Symkevi 100mg/150mg Filmtabletten

• Patienten (> 6 Jahre)
  • Kombinationsbehandlung mit Ivacaftor Tabletten zur Behandlung der zystischen Fibrose (CF) bei Patienten, die homozygot für die F508del-Mutation sind oder heterozygot für die F508del-Mutation und eine der folgenden Mutationen im CFTR-Gen (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) aufweisen: P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A-->G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G-->A, 3272-26A-->G und 3849+10kbC-->T

Basiseinheit: 1 Filmtablette enthält 100 mg Tezacaftor und 150 mg Ivacaftor

• Kombinationsbehandlung mit Ivacaftor Tabletten zur Behandlung der zystischen Fibrose (CF)
  • Verordnung nur von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung der zystischen Fibrose
  • unbekannter Genotyp des Patienten: Vorliegen einer der oben aufgeführten Mutationen muss mithilfe einer genauen und validierten Genotypisierungsmethode bestätigt werden
  • Erwachsene, Jugendliche und Kinder (> 6 Jahre)
    • 6 - < 12 Jahre, < 30 kg KG
      • morgens: 1 Tablette (50 mg Tezacaftor / 75 mg Ivacaftor)
      • abends: 75 mg Ivacaftor
    • 6 - < 12 Jahre, >/= 30 kg KG
      • morgens: 1 Tablette (100 mg Tezacaftor / 150 mg Ivacaftor)
      • abends: 150 mg Ivacaftor
    • >/= 12 Jahre
      • morgens: 1 Tablette (100 mg Tezacaftor / 150 mg Ivacaftor)
      • abends: 150 mg Ivacaftor
    • Kombinationsbehandlung mit Ivacaftor
      • die Morgen- und Abenddosen im Abstand von 12 Stunden einnehmen
    • versäumte Dosis
      • höchstens 6 Stunden seit der letzten versäumten Morgen- oder Abenddosis
        • versäumte Dosis baldmöglichst einnehmen und Einnahme nach dem ursprünglichen Behandlungsplan fortsetzen
      • mehr als 6 Stunden seit der letzten versäumten Morgen- oder Abenddosis
        • versäumte Dosis nicht mehr einnehmen
        • nächste geplante Dosis zur üblichen Zeit einnehmen
      • nicht mehr als 1 Tablette gleichzeitig einnehmen
      • Morgen- und Abenddosis nicht gleichzeitig einnehmen
    • gleichzeitige Anwendung mit CYP3A-Inhibitoren
      • Dosisanpassung bei gleichzeitiger Anwendung mit mäßigen CYP3A-Inhibitoren (z. B. Fluconazol, Erythromycin, Verapamil)
        • 6 - < 12 Jahre, < 30 kg KG
          • Morgendosis abwechselnd
            • Tag 1: 1 Tablette (50 mg Tezacaftor / 75 mg Ivacaftor)
            • Tag 2: 75 mg Ivacaftor
            • täglich alternierende Einnahme von 50 mg Tezacaftor / 75 mg Ivacaftor oder 75 mg Ivacaftor fortsetzen
          • keine Abenddosis
        • 6 - < 12 Jahre, >/= 30 kg KG
          • Morgendosis abwechselnd
            • Tag 1: 1 Tablette (100 mg Tezacaftor / 150 mg Ivacaftor)
            • Tag 2: 150 mg Ivacaftor
            • täglich alternierende Einnahme von 100 mg Tezacaftor / 150 mg Ivacaftor oder 150 mg Ivacaftor fortsetzen
          • keine Abenddosis
        • >/= 12 Jahre
          • Morgendosis abwechselnd
            • Tag 1: 1 Tablette (100 mg Tezacaftor / 150 mg Ivacaftor)
            • Tag 2: 150 mg Ivacaftor
            • täglich alternierende Einnahme von 100 mg Tezacaftor / 150 mg Ivacaftor oder 150 mg Ivacaftor fortsetzen
          • keine Abenddosis
      • Dosisanpassung bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Telithromycin und Clarithromycin)
        • 6 - < 12 Jahre, < 30 kg KG
          • morgens: 1 Tablette (50 mg Tezacaftor / 75 mg Ivacaftor) 2mal / Woche im Abstand von ca. 3 - 4 Tagen
          • keine Abenddosis
        • 6 - < 12 Jahre, >/= 30 kg KG
          • morgens: 1 Tablette (100 mg Tezacaftor / 150 mg Ivacaftor) 2mal / Woche im Abstand von ca. 3 - 4 Tagen
          • keine Abenddosis
        • >/= 12 Jahre
          • morgens: 1 Tablette (100 mg Tezacaftor / 150 mg Ivacaftor) 2mal / Woche im Abstand von ca. 3 - 4 Tagen
          • keine Abenddosis

Dosisanpassung

• ältere Patienten
  • Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik bei einer begrenzten Zahl von älteren Patienten untersucht
  • keine spezielle Dosisanpassung erforderlich
• eingeschränkte Nierenfunktion
  • leicht oder mäßig
    • keine Dosisanpassung erforderlich
  • stark oder terminal
    • es wird zur Vorsicht geraten
• eingeschränkte Leberfunktion
  • leicht (Child-Pugh-Klasse A)
    • morgens: keine Dosisanpassung
    • abends: keine Dosisanpassung
  • mäßig (Child-Pugh-Klasse B)
    • 6 - < 12 Jahre, < 30 kg KG
      • morgens: 1 Tablette (50 mg Tezacaftor / 75 mg Ivacaftor) 1mal / Tag
      • keine Abenddosis
    • 6 - < 12 Jahre, >/= 30 kg KG
      • morgens: 1 Tablette (100 mg Tezacaftor / 150 mg Ivacaftor) 1mal / Tag
      • keine Abenddosis
    • >/= 12 Jahre
      • morgens: 1 Tablette (100 mg Tezacaftor / 150 mg Ivacaftor) 1mal / Tag
      • keine Abenddosis
  • stark (Child-Pugh-Klasse C)
    • Anwendung nur dann empfohlen, wenn der Nutzen der Behandlung die Risiken übersteigt
      • 6 - < 12 Jahre, < 30 kg KG
        • 1 Tablette (50 mg Tezacaftor / 75 mg Ivacaftor) 1mal / Tag am Morgen oder weniger häufig
        • Dosierungsintervalle je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit anpassen
        • keine Abenddosis
      • 6 - < 12 Jahre, >/= 30 kg KG
        • 1 Tablette (100 mg Tezacaftor / 150 mg Ivacaftor) 1mal / Tag am Morgen oder weniger häufig
        • Dosierungsintervalle je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit anpassen
        • keine Abenddosis
      • >/= 12 Jahre
        • 1 Tablette (100 mg Tezacaftor / 150 mg Ivacaftor) 1mal / Tag am Morgen oder weniger häufig
        • Dosierungsintervalle je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit anpassen
        • keine Abenddosis
• Kinder und Jugendliche (< 6 Jahre)
  • Sicherheit und Wirksamkeit nicht erwiesen
  • keine Daten vorhanden

• Überempfindlichkeit gegen Tezacaftor und/oder Ivacaftor

• Infektionen und parasitäre Erkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Nasopharyngitis
    • Infektion der oberen Atemwege
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Rhinitis
• Erkrankungen des Nervensystems
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Kopfschmerzen
    • Schwindel
• Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Ohrenschmerzen
    • Beschwerden im Ohr
    • Tinnitus
    • Trommelfellhyperämie
    • Gleichgewichtsstörungen (vestibuläre Störungen)
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • verstopfte Ohren
• Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • oropharyngeale Schmerzen
    • verstopfte Nase
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • verstopfte Nasennebenhöhlen
    • Rachenrötung
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Bauchschmerzen
    • Diarrhoe
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Übelkeit
• Leber- und Gallenerkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Transaminasenanstiege
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Hautausschlag
• Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Raumforderungen in der Brust
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Entzündung der Brustdrüse
    • Gynäkomastie
    • Affektion der Brustwarzen
    • Brustwarzenschmerzen
• Untersuchungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Bakterien im Sputum

• Tabletten zum Einnehmen
• im Ganzen schlucken, nicht zerkauen, zerdrücken oder zerbrechen
• zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit einnehmen
• während der Behandlung auf Speisen oder Getränke, die Grapefruit enthalten, verzichten

• Entscheidung muss darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung verzichtet werden soll/die Behandlung zu unterbrechen ist
  • dabei sowohl Nutzen des Stillens für das Kind als auch Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigen
• nicht bekannt, ob Tezacaftor, Ivacaftor oder deren Metaboliten in die Muttermilch übergehen
• tierexperimentelle Studien
  • zur Verfügung stehende pharmakokinetische/toxikologische Daten vom Tier zeigten, dass Tezacaftor und Ivacaftor in die Milch von laktierenden weiblichen Ratten ausgeschieden werden
• Risiko für Neugeborene/Kinder kann nicht ausgeschlossen werden

• aus Vorsichtsgründen Anwendung während der Schwangerschaft vermeiden
• bisher keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (< 300 Schwangerschaftsausgänge) mit Anwendung von Tezacaftor oder Ivacaftor bei Schwangeren
• tierexperimentelle Studien
  • keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität
• Fertilität
  • Tezacaftor
    • keine Daten über Wirkung von Tezacaftor auf Fertilität beim Menschen vorliegend
    • in Dosen von bis zu 100 mg / kg / Tag hatte Tezacaftor keinen Einfluss auf die Fertilität und Fortpflanzungsleistungsindizes von männlichen und weiblichen Ratten
  • Ivacaftor
    • keine Daten über Wirkung von Ivacaftor auf die Fertilität beim Menschen
    • Ivacaftor hatte eine Wirkung auf die Fertilität bei Ratten

• Tezacaftor plus Ivacaftor darf nur von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung der cystischen Fibrose (CF) verordnet werden
• wenn der Genotyp des Patienten nicht bekannt ist, muss das Vorliegen einer der oben aufgeführten Mutationen mithilfe einer genauen und validierten Genotypisierungsmethode bestätigt werden
  • Tezacaftor plus Ivacaftor darf CF-Patienten nicht verordnet werden, die heterozygot für die F508del-Mutation sind und eine zweite Mutation im CFTR-Gen aufweisen
• Transaminaseanstiege und Leberschädigung
  • bei CF-Patienten mit Leberzirrhose und portaler Hypertonie wurde über eine Dekompensation der Leberfunktion einschl. Leberversagen mit daraus resultierender Lebertransplantation und Tod während der Behandlung mit anderen CFTR-Modulatoren berichtet
  • Tezacaftor/Ivacaftor in Kombination mit Ivacaftor muss bei Patienten mit bereits vorliegenden Lebererkrankungen im fortgeschrittenen Stadium mit Vorsicht erfolgen und nur, wenn erwartet wird, dass der Nutzen der Behandlung die Risiken überwiegt
    • diese Patienten müssen nach Beginn der Behandlung engmaschig überwacht werden
  • erhöhte Transaminasenwerte sind bei CF-Patienten verbreitet und wurden auch bei manchen Patienten festgestellt, die mit Tezacaftor plus Ivacaftor in Kombination mit Ivacaftor, aber auch mit einer Ivacaftor-Monotherapie behandelt wurden
  • daher bei allen Patienten Leberfunktionstests vor Beginn der Behandlung, alle 3 Monate im ersten Behandlungsjahr und danach jährlich empfohlen
    • bei Patienten mit anamnestisch bekannten Transaminasenanstiegen häufigere Kontrollen der Leberfunktion in Erwägung ziehen
  • bei erheblichem Anstieg der Transaminasenwerte (z.B. ALT oder AST > 5 x Obergrenze des Normalbereichs (ULN, upper limit of normal) oder ALT oder AST > 3 x ULN und Bilirubin > 2 x ULN)
    • Behandlung unterbrechen und Laborwerte engmaschig kontrollieren, bis sich auffällige Werte wieder normalisiert haben
    • nach Normalisierung der Transaminasenanstiege Nutzen und Risiken der Wiederaufnahme der Behandlung gegeneinander abwägen
• eingeschränkte Leberfunktion
  • Anwendung bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion nur dann empfohlen, wenn zu erwarten ist, dass Nutzen der Behandlung die Risiken überwiegt
• eingeschränkte Nierenfunktion
  • Vorsicht bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz
• Patienten nach Organtransplantation
  • Tezacaftor plus Ivacaftor in Kombination mit Ivacaftor bei CF-Patienten nach Organtransplantation nicht untersucht
  • Anwendung bei Patienten, die sich einer Organtransplantation unterzogen haben, daher nicht empfohlen
  • Wechselwirkungen mit Ciclosporin oder Tacrolimus beachten
• Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln
  • CYP3A-Induktoren
    • Bioverfügbarkeit von Tezacaftor und Ivacaftor wird durch gleichzeitige Anwendung von CYP3A-Induktoren möglicherweise reduziert, was u.U. zu Wirksamkeitsverlust beim Arzneimittel bzw. Ivacaftor führen kann
    • daher gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren nicht empfohlen
  • CYP3A-Inhibitoren
    • Anpassung der Tezacaftor plus Ivacaftor- und Ivacaftor-Dosis erforderlich, wenn die Kombination gleichzeitig mit starken oder mäßigen CYP3A-Inhibitoren angewendet wird
• Kinder und Jugendliche
  • Katarakte
    • bei Kindern und Jugendlichen unter Behandlung mit Ivacaftor enthaltenden Behandlungsregimen über Fälle von nicht kongenitaler Linsentrübung ohne Auswirkungen auf das Sehvermögen berichtet
    • obgleich in manchen Fällen andere Risikofaktoren (z.B. Anwendung von Corticosteroiden und Strahlenexposition) vorhanden waren, kann ein mögliches, auf die Behandlung zurückzuführendes Risiko nicht ausgeschlossen werden
    • bei Kindern und Jugendlichen, die Therapie mit Tezacaftor plus Ivacaftor beginnen, vor Therapiebeginn sowie zur Verlaufskontrolle Augenuntersuchungen empfohlen