Siofor XR 500 mg Retardtabletten

• Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 bei Erwachsenen, insbesondere bei übergewichtigen Patienten, bei denen allein durch Diät und körperliche Betätigung keine ausreichende Einstellung des Blutzuckerspiegels erreicht wurde
  • Anwendung in Form einer Monotherapie oder in Kombination mit anderen oralen Antidiabetika bzw. Insulin

• Diabetes mellitus Typ 2
  • Erwachsene mit normaler Nierenfunktion GFR >/= 90 ml / Min.
    • Monotherapie und Kombination mit anderen oralen Antidiabetika
      • Initialdosis
        • 1 Tablette (500 mg Metforminhydrochlorid retardiert) 1mal / Tag
      • Dosisanpassung
        • nach 10 bis 15 Tagen in Abhängigkeit von den Messungen des Blutzuckerspiegels
        • langsame Steigerung der Dosis kann die gastrointestinale Verträglichkeit verbessern
        • Dosiserhöhung in Schritten von 500 mg alle 10 - 15 Tage bis zur Maximaldosis
      • Tageshöchstdosis
        • max. 4 Tabletten (max. 2000 mg Metforminhydrochlorid retardiert) 1mal / Tag zum Abendessen
      • bei unzulänglicher Blutzuckerkontrolle mit Maximaldosierung
        • Dosierung von 2 Tabletten (1000 mg Metforminhydrochlorid retardiert) 2mal / Tag in Betracht ziehen
          • Einnahme beider Dosen mit der Nahrung, zum Frühstück und zum Abendessen
        • immer noch keine Blutzuckerkontrolle bei 2mal täglicher Gabe
          • Umstellung auf max. 3000 mg unretardiertes Metformin / Tag
      • Wechsel auf Retardform
        • die Tagesdosis von retardiertem Metformin sollte der derzeitigen unretardierten Metformin-Tagesdosis entsprechen
        • keine Empfehlung zur Umstellung auf Retardformulierung, wenn Tagesdosis > 2000 mg Metformin unretardiert beträgt
      • Umstellung von einem anderen oralen Antidiabetikum auf Metformin retardiert
        • das bisherige Arzneimittel sollte zunächst abgesetzt und danach die Therapie mit Metformin retardiert in der oben angegebenen Dosis begonnen werden
      • Kombination mit Insulin
        • Kombination, um bessere Einstellung des Blutzuckerspiegels zu erreichen
        • Dosis von Metformin retardiert
          • i. d. R. initial 1 Tablette (500 mg Metforminhydrochlorid retardiert) 1mal / Tag
        • Insulindosis
          • richtet sich nach den gemessenen Blutzuckerwerten
  • Jugendliche und Kinder
    • mangels verfügbarer Daten darf verzögert freisetzendes Metformin bei Kindern nicht angewendet werden

Dosisanpassung

• ältere Patienten
  • Dosisanpassung in Abhängigkeit von der Nierenfunktion
  • regelmäßige Messung der Nierenfunktion notwendig (alle 3 - 6 Monate)
• Niereninsuffizienz
  • Dosisanpassung in Abhängigkeit der Nierenfunktion erforderlich
    • Nierenfunktion bestimmen
      • vor Behandlungsbeginn
      • anschließend mind. 1mal / Jahr
      • alle 3 - 6 Monate bei Patienten mit erhöhtem Risiko einer weiteren Progression der Nierenfunktionsstörung und bei älteren Patienten
  • GFR 60 - 89 ml / Min.
    • tägliche Maximaldosis = 2000 mg Metforminhydrochlorid
    • Dosisreduktion in Abhängigkeit von der Abnahme der Nierenfunktion in Betracht ziehen
  • GFR 45 - 59 ml / Min.
    • tägliche Maximaldosis = 2000 mg Metforminhydrochlorid
    • vor Therapiebeginn: Risikofaktoren für Laktatazidose überprüfen
    • Initialdosis
      • max. Hälfte der Maximaldosis (entspr. 1000 mg Metforminhydrochlorid)
  • GFR 30 - 44 ml / Min.
    • tägliche Maximaldosis = 1000 mg Metforminhydrochlorid
    • vor Therapiebeginn Risikofaktoren für Laktatazidose überprüfen
    • Initialdosis
      • max. Hälfte der Maximaldosis (entspr. 500 mg Metforminhydrochlorid)
  • GFR < 30 ml / Min.
    • Metformin ist kontraindiziert
• Leberinsuffizienz
  • kontraindiziert

• Überempfindlichkeit gegen Metformin
• jede Art von akuter metabolischer Azidose (z.B. Laktatazidose, diabetische Ketoazidose)
• diabetisches Präkoma
• schwere Niereninsuffizienz (GFR < 30 ml / Min.)
• akute Zustände, die zu Beeinträchtigungen der Nierenfunktion führen können, z.B.
  • Dehydratation
  • schwere Infektionen
  • Schock
• Erkrankungen (besonders akute Erkrankungen oder sich verschlechternde chronische Erkrankungen), die zu einer Gewebshypoxie führen können, z.B.
  • dekompensierte Herzinsuffizienz
  • respiratorische Insuffizienz
  • frischer Myokardinfarkt
  • Schock
• Leberinsuffizienz
• akute Alkoholintoxikation
• Alkoholismus

• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • gastrointestinale Symptome wie
      • Übelkeit
      • Erbrechen
      • Durchfall
      • Abdominalschmerzen
      • Appetitverlust
• Erkrankung des Nervensystems
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Geschmacksveränderung
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Hautreaktionen wie
      • Erythem
      • Pruritus
      • Urtikaria
• Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Laktatazidose
    • verminderte Absorption von Vitamin B12 und Senkung der Vitamin B12 Serumspiegel (bei Langzeitanwendung)
      • sollte bei Patienten mit megaloblastärer Anämie als mögliche Ursache in Betracht gezogen werden
• Leber- und Gallenerkrankungen
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Abnormalitäten der Leberfunktionstests (nach Absetzen von Metformin reversibel)
    • Hepatitis (nach Absetzen von Metformin reversibel)

Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen (10 - 16 Jahre)

• in Publikationen und Postmarketing-Daten sowie in 1-jährigen klinischen Studien an einer begrenzten Anzahl von Kindern im Alter zwischen 10 und 16 Jahren Nebenwirkungen von der gleichen Art und Schwere berichtet wie bei Erwachsenen

• Tabletten im Ganzen mit ausreichend Flüssigkeit einnehmen
• Tabletten dürfen nicht zerkaut oder zerkleinert werden

• Stillen unter einer Therapie mit Metformin nicht empfohlen (nur limitierte Daten verfügbar)
• Entscheidung abzustillen, sollte unter Berücksichtigung des Nutzens des Stillens und des potentialen Risikos für Nebenwirkungen für das Kind getroffen werden
• Metformin geht beim Menschen in die Muttermilch über
• keine Auswirkungen auf gestillte Neugeborene / Kinder von behandelten Müttern beobachtet

• wenn Patientinnen mit Diabetes schwanger sind oder dies werden möchten, wird empfohlen, den Diabetes nicht mit Metformin zu behandeln
  • Blutzuckerspiegel sollte in diesen Fällen durch Insulin so gut wie möglich auf normale Werte eingestellt werden, um das Risiko von Missbildungen des Foeten zu reduzieren
• unkontrollierter Diabetes während der Schwangerschaft (gestationsbedingt oder vorbestehend) mit einem erhöhten Risiko für kongenitale Missbildungen und perinatale Mortalität verbunden
• limitierte Daten über den Einsatz von Metformin bei schwangeren Frauen
  • lassen nicht auf ein erhöhtes Risiko für kongenitale Missbildungen schließen
• tierexperimentelle Studien
  • lassen nicht auf schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale oder fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen
• Fertilität
  • Fertilität von männlichen und weiblichen Ratten durch Metformin nicht beeinträchtigt, wenn Dosen bis zu 600 mg / kg / Tag verabreicht wurden (entspricht ungefähr dem Dreifachen der maximal beim Menschen empfohlenen Tagesdosis, basierend auf Vergleichen der Körperoberfläche)

• Hinweis zur Indikation
  • Senkung der Häufigkeit von diabetesbedingten Komplikationen unter Behandlung mit Metforminhydrochlorid als Therapie der ersten Wahl nachgewiesen (bei übergewichtigen erwachsenen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 nach Versagen diätetischer Maßnahmen)
• Laktatazidose
  • sehr seltene, jedoch schwerwiegende metabolische Komplikation (hohe Mortalität ohne schnelle Behandlung)
  • Ärzte sollen die Patienten auf die Risiken und Symptome einer Laktatazidose aufmerksam machen
  • tritt aum häufigsten bei Verschlechterung der Nierenfunktion oder kardiorespiratorischen Erkrankungen oder Sepsis auf
  • bei akuter Verschlechterung der Nierenfunktion
    • es kommt zur Kumulation von Metformin, die das Risiko einer Laktatazidose erhöht
    • Behandlung mit Arzneimitteln, die die Nierenfunktion akut beeinträchtigen können (wie z.B. Antihypertonika, Diuretika und NSARs)
      • Anwendung nur mit Vorsicht bei mit Metformin behandelten Patienten einleiten
  • in Fällen von Dehydratation (z.B. durch schwere Diarrhö oder Erbrechen, Fieber oder verminderter Flüssigkeitsaufnahme):
    • Metformin vorübergehend absetzen und Kontakt zum Arzt aufnehmen
  • weitere Risikofaktoren für eine Laktatazidose sind
    • übermäßiger Alkoholkonsum
    • Leberfunktionsstörung
    • schlecht eingestellter Diabetes
    • Ketose
    • langes Fasten
    • alle mit Hypoxie assoziierten Erkrankungen
    • gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die eine Laktatazidose verursachen können
  • Diagnose
    • Patienten und / oder ihre Betreuer auf das Risiko einer Laktatazidose hinweisen
    • Kennzeichen / Anzeichen einer Laktatazidose sind
      • azidotische Dyspnoe
      • Abdominalschmerzen
      • Muskelkrämpfe
      • Asthenie
      • Hypothermie
        • gefolgt von Koma
    • bei vermuteten Symptomen muss der Patient die Einnahme von Metformin beenden und umgehend einen Arzt aufsuchen
    • Diagnostische Laborwerte einer Laktatazidose sind
      • verringerter pH-Wert des Blutes (< 7,35)
      • erhöhte Laktatplasmaspiegel (> 5 mmol / l)
      • Erhöhung der Anionenlücke und des Laktat / Pyruvat-Quotienten
• Nierenfunktion
  • Metformin wird über die Nieren ausgeschieden
  • vor Beginn der Behandlung sowie danach in regelmäßigen Abständen GFR kontrollieren
    • mind. 1mal / Jahr bei normaler Nierenfunktion
    • mindestens 2- bis 4mal / Jahr bei
      • Patienten, deren Kreatininclearance an der unteren Grenze des Normbereiches liegt
      • älteren Patienten
  • GFR < 30 ml / Min.
    • Anwendung von Metformin kontraindiziert
  • Metformin sollte in Situationen, die die Nierenfunktion verändern, vorübergehend abgesetzt werden
  • verminderte Nierenfunktion ist bei älteren Patienten häufig und asymptomatisch
  • besondere Vorsicht ist in Situationen angebracht, in denen es zu einer Einschränkung der Nierenfunktion kommen kann, z. B. zu Beginn einer Therapie mit Antihypertensiva, mit Diuretika oder mit nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAR)
• Herzfunktion
  • Patienten mit Herzinsuffizienz haben ein größeres Risiko eine Hypoxie oder eine Niereninsuffizienz zu entwickeln
  • Patienten mit chronisch stabiler Herzinsuffizienz
    • Metformin kann unter regelmäßiger Kontrolle von Herz- und Nierenfunktion eingesetzt werden
  • Patienten mit akuter und instabiler Herzinsuffizienz
    • Metformin kontraindiziert
• Gabe von jodhaltigen Kontrastmitteln
  • intravaskuläre Gabe von jodhaltigen Kontrastmitteln bei radiologischen Untersuchungen kann zu einer kontrastmittelinduzierten Nephropathie führen
  • Metformin-Kumulation und damit erhöhtes Laktatazidose-Risiko in Folge möglich
  • Behandlung mit Metformin muss im Vorfeld oder zum Zeitpunkt des bildgebenden Verfahrens unterbrochen werden und darf frühestens 48 Stunden danach und nur dann wieder aufgenommen werden, wenn die Nierenfunktion erneut kontrolliert wurde und sich als stabil erwiesen hat
• chirurgische Eingriffe
  • Metformin zur Zeit einer Operation unter Allgemein-, Spinal- oder Epiduralanästhesie absetzen
  • Therapie darf nicht früher als 48 Stunden nach der Operation oder nach Wiederaufnahme der oralen Ernährung und nur dann wieder aufgenommen werden, wenn die Nierenfunktion erneut kontrolliert wurde und sich als stabil erwiesen hat
• Kinder und Jugendliche
  • Diagnose eines Typ 2-Diabetes muss bestätigt sein, bevor eine Behandlung mit Metformin begonnen wird
  • während einjähriger kontrollierter klinischer Studien wurde keine Beeinflussung von Wachstum und Pubertät durch Metformin beobachtet
    • aber keine Langzeitergebnisse zu diesen spezifischen Fragestellungen vorliegend
    • sorgfältige Beobachtung möglicher Metforminwirkungen in Bezug auf diese Parameter empfohlen (besonders vor der Pubertät)
  • Kinder zwischen 10 und 12 Jahren
    • besondere Vorsicht bei der Verordnung von Metformin empfohlen (obwohl sich Wirksamkeit und Arzmittelsicherheit von Metformin bei Kindern unter 12 Jahren nicht unterschieden von Wirksamkeit und Arzneimittelsicherheit bei älteren Kindern)
    • nur 15 Personen aus der Altersgruppe zwischen 10 und 12 Jahren waren in die kontrollierten klinischen Studien eingeschlossen, die mit Kindern und Jugendlichen durchgeführt wurden
• weitere Vorsichtsmaßnahmen
  • alle Patienten sollten ihre Diät weiterführen, wobei auf eine adäquate Verteilung der Kohlenhydratzufuhr über den Tag zu achten ist
  • übergewichtige Patienten sollten ihre kalorienreduzierte Diät weiterführen
  • Routine-Laboruntersuchungen zur Überwachung des Diabetes mellitus sollten regelmäßig durchgeführt werden
  • Metformin allein führt nicht zu Hypoglykämie, allerdings Vorsicht bei der Kombination mit Insulin oder anderen oralen Antidiabetika (z. B. Sulfonylharnstoffe, Glinide)