Sitagliptin/Metformin-ratiopharm 100mg/1000mg TVW

• Erwachsene mit Typ-2-Diabetes mellitus
  • zusätzlich zu Diät und Bewegung zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei Patienten, bei denen eine Monotherapie mit Metformin in der höchsten vertragenen Dosis den Blutzucker nicht ausreichend senkt oder die bereits mit der Kombination von Sitagliptin und Metformin behandelt werden
  • in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff (d. h. als Dreifachtherapie) zusätzlich zu Diät und Bewegung bei Patienten, bei denen eine Kombination aus der jeweils höchsten vertragenen Dosis von Metformin und eines Sulfonylharnstoffs nicht ausreicht, um den Blutzucker zu senken
  • Dreifachtherapie in Kombination mit einem Peroxisomal Proliferator-activated Receptor gamma (PPARy)-Agonisten (d. h. einem Thiazolidindion) zusätzlich zu Diät und Bewegung bei Patienten indiziert, bei denen die jeweils höchste vertragene Dosis von Metformin und einem PPARy-Agonisten nicht ausreicht, um den Blutzucker zu senken
  • zusätzlich zu Insulin (d. h. als Dreifachtherapie) als Ergänzung zu Diät und Bewegung bei Patienten, bei denen eine stabile Insulindosis und Metformin allein den Blutzucker nicht ausreichend senken

• Behandlung von erwachsenen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 zusätzlich zu Diät und Bewegung
  • Dosis individuell auf Basis des bisherigen Therapieregimes des Patienten festlegen, je nach Wirksamkeit und Verträglichkeit
  • max. Tageshöchstdosis von 100 mg Sitagliptin und 2000 mg Metformin nicht überschreiten
  • Initialdosis, wenn bereits mit Metformin behandelt:
    • 100 mg Sitagliptin 1mal / Tag und bereits eingenommene Metformin-Dosis 1mal / Tag
  • Patienten, die eine Tagesdosis Metformin mit sofortiger Wirkstofffreisetzung einnehmen, die 2mal / Tag verabreicht wird, können aufSitagliptin/Metformin 1mal / Tag mit der gleichen Tagesgesamtdosis Metformin umgestellt werden
  • bisherige Tagesdosis: 1000 mg Metformin (mit Retard- oder sofortiger Freisetzung)
    • Umstelllung auf 1 Tablette (100 mg Sitagliptin und 1000 mg Metforminhydrochlorid) 1mal / Tag
  • bisherige Tagesdosis: 2000 mg Metformin (mit Retard- oder sofortiger Freisetzung)
    • Erhaltungstherapie: 100 mg Sitagliptin und 2000 mg Metforminhydrochlorid) 1mal / Tag
    • werden 100 mg Sitagliptin und 2000 mg Metforminhydrochlorid 1mal / Tag nicht vertragen
      • 50 mg Sitagliptin und 1000 mg Metforminhydrochlorid) 2mal / Tag zu einer Mahlzeit in Erwägung ziehen
  • bisherige Tagesdosis: 1500 mg Metformin (mit Retard- oder sofortiger Freisetzung)
    • Umstellung auf gleichzeitige Einnahme:
      • 1 Tablette (50 mg Sitagliptin und 500 mg Metforminhydrochlorid) und 1 Tablette (50 mg Sitagliptin und 1000 mg Metforminhydrochlorid) 1mal / Tag in Erwägung ziehen
  • bisherige Tagesdosis: > 2000 mg Metformin
    • Umstellung auf Fixdosiskombination nicht empfohlen
  • Erwachsene mit normaler Nierenfunktion (GFR >/= 90 ml / Min.)
    • übliche Anfangsdosis bei Patienten, deren Blutzucker mit Metformin allein nicht ausreichend kontrolliert ist
      • 100 mg Sitagliptin 1mal / Tag sowie die bisherige Metformin-Dosierung
    • Umstellung von einer Kombination der Einzelwirkstoffe Sitagliptin und Metformin
      • Behandlungsbeginn mit der fixen Sitagliptin-Metformin-Kombination mit den bisher eingenommenen Dosierungen von Sitagliptin und Metformin
    • Patienten, die mit einer Zweifachtherapie aus der maximalen vertragenen Metformin-Dosis und einem Sulfonylharnstoff unzureichend eingestellt sind
      • 100 mg Sitagliptin 1mal / Tag und eine Metformindosis, die etwa der bisherigen Dosis entspricht
      • falls das Arzneimittel mit einem Sulfonylharnstoff gegeben wird, kann eine niedrigere Dosierung des Sulfonylharnstoffs erforderlich sein, um das Risiko für Hypoglykämien zu senken
    • Patienten, die mit einer Zweifachtherapie aus der maximalen vertragenen Metformin-Dosis und einem PPAR?-Agonisten unzureichend eingestellt sind
      • 100 mg Sitagliptin 1mal / Tag und eine Metformindosis, die etwa der bisherigen Dosis entspricht
    • Patienten, die mit einer Zweifachtherapie aus Insulin und der maximalen vertragenen Metformin-Dosis unzureichend eingestellt sind
      • 100 mg Sitagliptin 1mal / Tag und eine Metformindosis, die etwa der bisherigen Dosis entspricht
      • wenn das Arzneimittel in Kombination mit Insulin gegeben wird, kann eine niedrigere Insulindosis erforderlich sein, um das Risiko für Hypoglykämien zu senken
  • alle Patienten sollten ihre empfohlene Diät mit einer angemessenen Verteilung der Kohlenhydratzufuhr über den Tag fortführen

Dosisanpassung

• Nierenfunktionsstörung
  • leichte Nierenfunktionsstörung (GFR >/= 60 ml / Min.)
    • keine Dosisanpassung notwendig
    • GFR vor Beginn der Behandlung mit metforminhaltigen Arzneimitteln und danach mindestens 1mal / Jahr ermitteln
    • Patienten mit erhöhtem Risiko einer Progression der Nierenfunktionsstörung und bei älteren Patienten
      • Nierenfunktion häufiger, z. B. alle 3 - 6 Monate, kontrollieren
  • GFR < 60 ml / Min.
    • vor Behandlungsbeginn mit Metformin: Überprüfung der Faktoren, die das Risiko einer Laktatazidose erhöhen können
  • falls keine angemessene Stärke von des Arzneimittels erhältlich ist, statt der Fixdosiskombination die Einzelsubstanzen anwenden
  • GFR 60 - 89 ml / Min.
    • max. Tagesdosis
      • 2000 mg Metformin (langwirkend)
        • Dosisreduktion in Abhängigkeit von der Abnahme der Nierenfunktion in Betracht ziehen
      • 100 mg Sitagliptin
  • GFR 45 - 59 ml / Min.
    • max. Tagesdosis
      • 2000 mg Metformin (langwirkend)
        • Anfangsdosis beträgt höchstens die Hälfte der Maximaldosis
      • 100 mg Sitagliptin
  • GFR 30 - 44 ml / Min.
    • max. Tagesdosis
      • 1000 mg Metformin (langwirkend)
        • Anfangsdosis beträgt höchstens die Hälfte der Maximaldosis
      • 50 mg Sitagliptin
  • GFR < 30 ml / Min.
    • Metformin kontraindiziert
    • max. Tagesdosis
      • 25 mg Sitagliptin
  • schwere Niereninsuffizienz (GFR < 30 ml / Min.)
    • kontraindiziert
• Leberfunktionsstörung
  • kontraindiziert
• ältere Patienten
  • Anwendung mit vermehrter Vorsicht
  • Überwachung der Nierenfunktion, um eine mit Metformin assoziierte Laktatazidose zu verhindern
• Kinder und Jugendliche
  • 10 - 17 Jahre
    • keine Anwendung
    • unzureichenden Wirksamkeit
    • zurzeit vorliegende Daten: s. Fachinformation
  • Kinder < 10 Jahre
    • keine Untersuchungen vorliegend

• Überempfindlichkeit gegen Metformin oder Sitagliptin
• jeder Art von akuter metabolischer Azidose (z. B. Laktatazidose, diabetische Ketoazidose)
• diabetisches Präkoma
• schwere Nierenfunktionsstörungen (GFR < 30 ml / Min.)
• akute Erkrankungen, welche die Nierenfunktion beeinträchtigen können
  • Dehydratation
  • schwere Infektionen
  • Schock
  • intravaskuläre Gabe von jodhaltigen Kontrastmitteln
• akute oder chronische Erkrankungen, die eine Gewebehypoxie verursachen können
  • Herz- oder Lungeninsuffizienz
  • kürzlich stattgefundener Myokardinfarkt
  • Schock
• Leberfunktionsstörungen
• akute Alkoholvergiftung, Alkoholismus
• Stillzeit

• Sitagliptin und / oder Metformin
  • Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
    • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
      • Thrombozytopenie
  • Erkrankungen des Nervensystems
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Somnolenz
    • ohne Häufigkeitsangabe
      • Schwindel (Sitagliptin)
      • Kopfschmerzen (Sitagliptin)
  • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
    • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
      • Übelkeit (Metformin)
      • Erbrechen (Metformin)
      • Diarrhö (Metformin)
      • Oberbauchschmerzen
      • Appetitverlust (Metformin)
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • metallischer Geschmack (Metformin)
      • Flatulenz
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Obstipation
  • Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Osteoarthrose (Sitagliptin)
    • ohne Häufigkeitsangabe
      • Schmerzen in den Extremitäten
  • Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Hypoglykämie
  • Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
    • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
      • Urtikaria (Metformin)
      • Erythem (Metformin)
      • Pruritus (Metformin)
  • Leber- und Gallenerkrankungen
    • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
      • Leberfunktionsstörungen (Metformin)
      • Hepatitis (Metformin)
  • Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
    • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
      • Laktatazidose (Metformin)
      • Vitamin-B12-Mangel (z.B. megaloblastäre Anämie) (Metformin)
  • Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Infektionen der oberen Atemwege (Sitaglitpin)
      • Nasopharyngitis (Sitagliptin)

• Sitagliptin plus Metformin und einem Sulfonylharnstoff
  • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Obstipation
  • Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
    • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
      • Hypoglykämie

• Sitagliptin plus Metformin und einem PPAR-gamma-Agonisten (Pioglitazon)
  • Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • periphere Ödeme

• Sitagliptin plus Metformin und Insulin
  • Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
    • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
      • Hypoglykämie
  • Erkrankungen des Nervensystems
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Kopfschmerzen
  • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • trockener Mund

• Daten nach Markteinführung
  • Erkrankungen des Immunsystems
    • ohne Häufigkeitsangabe
      • Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich anaphylaktischer Reaktionen
  • Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums
    • ohne Häufigkeitsangabe
      • interstitielle Lungenkrankheit
  • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
    • ohne Häufigkeitsangabe
      • akute Pankreatitis
      • letale und nicht letale hämorrhagische und nekrotisierende Pankreatitis
  • Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Pruritus
    • ohne Häufigkeitsangabe
      • Angioödem
      • Hautausschlag
      • Urtikaria
      • kutane Vaskulitis
      • exfoliative Hauterkrankungen einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom
      • bullöses Pemphigoid
  • Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
    • ohne Häufigkeitsangabe
      • Arthralgie
      • Myalgie
      • Rückenschmerzen
      • Arthropathie
  • Erkrankungen der Nieren und Harnwege
    • ohne Häufigkeitsangabe
      • Nierenfunktionsstörungen
      • akutes Nierenversagen
• Kinder und Jugendliche (10 - 17 Jahre)
  • in klinischen Studien mit Sitagliptin und Metformin bei Kindern und Jugendlichen mit Typ-2-Diabetes mellitus war das Nebenwirkungsprofil im Allgemeinen mit dem bei erwachsenen Patienten beobachteten Nebenwirkungsprofil vergleichbar
  • die Anwendung von Sitagliptin war bei Kindern und Jugendlichen ungeachtet einer Hintergrundmedikation mit Insulin mit einem erhöhten Hypoglykämierisiko verbunden

• zum Einnehmen.
• Tabletten im Ganzen mit einem Glas Wasser schlucken
• Tabletten nicht kauen
• Einnahme zu den Mahlzeiten, um die mit Metformin assoziierten gastrointestinalen Nebenwirkungen zu reduzieren

• kontraindiziert während der Stillzeit
• keine tierexperimentelle Studien zur Anwendung der Kombination
• Sitagliptin und Metformin als Einzelsubstanzen verabreicht gehen bei Ratten in die Muttermilch über
• Metformin geht beim Menschen in kleinen Mengen in die Muttermilch über
• Übergang von Sitagliptin in die menschliche Muttermilch unbekannt

• während der Schwangerschaft sollte keine Anwendung erfolgen
• bei Kinderwunsch oder Schwangerschaft sollte die Therapie unterbrochen und so schnell wie möglich auf Insulintherapie umgestellt werden
• Sitagliptin
  • keine ausreichenden Daten zur Anwendung während der Schwangerschaft
  • tierexperimentelle Studien
    • bei hohen Dosen Hinweise auf Reproduktionstoxizität
• Metformin
  • begrenzte Daten zur Anwendung von Metformin bei schwangeren Frauen deuten nicht auf ein erhöhtes Risiko für angeborene Missbildungen hin
  • tierexperimentelle Studien
    • keine schädlichen Effekte auf Schwangerschaft, embryonale oder fötale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung
• Fertilität
  • kein Hinweis auf schädliche Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität im Tierversuch nachweisbar
  • vergleichbare Daten beim Menschen liegen nicht vor

• nicht bei Typ 1 Diabetikern oder zur Therapie der diabetischen Ketoazidose anwenden
• akute Pankreatitis
  • Anwendung von DPP-4-Inhibitoren wurde mit einem Risiko für die Entwicklung einer akuten Pankreatitis assoziiert
  • Patienten sollten informiert werden, dass anhaltende starke Bauchschmerzen das charakteristische Symptom einer akuten Pankreatitis sein können
  • nach Absetzen von Sitagliptin wurde ein Abklingen der Pankreatitis beobachtet (mit oder ohne supportive Behandlung)
  • sehr selten schwerwiegende Fälle nekrotisierender oder hämorrhagischer Pankreatitis und/oder Todesfälle beobachtet
  • bei Verdacht auf eine Pankreatitis sollten Sitagliptin sowie andere potenziell eine Pankreatitis verursachende Arzneimittel abgesetzt werden
  • im Falle der Bestätigung einer akuten Pankreatitis Therapie nicht wieder aufnehmen
  • bei Patienten mit einer Pankreatitis in der Krankengeschichte Vorsicht geboten
• Laktatazidose
  • sehr seltene,schwerwiegende metabolische Komplikation (hohe Mortalität bei nicht sofortiger Behandlung)
  • häufigstes Auftreten bei akuter Verschlechterung der Nierenfunktion, kardiorespiratorischer Erkrankung oder Sepsis
  • bei akuter Verschlechterung der Nierenfunktion kommt es zur Kumulation von Metformin, die das Risiko einer Laktatazidose erhöht
  • in Fällen von Dehydratation (schwerer Diarrhö oder Erbrechen, Fieber oder verminderter Flüssigkeitsaufnahme)
    • Metformin vorübergehend absetzen
    • Kontakt mit Arzt aufnehmen
  • Behandlung mit Arzneimitteln, die die Nierenfunktion akut beeinträchtigen können (wie z. B. Antihypertonika, Diuretika und NSARs) bei mit Metformin behandelten Patienten mit Vorsicht einleiten
  • weitere Risikofaktoren für eine Laktatazidose
    • schlecht eingestellter Diabetes mellitus
    • Ketose
    • langes Fasten
    • übermäßiger Alkoholgenuss
    • Leberinsuffizienz
    • mit Hypoxie assoziierten Erkrankungen
    • gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die eine Laktatazidose verursachen können
  • Patienten und/oder ihre Betreuer auf das Risiko einer Laktatazidose hinweisen
    • Laktatazidose gekennzeichnet durch
      • azidotische Dyspnoe
      • Abdominalschmerzen
      • Muskelkrämpfe
      • Asthenie
      • Hypothermie
      • gefolgt von Koma
    • diagnostische Laborwerte
      • erniedrigter pH-Wert des Blutes (< 7,35)
      • Plasma-Laktat-Spiegel > 5 mmol / Liter
      • Erhöhung der Anionenlücke und des Laktat/Pyruvat-Quotienten
    • Verdacht auf eine metabolische Azidose: Therapieabbruch und umgehend einen Arzt aufsuchen
• Nierenfunktion
  • GFR vor Beginn der Behandlung und danach in regelmäßigen Abständen ermitteln (siehe Rubrik Dosierung und Dauer der Anwendung)
  • Metformin bei Patienten mit einer GFR < 30 ml/min nicht anwenden und in Situationen, die die Nierenfunktion verändern, vorübergehend absetzen (Siehe Rubrik Kontraindikation, absolut)
• Hypoglykämien
  • Kombination mit Sulfonylharnstoff oder Insulin kann das Risiko einer Hypoglykämie erhöhen
  • Dosisreduktion des Sulfonylharnstoffs oder des Insulins kann erforderlich sein
• Überempfindlichkeitsreaktionen
  • nach Markteinführung wurde über schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet:
    • Anaphylaxie
    • Angioödem
    • exfoliative Hauterscheinungen z.B. Stevens-Johnson-Syndrom
  • Auftreten dieser Reaktionen innerhalb der ersten 3 Monate nach Beginn der Behandlung; einigen Berichten zufolge bereits nach der 1. Dosis
  • bei bestehendem Verdacht auf eine Überempfindlichkeitsreaktion
    • Sitagliptin / Metformin absetzen
    • nach Ausschluss anderer möglicher Ursachen für das Ereignis: alternative Diabetesbehandlung einleiten
• bullöses Pemphigoid
  • nach Markteinführung bei Patienten unter DPP-4-Inhibitoren einschließlich Sitagliptin über das Auftreten eines bullösen Pemphigoids berichtet
  • bei bestehendem Verdacht auf bullöses Pemphigoid: Sitagliptin plus Metformin absetzen
• chirurgische Eingriffe
  • Therapie zur Zeit einer Operation mit Allgemein-, Spinal- oder Epiduralanästhesie unterbrechen
  • Bedingungen für die Wiederaufnahme der Therapie
    • 48 Stunden nach dem Eingriff oder nach Wiederaufnahme der oralen Ernährung
    • nach Kontrolle der Nierenfunktion, die sich als stabil erweisen muss
• Anwendung jodhaltiger Kontrastmittel
  • kann zur kontrastmittelinduzierten Nephropathie führen, die eine Metformin-Kumulation zur Folge haben kann und das Risiko einer Laktatazidose erhöht
  • Therapie vor oder zum Zeitpunkt der Anwendung jodhaltiger Kontrastmittel unterbrechen
  • Bedingungen für die Wiederaufnahme der Therapie
    • 48 Stunden nach der Anwendung
    • nach Kontrolle der Nierenfunktion, die sich als stabil erweisen muss
• Veränderungen im klinischen Zustand von bisher gut eingestellten Patienten
  • wenn ein Patient mit Typ-2-Diabetes mellitus, der unter Sitagliptin plus Metformin bereits gut eingestellt war, abnorme Laborwerte oder klinische Erkrankungen entwickelt (insbesondere unklare oder schlecht zu definierende Krankheiten)
    • umgehend auf eine Keto- oder Laktatazidose untersuchen
      • Serum-Elektrolyte
      • Ketone
      • Blutzucker
      • pH-Wert des Blutes
      • Laktatspiegel
      • Pyruvatspiegel
      • Metformin-Spiegel
  • Therapieabbruch und Einleitung korrektiver Maßnahmen, sobald Azidose diagnostiziert