • klinisches Ansprechen in regelmäßigen Abständen untersuchen
      • Dosiserhöhung alle 2 - 4 Monate möglich auf max. 40 mg Pasireotid / 4 Wochen
    • falls kein klinisches Ansprechen: Abbruch in Erwägung ziehen
    • zum Management von vermuteten Nebenwirkungen oder einer Überreaktion auf die Behandlung (IGF-1 < unteres Limit der Norm) ggf. vorübergehende Dosisreduktion oder Unterbrechung bzw. Beendigung der Behandlung erforderlich
  • Wechsel von s.c. zu i.m.
    • keine klinischen Daten
    • 10 mg Pasireotid i.m. 1mal / 4 Wochen als tiefe i.m. Injektion
    • Überwachung von Ansprechen und Verträglichkeit
    • evtl. weitere Dosisanpassungen erforderlich
• vergessene Anwendung
  • Nachholen der vergessenen Injektion so bald wie möglich
  • nächste Anwendung 4 Wochen nach dieser Gabe, um das normale Schema von 1 Dosis 1mal / 4 Wochen zu gewährleisten

Dosisanpassung

• ältere Patienten (>/= 65 Jahre)
  • begrenzte Daten
  • keine Hinweise auf Erforderlichkeit einer Dosisanpassung
• eingeschränkte Nierenfunktion
  • keine Dosisanpassung erforderlich
• eingeschränkte Leberfunktion
  • leicht eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh A)
    • keine Dosisanpassung erforderlich
  • mittelgradig eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh B)
    • Akromegalie
      • initial: 20 mg Pasireotid 1mal / 4 Wochen
      • Maximaldosis: 40 mg Pasireotid 1mal / 4 Wochen
    • Morbus Cushing
      • initial: 10 mg Pasireotid 1mal / 4 Wochen
      • Maximaldosis: 20 mg Pasireotid 1mal / 4 Wochen
  • stark eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh C)
    • Anwendung kontraindiziert
• Kinder und Jugendliche < 18 Jahre
  • Sicherheit und Wirksamkeit nicht erwiesen
  • keine Daten

• Überempfindlichkeit gegen Pasireotid
• stark eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh C)

• Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Anämie
• Endokrine Erkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Nebenniereninsuffizienz (Nebenniereninsuffizienz und Cortisol im Blut erniedrigt)
• Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Hyperglykämie
    • Diabetes mellitus
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • verminderter Appetit
    • Diabetes mellitus Typ 2
    • verminderte Glucosetoleranz
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • diabetische Ketoazidose
• Erkrankungen des Nervensystems
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Kopfschmerzen
    • Schwindel
• Herzerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Sinus-Bradykardie (Bradykardie und Sinusbradykardie)
    • QT-Verlängerung
• Gefäßerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Hypotonie
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Durchfall
    • Bauchschmerzen (beinhaltet Abdominalschmerz und Oberbauchschmerz)
    • Übelkeit
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • aufgeblähter Bauch
    • Erbrechen
• Leber- und Gallenerkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Cholelithiasis
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Cholezystitis (einschl. akute und chronische Form)
    • Cholestase
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Haarausfall
    • Pruritus
• Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Myalgie
    • Arthralgie
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Reaktion an der Injektionsstelle (lokale Schmerzen, Erythem, Hämatom, Blutung, Pruritus, Knötchen, Beschwerden, Schwellung)
    • Erschöpfung (beinhaltet Erschöpfung und Asthenie)
• Untersuchungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Glykosyliertes Hämoglobin erhöht
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Gamma-Glutamyltransferase erhöht
    • Alaninaminotransferase erhöht
    • Aspartataminotranserfase erhöht
    • Lipase erhöht
    • Blutzucker erhöht
    • Amylase im Blut erhöht
    • Prothrombinzeit verlängert
    • Kreatininphosphokinase im Blut erhöht

• tiefe intramuskuläre Injektion durch geschultes medizinisches Fachpersonal
• Suspension erst unmittelbar vor der Anwendung zubereiten
• Injektionsstelle für wiederholte intramuskuläre Injektionen zwischen dem linken und dem rechten Gesäßmuskel abwechseln
• Hinweise zur Zubereitung und Handhabung siehe Fachinformation

• Stillen soll während der Behandlung unterbrochen werden
• nicht bekannt, ob Pasireotid beim Menschen in die Muttermilch übergeht
• Daten von Ratten: Übergang in die Muttermilch

• Anwendung von Pasireotid während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, nicht empfohlen
• bisher nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Pasireotid bei Schwangeren
• tierexperimentelle Studien
  • Reproduktionstoxizität beobachtet (Pasireotid subkutan verabreicht)
• Fertilität
  • Studien mit Ratten: Auswirkungen auf weibliche Reproduktionsparameter beobachtet
    • klinische Relevanz dieser Befunde für den Menschen nicht bekannt

• Glucosestoffwechsel
  • bei gesunden freiwilligen Probanden und Patienten, die mit Pasireotid behandelt wurden, sehr oft Veränderungen des Blutzuckerspiegels beobachtet
    • Hyperglykämien und, weniger häufig, Hypoglykämien in klinischen Studien mit Pasireotid beobachtet
  • bei Patienten, die eine Hyperglykämie entwickelten, schien in der Regel eine antidiabetische Therapie anzusprechen
  • in den klinischen Studien mit Pasireotid kam es selten zu Dosisreduktionen oder zum Absetzen von Pasireotid aufgrund einer Hyperglykämie
  • Entwicklung einer Hyperglykämie scheint mit der abnehmenden Sekretion von Insulin und von Inkretinhormonen (d.h. glucagon-like peptide-1 [GLP-1] und glucose-dependent insulinotropic polypeptide [GIP]) zusammenzuhängen
  • glykämischer Status (Nüchternblutzuckerspiegel/Haemoglobin A1c [FPG/HbA1c]) sollte vor Beginn der Behandlung mit Pasireotid ermittelt werden
    • Überwachung von FPG/HbA1c sollte während der Behandlung entsprechend anerkannter Richtlinien durchgeführt werden
    • Morbus Cushing
      • Selbstmessung der Blutglucose und/oder eine Bestimmung des Nüchternblutzuckerspiegels (FPG)
        • während der ersten 2 bis 3 Behandlungsmonate wöchentlich und danach entsprechend klinischer Situation sowie während der ersten 2 bis 4 Wochen nach jeder Dosiserhöhung durchgeführt werden
        • zusätzlich sollte FPG noch 4 Wochen lang und HbA1c noch 3 Monate lang nach der Behandlung überwacht werden
    • Selbstmessung der Blutglucose und/oder eine Bestimmung des Nüchternblutzuckerspiegels (FPG) sollte während der ersten drei Behandlungsmonate wöchentlich und danach entsprechend der klinischen Situation sowie während der ersten vier bis sechs Wochen nach jeder Dosiserhöhung durchgeführt werden
      • zusätzlich sollte FPG noch 4 Wochen lang und HbA1c noch 3 Monate lang nach der Behandlung überwacht werden
  • wenn bei einem behandelten Patienten eine Hyperglykämie auftritt, wird die Einleitung oder Anpassung einer antidiabetischen Therapie entsprechend der anerkannten Therapieempfehlungen zur Behandlung einer Hyperglykämie empfohlen
    • persistiert eine unkontrollierte Hyperglykämie trotz angemessener Behandlung, muss die angewendete Dosis Pasireotid reduziert oder die Behandlung beendet werden
  • Patienten mit und ohne Diabetes-Vorgeschichte
    • Post-Marketing-Fälle wurden von Ketoazidose unter Pasireotid berichtet
    • unabhängig von einer Diabetes-Vorgeschichte sollten Patienten mit Anzeichen und Symptomen einer schweren metabolischen Azidose auf eine Ketoazidose untersucht werden
  • Patienten mit schlecht kontrollierten Blutzuckerwerten (definiert durch HbA1c-Werte >8% bei antidiabetischer Behandlung) sollte das Management und die Überwachung des Diabetes vor Behandlungsbeginn und während der Behandlung mit Pasireotid intensiviert werden
  • Morbus Cushing
    • Patienten im prädiabetischen Zustand oder mit manifestem Diabetes mellitus
      • Ausmaß der Hyperglykämie schien stärker ausgeprägt zu sein
    • HbA1c-Werte
      • erhöhten sich in klinischer Studie signifikant, stabilisierten sich, kehrten aber nicht auf den ursprünglichen Wert zurück
    • mehr Studienabbrüche und eine höhere Rate an schweren unerwünschten Ereignissen wegen einer Hyperglykämie bei Patienten beobachtet, die mit einer Dosis von 0,9 mg 2mal / Tag behandelt wurden
• Leberfunktionstests
  • leichte, vorübergehende Erhöhungen der Aminotransferasen häufig beobachtet
    • seltene Fälle einer gleichzeitigen Erhöhung der ALAT (Alaninaminotransferase) auf Werte > 3-Fache des oberen Normbereichs (ULN) und von Bilirubin auf > 2×ULN ebenfalls beobachtet
  • Überwachung der Leberfunktion empfohlen
    • Morbus Cushing - Patienten
      • subkutane Darreichungsform
        • vor Beginn der Behandlung und nach 1,2,4,8,12 Wochen der Behandlung
        • danach nach klinischen Ermessen
    • Agromegalie- Patienten
      • intramuskuläre Darreichungsform
        • vor Beginn der Behandlung, in den 2-3 Wochen der Behandlung, danach monatlich über 3 Monate
        • danach nach klinischem Ermessen
  • Entwicklung erhöhte Transaminasewerte
    • Morbus Cushing - Patienten
      • subkutane Darreichungsform
        • zweiten Leberfunktionstest durchführen um Befund zu bestätigen
        • bei bestätigtem Befund: Patienten überwachen, bis Werte auf Ausgangswerte zurückgegangen
    • Agromegalie- Patienten
    • intramuskuläre Darreichungsform
      • engmaschige Überwachung erforderlich, bis Rückgang der Werte auf Ausganswert (vor Behandlungsbeginn)
  • Behandlung mit Pasireotid beenden
    • wenn der Patient eine Gelbsucht oder andere Anzeichen für eine signifikante Leberfunktionsstörung entwickelt
    • im Falle einer dauerhaft erhöhten ASAT (Aspartataminotransferase) oder ALAT auf 5×ULN oder größer
    • oder wenn eine ALAT- oder ASAT-Erhöhung auf größer 3 × ULN gleichzeitig mit einer Bilirubinerhöhung auf größer 2 × ULN einhergeht
    • nach Beendigung der Behandlung mit Pasireotid Patienten bis zur Wiederherstellung überwachen
      • Behandlung sollte nicht erneut aufgenommen werden, wenn die abnormen Leberwerte mit Pasireotid in Zusammenhang gebracht werden.
• kardiovaskuläre Ereignisse
  • Bradykardie beobachtet
  • sorgfältige Überwachung von Patienten wird empfohlen, die an einer Herzkrankheit leiden und/oder Risikofaktoren für Bradykardie haben, wie z. B. in der Anamnese
    • klinisch relevante Bradykardie oder akuter Myokardinfarkt
    • hochgradiger Herzblock
    • kongestive Herzstauungsinsuffizienz (NYHA Klasse III oder IV)
    • instabile Angina pectoris
    • anhaltende ventrikuläre Tachykardie
    • Kammerflimmern
  • kann notwendig sein, die Dosierung bestimmter Arzneimittel anzupassen, z. B. Betablocker, Calciumkanalblocker oder Arzneimittel, die den Elektrolythaushalt kontrollieren
  • QT-Intervall-Verlängerung
    • in Studien mit gesunden Freiwilligen verlängerte Pasireotid das QT-Intervall im EKG
      • klinische Bedeutung dieser Verlängerung nicht bekannt
    • klinische Phase-III-Studien an Akromegalie-Patienten
      • keine klinisch relevanten Unterschiede im Auftreten von QT-Verlängerungen zwischen Pasireotid zur intramuskulären Anwendung und den als Vergleichssubstanz untersuchten Somatostatin-Analoga festgestellt
      • alle QT-bezogenen Ereignisse waren vorübergehend und klangen ohne therapeutische Intervention ab
    • klinische Studien mit M.-Cushing-Patienten
      • bei zwei von 201 Patienten QTcF-Werte > 500 ms (sporadische, einmalige Episoden ohne klinische Konsequenzen)
    • Torsade-de-Pointes-Episoden bisher nicht beobachtet
    • Anwendung mit Vorsicht nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung bei Patienten, bei denen ein signifikantes Risiko für eine QT-Verlängerung besteht, z. B. bei Patienten
      • mit kongenitalem QT-Verlängerungssyndrom
      • mit unkontrollierter oder signifikanter Herzkrankheit, einschließlich frischer Myokardinfarkt, kongestiver Herzinsuffizienz, instabiler Angina pectoris oder klinisch bedeutsamer Bradykardie
      • die Antiarrhythmika oder andere Substanzen einnehmen, die bekanntermaßen zu einer QT-Verlängerung führen
      • mit Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie
    • Überwachung im Hinblick auf eine Auswirkung auf das QTc-Intervall ratsam
      • bei Morbus Cushing- Patienten
        • subkutane Darreichungsform
          • EKG vor, 1 Woche nach Behandlungsbeginn und im folgenden, wenn klinisch indiziert, durchführen
      • bei Akromegalie- Patienten
        • intramuskuläre Darreichungsform
          • Ausgangs-EKG vor Einleitung einer Behandlung
          • Überwachung bzgl. Auswirkungen auf das QT-Intervall 21 Tage nach Behandlungsbeginn und im folgenden, wenn klinsich indiziert durchführen
      • Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie müssen vor Behandlung mit Pasireotid beheben und sollten während der Behandlung regelmäßig kontrolliert werden
• Hypocortisolismus
  • M. Cushing
    • Behandlung führt zu einer raschen Unterdrückung der ACTH-(adrenocorticotropes Hormon) Sekretion bei Patienten mit M. Cushing
      • rasche, vollständige oder fast vollständige Unterdrückung von ACTH kann zu einer Abnahme der Konzentration des zirkulierenden Cortisols und potenziell zu einem vorübergehenden Hypocortisolismus/ Hypoadrenalismus führen
  • Akromegalie
    • Behandlung kann zu zu einer raschen Unterdrückung der ACTH(adrenokortikotropes Hormon)-Sekretion führen
    • in klinsichen Studien nur selten Fälle von Hypercortisolismus beschrieben
  • Patienten auf Anzeichen und Symptome, die mit einem Hypocortisolismus einhergehen hinweisen und entsprechend überwachen, z. B.
    • Schwäche
    • Müdigkeit
    • Appetitlosigkeit
    • Übelkeit
    • Erbrechen
    • Hypotonie
    • Hyperkalämie
    • Hyponatriämie
    • Hypoglykämie
  • bei nachgewiesenen Hypocortisolismus
    • vorübergehende Ersatztherapie mit einem exogenen Steroid (Glucocorticoid) und/oder eine Dosisreduktion oder eine Unterbrechung der Pasireotid-Therapie kann erforderlich sein
  • akute Abfälle der Cortisolkonzentrationen können mit einer Verringerung der Leukozytenzahl einhergehen
• Gallenblase und damit in Beziehung stehende Ereignisse
  • Cholelithiasis häufig in klinischen Studien mit Pasireotid beobachtet (ist bekannte, mit der langfristigen Anwendung von Somatostatin-Analoga verbundene Nebenwirkung)
  • es gab Post-Marketing-Fälle von Entzündungen der Gallenwege, die in der Mehrheit der Fälle als eine Komplikation von Gallensteinen eingeordnet wurden
  • Ultraschalluntersuchung der Gallenblase vor der Pasireotid-Behandlung und während der Behandlung in Abständen von 6 - 12 Monaten empfohlen
  • Gallensteine bei mit Pasireotid behandelten Patienten sind weitgehend asymptomatisch
  • symptomatische Steine entsprechend der üblichen klinischen Praxis behandeln
• Hypophysenhormone
  • Hemmung weiterer Hypophysenhormone außer GH und/oder IGF-1 bzw. ACTH bei Patienten mit Akromegalie und ACTH/Cortisol bei Patienten mit Morbus Cushing kann nicht ausgeschlossen werden
  • Überwachung der Hypophysenfunktion (z. B. TSH/freies T4, ACTH/Cortisol bzw. GH und/oder IGF-1 ) vor und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung erwägen, wenn klinisch angemessen
• Wirkung auf die weibliche Fertilität
  • M.Cushing
    • therapeutischer Nutzen einer Reduktion oder Normalisierung des Cortisolspiegels bei Frauen mit Morbus Cushing kann eventuell zu einer Wiederherstellung der Fertilität führen
  • Akromegalie
    • therapeutische Wirkung einer Reduktion der Wachstumshormon(GH)-Spiegel und einer Normalisierung der Konzentration des insulinähnlichen Wachstumsfaktors (insulin-like growth factor-1, IGF-1) kann eventuell zu einer Wiederherstellung der Fertilität führen
  • Patientinnen im gebärfähigen Alter sind anzuweisen, während der Behandlung mit Pasireotid ggf. eine geeignete Verhütungsmethode anzuwenden
• Gerinnungsstörungen (bei intramuskulärer Anwendung)
  • Patienten mit signifikant erhöhter Prothrombinzeit (PT) und partieller Thromboplastinzeit (PTT) sowie Patienten unter Antikoagulantien vom Cumarin- oder Heparintyp waren von klinischen Studien mit Pasireotid ausgeschlossen, da Sicherheit einer Kombination mit solchen Antikoagulantien nicht erwiesen ist
  • falls gleichzeitige Anwendung von Pasireotid zur intramuskulären Anwendung mit Antikoagulantien vom Cumarin- oder Heparintyp unvermeidbar ist, sollten die Patienten regelmäßig auf Veränderungen der Gerinnungsparameter (PT und PTT) überwacht und die Dosis der Antikoagulantien entsprechend angepasst werden
• Nierenfunktionsstörung
  • aufgrund der Zunahme der Exposition gegenüber dem ungebundenen Wirkstoff sollte Pasireotid bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen oder mit terminalen Nierenversagen mit Vorsicht angewendet werden