Tacrolimus AL 0.5 mg Hartkapseln retardiert

ALIUD Pharma GmbH
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Wirkstoff: Tacrolimus →
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Fachinformationen

Indikation

  • Prophylaxe der Transplantatabstoßung bei erwachsenen Nieren- oder Lebertransplantatempfängern.
  • Behandlung der Transplantatabstoßung, die sich gegenüber anderen Immunsuppressiva als therapieresistent erweist, bei erwachsenen Patienten.

Dosierung

  • Tacrolimus AL® Hartkapseln, retardiert sind eine orale Formulierung von Tacrolimus zur einmal täglichen Einnahme. Die Behandlung mit Tacrolimus AL® Hartkapseln, retardiert erfordert eine sorgfältige Überwachung des Patienten durch entsprechend qualifiziertes und ausgerüstetes Personal. Nur Ärzte, die mit der immunsuppressiven Therapie und der Behandlung von Transplantationspatienten vertraut sind, sollten dieses Arzneimittel verordnen oder Änderungen in der immunsuppressiven Therapie vornehmen.
  • Verschiedene orale Formulierungen von Tacrolimus dürfen nicht ohne klinische Überwachung untereinander substituiert werden. Eine unachtsame, versehentliche oder unbeaufsichtigte Umstellung zwischen verschiedenen Tacrolimus-Formulierungen mit unterschiedlichen Freisetzungscharakteristiken ist gefährlich. Aufgrund klinisch relevanter Unterschiede der systemischen Exposition von Tacrolimus kann dies zu Transplantatabstoßungen oder zu einer erhöhten Inzidenz von Nebenwirkungen, einschließlich Unter- oder Überimmunsuppression, führen. Patienten sollten stets dieselbe Tacrolimus-Formulierung und die entsprechende tägliche Dosierung beibehalten; Umstellungen der Formulierung oder des Regimes dürfen nur unter der engmaschigen Kontrolle eines in der Transplantation erfahrenen Mediziners vorgenommen werden. Nach einer Umstellung auf eine alternative Formulierung, müssen eine therapeutische Arzneimittelüberwachung und entsprechende Dosisanpassungen durchgeführt werden, um sicherzustellen, dass die systemische Exposition von Tacrolimus erhalten bleibt.
  • Die im Folgenden empfohlenen Initialdosen sind nur als Richtlinien gedacht. Tacrolimus AL® Hartkapseln, retardiert werden normalerweise in der ersten postoperativen Phase in Kombination mit anderen Immunsuppressiva gegeben. Die Dosis richtet sich dabei nach dem gewählten immunsuppressiven Regime. Die Dosierung von Tacrolimus AL® Hartkapseln, retardiert sollte in erster Linie auf der klinischen Beurteilung von Abstoßung und Verträglichkeit im Einzelfall und auf Blutspiegelbestimmungen beruhen (siehe unten unter „Therapeutische Arzneimittelüberwachung"). Wenn klinische Zeichen einer Transplantatabstoßung auftreten, ist eine Veränderung der immunsuppressiven Therapie in Betracht zu ziehen.
  • Bei de novo nieren- und lebertransplantierten Patienten war bei Tacrolimus-Retardkapseln die AUC0-24 von Tacrolimus an Tag 1 jeweils um 30% bzw. 50% niedriger im Vergleich zu schnell freisetzenden Kapseln bei äquivalenten Dosen. An Tag 4 war die systemische Exposition, gemessen als Talspiegel, mit beiden Formulierungen sowohl bei nieren- als auch bei lebertransplantierten Patienten vergleichbar. Sorgfältige und wiederholte Kontrollen der Tacrolimus-Talspiegel sind während der ersten zwei Wochen nach Transplantation unter Tacrolimus AL® Hartkapseln, retardiert empfohlen, um eine angemessene Wirkstoff-Exposition in der unmittelbaren Nachtransplantationsphase sicherzustellen. Da Tacrolimus eine Substanz mit niedriger Clearance ist, kann eine Anpassung des Dosisschemas von Tacrolimus AL® Hartkapseln, retardiert mehrere Tage dauern, bis der Steady State erreicht ist.
  • Zur Unterdrückung der Transplantatabstoßung muss die Immunsuppression aufrechterhalten werden. Konsequenterweise kann daher eine maximale Dauer der oralen Therapie nicht angegeben werden.
  • Prophylaxe der Nierentransplantatabstoßung
    • Die Therapie mit Tacrolimus AL® Hartkapseln, retardiert sollte mit 0,20 - 0,30 mg/kg/Tag als einmal tägliche Gabe am Morgen beginnen. Die Gabe sollte in den ersten 24 Stunden nach Abschluss der Operation beginnen.
    • Die Dosis von Tacrolimus AL® Hartkapseln, retardiert wird nach der Transplantation normalerweise reduziert. In manchen Fällen können gleichzeitig gegebene immunsuppressive Arzneimittel abgesetzt werden, so dass der Patient Tacrolimus AL® Hartkapseln, retardiert als Monotherapie erhält. Weitere Dosisanpassungen können später erforderlich sein, da sich die Pharmakokinetik von Tacrolimus im Verlauf der Stabilisierung des Patienten nach der Transplantation verändern kann.
  • Prophylaxe der Lebertransplantatabstoßung
    • Die Therapie mit Tacrolimus AL® Hartkapseln, retardiert sollte mit 0,10 - 0,20 mg/kg/Tag als einmal tägliche Gabe am Morgen beginnen. Die Gabe sollte ca. 12 - 18 Stunden nach Abschluss der Operation beginnen.
    • Die Dosis von Tacrolimus AL® Hartkapseln, retardiert wird nach der Transplantation normalerweise reduziert. In manchen Fällen können gleichzeitig gegebene immunsuppressive Arzneimittel abgesetzt werden, so dass der Patient Tacrolimus AL® Hartkapseln, retardiert als Monotherapie erhält. Weitere Dosisanpassungen können später erforderlich sein, da sich die Pharmakokinetik von Tacrolimus im Verlauf der Stabilisierung des Patienten nach der Transplantation verändern kann.
  • Umstellung der Behandlung von Patienten von schnell freisetzenden Tacrolimus-Kapseln auf Tacrolimus-Retardkapseln
    • Muss ein Transplantatempfänger von zweimal täglicher Dosierung von schnell freisetzenden Tacrolimus-Kapseln auf eine einmal tägliche Einnahme von Tacrolimus-Retardkapseln umgestellt werden, so hat diese Umstellung im Verhältnis 1 : 1 (mg : mg), bezogen auf die gesamte Tagesdosis, zu erfolgen. Tacrolimus AL® Retardkapseln sollten am Morgen eingenommen werden.
    • Bei stabilen Patienten, die von schnell freisetzenden Tacrolimus-Kapseln (zweimal täglich) auf Tacrolimus-Retardkapseln (einmal täglich) im Verhältnis 1 : 1 (mg : mg), bezogen auf die gesamte Tagesdosis, umgestellt wurden, war die systemische Exposition von Tacrolimus (AUC0-24) unter Tacrolimus-Retardkapseln annähernd 10% niedriger als unter schnell freisetzenden Tacrolimus-Kapseln. Die Korrelation zwischen Tacrolimus-Talspiegeln (C24) und systemischer Exposition (AUC0-24) ist bei Tacrolimus-Retardkapseln und schnell freisetzenden Tacrolimus-Kapseln vergleichbar.
    • Bei der Umstellung von schnell freisetzenden Tacrolimus-Kapseln auf Tacrolimus-Retardkapseln müssen die Tacrolimus-Talspiegel vor der Umstellung und über zwei Wochen nach Umstellung kontrolliert werden. Nach der Umstellung sollten die Tacrolimus-Talspiegel überwacht werden und wenn nötig Dosisanpassungen durchgeführt werden, um eine gleiche systemische Exposition zu erhalten. Dosisanpassungen sollten vorgenommen werden, um sicherzustellen, dass eine vergleichbare systemische Exposition aufrechterhalten wird.
  • Umstellung von Ciclosporin auf Tacrolimus
    • Bei der Umstellung von Ciclosporin auf Tacrolimus ist Vorsicht geboten. Die kombinierte Gabe von Ciclosporin und Tacrolimus wird nicht empfohlen. Mit der Therapie mit Tacrolimus AL® Hartkapseln, retardiert sollte begonnen werden, nachdem die Ciclosporin-Blutkonzentrationen und der klinische Zustand des Patienten berücksichtigt wurden. Die Gabe sollte in Gegenwart von erhöhten Ciclosporin-Blutkonzentrationen verzögert werden. In der Praxis wurde die Tacrolimus-basierte Therapie 12 - 24 Stunden nach dem Absetzen von Ciclosporin begonnen. Da die Ciclosporin-Clearance beeinträchtigt sein kann, sind die Ciclosporin-Blutspiegel auch nach der Umstellung auf Tacrolimus AL® Hartkapseln, retardiert zu überwachen.
  • Behandlung der Transplantatabstoßung
    • Zur Behandlung von Abstoßungsreaktionen wurden bereits höhere Tacrolimus-Dosen, eine zusätzliche Kortikosteroidtherapie und kurzfristige Gaben monoklonaler/polyklonaler Antikörper eingesetzt. Bei Anzeichen von Toxizität, wie schwere Nebenwirkungen, muss die Dosis von Tacrolimus AL® Hartkapseln, retardiert gegebenenfalls herabgesetzt werden.
  • Behandlung der Transplantatabstoßung nach Nieren- oder Lebertransplantation
    • Nach einer Umstellung von anderen Immunsuppressiva auf Tacrolimus AL® Hartkapseln, retardiert einmal täglich muss die Behandlung mit der jeweils bei Nieren- und Lebertransplantation empfohlenen oralen Initialdosis für die Prophylaxe der Transplantatabstoßung beginnen.
  • Behandlung der Transplantatabstoßung nach Herztransplantation
    • Bei erwachsenen Patienten, die auf Tacrolimus AL® Hartkapseln, retardiert umgestellt werden, ist eine orale Initialdosis von 0,15 mg/kg/Tag täglich einmal morgens einzunehmen.
  • Behandlung der Transplantatabstoßung nach der Transplantation anderer Organe
    • Obwohl es keine klinische Erfahrung mit Tacrolimus AL® Hartkapseln, retardiert bei lungen-, pankreas- und darmtransplantierten Patienten gibt, kamen bei lungentransplantierten Patienten schnell freisetzende Tacrolimus-Kapseln in einer oralen Initialdosis von 0,10 - 0,15 mg/kg/Tag, bei pankreastransplantierten Patienten in einer oralen Initialdosis von 0,2 mg/kg/Tag und bei Darmtransplantatempfängern in einer oralen Initialdosis von 0,3 mg/kg/Tag zur Anwendung.
  • Therapeutische Arzneimittelüberwachung
    • Die Dosis sollte in erster Linie auf der klinischen Beurteilung von Abstoßung und Verträglichkeit im Einzelfall unter Zuhilfenahme von Tacrolimus-Talspiegel-Kontrollen im Vollblut beruhen.
    • Als Hilfsmittel für die Optimierung der Dosierung können zur Bestimmung der Tacrolimuskonzentrationen im Vollblut mehrere Immunassays herangezogen werden. Die in der Literatur angegebenen Konzentrationen sind unter Berücksichtigung der verwendeten Methoden sorgfältig mit individuellen Werten zu vergleichen. In der gegenwärtigen klinischen Praxis werden Vollblutkonzentrationen mit Immunassay-Methoden überwacht. Die Korrelation zwischen Tacrolimus-Talspiegeln (C24) und systemischer Exposition (AUC0-24) ist bei Tacrolimus-Formulierungen mit schneller und retardierter Freisetzung vergleichbar.
    • Nach der Transplantation ist eine Überwachung der Talspiegel von Tacrolimus geboten. Die Bestimmung der Tacrolimus-Talspiegel sollte ca. 24 Stunden nach der Gabe von Tacrolimus AL® Hartkapseln, retardiert unmittelbar vor der nächsten Dosis erfolgen. Es wird empfohlen, häufige Kontrollen der Tacrolimus-Talspiegel während der ersten zwei Wochen nach Transplantation durchzuführen, gefolgt von periodischen Kontrollen während der Erhaltungstherapie. Bluttalspiegel von Tacrolimus sollten auch nach Umstellung von einer schnell freisetzenden Tacrolimus-Formulierung auf eine Tacrolimus-Retardformulierung, bei Dosisanpassungen, Änderungen der immunsuppressiven Therapie oder bei gleichzeitiger Anwendung von Substanzen, die die Tacrolimus-Vollblutkonzentration verändern könnten, eng kontrolliert werden. Die Häufigkeit der Blutspiegelbestimmungen richtet sich nach den klinischen Erfordernissen. Da Tacrolimus eine Substanz mit einer niedrigen Clearance ist, können daher nach Anpassungen an das Dosisregime von Tacrolimus AL® Hartkapseln, retardiert mehrere Tage erforderlich sein, bis das angestrebte Steady State erreicht ist.
    • Die Daten von klinischen Studien lassen darauf schließen, dass eine erfolgreiche Behandlung in den meisten Fällen möglich ist, wenn die Talspiegel im Blut 20 ng/ml nicht überschreiten. Bei der Beurteilung von Vollblutspiegeln ist die klinische Situation des Patienten zu berücksichtigen. In der klinischen Praxis liegen die Talspiegel von Tacrolimus im Vollblut in der ersten Zeit nach Lebertransplantationen gewöhnlich im Bereich von 5 - 20 ng/ml und bei nieren- und herztransplantierten Patienten bei 10 - 20 ng/ml. Während der darauffolgenden Erhaltungstherapie von Leber-, Nieren- und Herztransplantatempfängern lagen die Blutkonzentrationen in der Regel im Bereich von 5 - 15 ng/ml.
  • Spezielle Patientenpopulationen
    • Eingeschränkte Leberfunktion
      • Zur Aufrechterhaltung von Tacrolimus-Bluttalspiegeln im angestrebten Bereich kann bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen eine Herabsetzung der Dosis erforderlich sein.
    • Eingeschränkte Nierenfunktion
      • Da die Nierenfunktion keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Tacrolimus ausübt, kann davon ausgegangen werden, dass eine Dosisanpassung nicht erforderlich ist. Aufgrund des nephrotoxischen Potentials von Tacrolimus wird jedoch eine sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion (einschließlich einer regelmäßigen Bestimmung der Serumkreatininspiegel, einer Berechnung der Kreatininclearance und einer Überwachung des Harnvolumens) empfohlen.
    • Ethnische Zugehörigkeit
      • Im Vergleich zu Kaukasiern benötigen Patienten mit schwarzer Hautfarbe höhere Tacrolimus-Dosen, um ähnliche Talspiegel zu erreichen.
    • Geschlecht
      • Es gibt keine Hinweise darauf, dass männliche und weibliche Patienten andere Dosen benötigen, um ähnliche Talspiegel zu erreichen.
    • Ältere Patienten
      • Es gibt bislang keine Anhaltspunkte dafür, dass bei älteren Patienten eine Dosisanpassung erforderlich ist.
    • Kinder und Jugendliche
      • Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tacrolimus AL® Retardkapseln bei Kindern unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen.
      • Es liegen begrenzte Daten vor, eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Kontraindikationen

  • Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
  • Überempfindlichkeit gegen andere Makrolide.

Therapiehinweise

Einnahme auf nüchternen Magen.

Nebenwirkungen

  • Das Nebenwirkungsprofil von Immunsuppressiva lässt sich oft wegen der Grunderkrankung des Patienten und der gleichzeitigen Behandlung mit einer Vielzahl anderer Arzneimittel nicht genau feststellen.
  • Die häufigsten berichteten Nebenwirkungen (aufgetreten bei > 10% der Patienten) sind Tremor, Nierenfunktionsstörung, hyperglykämische Zustände, Diabetes mellitus, Hyperkaliämie, Infektionen, Hypertonie und Schlaflosigkeit.
  • Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wird folgendermaßen definiert: sehr häufig (>/= 1/10), häufig (>/= 1/100, < 1/10), gelegentlich (>/= 1/1.000, < 1/100), selten (>/= 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
  • Infektionen und parasitäre Erkrankungen
    • Wie bekanntermaßen bei anderen hochwirksamen Immunsuppressiva ist bei Patienten, die mit Tacrolimus behandelt werden, die Anfälligkeit für Infektionen (virale, bakterielle, mykotische, protozoale) häufig erhöht. Bereits bestehende Infektionen können sich verschlechtern. Infektionen können sich lokal oder systemisch manifestieren.
    • Fälle von CMV-Infektion, BK-Virus-assoziierter Nephropathie und JC-Virus-assoziierter progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) wurden bei Patienten unter Immunsuppressionstherapie, einschließlich Therapie mit Tacrolimus, berichtet.
  • Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen)
    • Bei Patienten, die mit Immunsuppressiva behandelt werden, erhöht sich das Risiko einer Tumorentwicklung. Es wurde über gutartige oder bösartige Neoplasmen einschließlich EBV-assoziierter lymphoproliferativer Erkrankungen, Hauttumoren und Kaposi-Sarkom unter Behandlung mit Tacrolimus berichtet.
  • Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
    • Häufig: Anämie, Thrombozytopenie, Leukozytopenie, abnorme Erythrozytenwerte, Leukozytose.
    • Gelegentlich: Blutgerinnungsstörungen, Panzytopenie, Neutropenie, abnorme Gerinnungs- und Blutungswerte, thrombotische Mikroangiopathie.
    • Selten: Thrombotische thrombozytopenische Purpura, Hypoprothrombinämie.
    • Nicht bekannt: Pure Red Cell Aplasia (Erythroblastopenie), Agranulozytose, hämolytische Anämie, febrile Neutropenie.
  • Erkrankungen des Immunsystems
    • Unter der Anwendung von Tacrolimus wurden allergische und anaphylaktoide Reaktionen beobachtet.
  • Endokrine Erkrankungen
    • Selten: Hirsutismus.
  • Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
    • Sehr häufig: Diabetes mellitus, hyperglykämische Zustände, Hyperkaliämie.
    • Häufig: Metabolische Azidose, andere Elektrolytstörungen, Hyponatriämie, Flüssigkeitsüberbelastung, Hyperurikämie, Hypomagnesiämie, Hypokaliämie, Hypokalzämie, verminderter Appetit, Hypercholesterinämie, Hyperlipidämie, Hypertriglyceridämie, Hypophosphatämie.
    • Gelegentlich: Dehydratation, Hypoglykämie, Hypoproteinämie, Hyperphosphatämie.
  • Psychiatrische Erkrankungen
    • Sehr häufig: Schlaflosigkeit.
    • Häufig: Verwirrtheit und Desorientiertheit, Depression, Angsterscheinungen, Halluzinationen, Geisteskrankheiten, depressive Verstimmung, affektive Störungen und Störungen des Gemütszustandes, Albträume.
    • Gelegentlich: Psychotische Störung.
  • Erkrankungen des Nervensystems
    • Sehr häufig: Kopfschmerzen, Tremor.
    • Häufig: Störungen des Nervensystems, Krampfanfälle, Bewusstseinsstörungen, periphere Neuropathien, Schwindelgefühl, Parästhesien und Dysästhesien, Schreibstörung.
    • Gelegentlich: Enzephalopathie, Blutungen im Zentralnervensystem und Apoplexie, Koma, Sprech- und Sprachstörungen, Paralyse und Parese, Amnesie.
    • Selten: Erhöhter Tonus.
    • Sehr selten: Myasthenie.
    • Nicht bekannt: Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES).
  • Augenerkrankungen
    • Häufig: Augenerkrankungen, verschwommenes Sehen, Photophobie.
    • Gelegentlich: Katarakt.
    • Selten: Blindheit.
    • Nicht bekannt: Neuropathie des Nervus opticus.
  • Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
    • Häufig: Tinnitus.
    • Gelegentlich: Hörschwäche.
    • Selten: Neurosensorische Taubheit.
    • Sehr selten: Eingeschränktes Hörvermögen.
  • Herzerkrankungen
    • Häufig: Ischämische Störungen der Herzkranzgefäße, Tachykardie.
    • Gelegentlich: Herzversagen, Kammerarrhythmien und Herzstillstand, supraventrikuläre Arrhythmien, Kardiomyopathie, Kammerhypertrophie, Palpitationen.
    • Selten: Perikarderguss.
    • Sehr selten: Torsades de Pointes.
  • Gefäßerkrankungen
    • Sehr häufig: Hypertonie.
    • Häufig: Thromboembolische und ischämische Störungen, hypotensive Gefäßerkrankungen, Blutungen, periphere Gefäßerkrankungen.
    • Gelegentlich: Tiefe Venenthrombose, Schock, Infarkt.
  • Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
    • Häufig: Erkrankungen des Lungenparenchyms, Dyspnoe, Pleuraerguss, Husten, Pharyngitis, Anschwellung und Entzündung der Nasenschleimhaut.
    • Gelegentlich: Atemversagen, Erkrankungen der Atemwege, Asthma.
    • Selten: Akutes Atemnotsyndrom.
  • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
    • Sehr häufig: Durchfall, Übelkeit.
    • Häufig: Zeichen und Symptome im Magen-Darm-Bereich, Erbrechen, Schmerzen im Magen-Darm-Bereich und Abdomen, gastrointestinaler Entzündungszustand, Blutungen aus dem MagenMagen-Darm-Trakt, Magen-Darm-Geschwür und -Perforation, Aszites, Stomatitis und Ulzeration, Obstipation, dyspeptische Zeichen und Symptome, Flatulenz, Blähungen und Aufgeblähtheit, lockerer Stuhl.
    • Gelegentlich: Akute und chronische Pankreatitis, Ileus paralyticus, gastroösophagealer Reflux, beeinträchtigte Magenentleerung.
    • Selten: Pankreaspseudozyste, Subileus.
  • Leber- und Gallenerkrankungen
    • Häufig: Erkrankungen des Gallengangs, Leberzellschaden und Hepatitis, Cholestase und Ikterus.
    • Selten: Mit Venenverschluss einhergehende Lebererkrankung, Thrombose der Leberarterie.
    • Sehr selten: Leberversagen.
  • Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
    • Häufig: Exanthem, Pruritus, Alopezie, Akne, verstärktes Schwitzen.
    • Gelegentlich: Dermatitis, Photosensibilität.
    • Selten: Epidermolysis acuta toxica (Lyell-Syndrom).
    • Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom.
  • Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
    • Häufig: Gelenkschmerzen, Rückenschmerzen, Muskelkrämpfe, Schmerz in den Extremitäten.
    • Gelegentlich: Gelenkerkrankungen.
    • Selten: Beeinträchtigte Beweglichkeit.
  • Erkrankungen der Nieren und Harnwege
    • Sehr häufig: Nierenfunktionsstörung.
    • Häufig: Nierenversagen, akutes Nierenversagen, toxische Nephropathie, Tubulusnekrose, Veränderungen des Harns, Oligurie, Symptome von Harnblase und Harnröhre.
    • Gelegentlich: Hämolytisch-urämisches Syndrom, Anurie.
    • Sehr selten: Nephropathie, hämorrhagische Blasenentzündung.
  • Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
    • Gelegentlich: Dysmenorrhö und Uterusblutungen.
  • Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
    • Häufig: Fieberhafte Erkrankungen, Schmerzen und Beschwerden, asthenische Zustände, Ödem, gestörtes Empfinden der Körpertemperatur.
    • Gelegentlich: Grippeartige Erkrankung, Zittrigkeit, Krankheitsgefühl, multiples Organversagen, Druckgefühl in der Brust, Temperaturunverträglichkeit.
    • Selten: Sturz, Ulkus, Beklemmung in der Brust, Durst.
    • Sehr selten: Zunahme des Fettgewebes.
  • Untersuchungen
    • Sehr häufig: Anormale Leberfunktionstests.
    • Häufig: Erhöhte Blutspiegel der alkalischen Phosphatase, Gewichtszunahme.
    • Gelegentlich: Erhöhte Amylasewerte, anormales EKG, anormale Herz- und Pulsfrequenz, Gewichtsverlust, erhöhte Laktatdehydrogenasekonzentration im Blut.
    • Sehr selten: Anormales Echokardiogramm, QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm.
  • Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
    • Häufig: Primäre Funktionsstörung des Transplantats.
  • Anwendungsfehler, einschließlich unachtsamer, unbeabsichtigter oder unbeaufsichtigter Umstellung zwischen Tacrolimus-Formulierungen mit schneller oder retardierter Freisetzung, sind beobachtet worden. Es ist von einer Reihe von damit zusammenhängenden Transplantatabstoßungen berichtet worden (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
  • Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
    • Schmerz in den Extremitäten wurde in einer Reihe von veröffentlichten Fallberichten als Teil des Calcineurin-Inhibitor-induzierten Schmerz-Syndroms (CIPS) beschrieben. Dies stellt sich typischerweise als bilateraler und symmetrischer, schwerer, aufsteigender Schmerz in den unteren Extremitäten dar und kann mit supra-therapeutischen Tacrolimus-Spiegeln in Verbindung gebracht werden. Das Syndrom kann auf eine Reduktion der Dosierung von Tacrolimus ansprechen. In einigen Fällen musste auf eine alternative Immunsuppression umgestellt werden.

Anwendungshinweise

  • Tacrolimus AL® Hartkapseln, retardiert sind eine orale Tacrolimus-Formulierung zur einmal täglichen Einnahme. Es empfiehlt sich, die Tagesdosis von Tacrolimus AL Hartkapseln, retardiert einmal täglich am Morgen einzunehmen. Tacrolimus AL® Hartkapseln, retardiert sind sofort nach Entnahme aus der Blisterpackung einzunehmen. Die Patienten sind zu informieren, dass das Trockenmittel nicht eingenommen werden darf.
  • Die Kapseln sind im Ganzen mit Flüssigkeit (am besten mit Wasser) zu schlucken. Zur Gewährleistung einer maximalen Resorption sollten Tacrolimus AL® Hartkapseln, retardiert im Nüchternzustand oder mindestens 1 Stunde vor bzw. 2 bis 3 Stunden nach der Mahlzeit eingenommen wird. Eine vergessene Einnahme der Morgendosis sollte am gleichen Tag zum frühestmöglichen Zeitpunkt nachgeholt werden. Eine doppelte Tagesdosis sollte nicht am nächsten Morgen eingenommen werden.
  • Bei Patienten, die keine oralen Arzneimittel während der unmittelbaren Post-Transplantationsperiode einnehmen können, kann die Tacrolimus-Therapie bei einer Dosis von circa 1/5 der empfohlenen oralen Dosis für die entsprechende Indikation intravenös eingeleitet werden.

Stillzeithinweise

  • Die Ergebnisse von Untersuchungen am Menschen haben gezeigt, dass Tacrolimus in die Muttermilch übergeht. Da eine Schädigung des Säuglings nicht ausgeschlossen werden kann, sollten Frauen während der Einnahme von Tacrolimus AL® nicht stillen.

Schwangerschaftshinweise

  • Die Ergebnisse von Untersuchungen am Menschen lassen erkennen, dass Tacrolimus die Plazentaschranke passiert. Die Resultate einer geringen Zahl von Untersuchungen an Transplantationspatienten liefern keinen Hinweis darauf, dass unter Tacrolimus im Vergleich zu anderen Immunsuppressiva ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen im Hinblick auf den Verlauf und das Ergebnis der Schwangerschaft besteht.
  • Allerdings wurden Fälle von spontanen Fehlgeburten berichtet. Bisher sind keine anderen einschlägigen epidemiologischen Daten verfügbar. Die Gabe von Tacrolimus an Schwangere kommt in Betracht, wenn keine sicherere Alternative zur Verfügung steht und wenn das potentielle Risiko für den Fötus durch den wahrgenommenen Nutzen einer solchen Behandlung gerechtfertigt ist.
  • Bei in utero Exposition empfiehlt sich eine Überwachung des Neugeborenen auf eventuelle schädliche Wirkungen von Tacrolimus (insbesondere hinsichtlich seiner Wirkung auf die Nieren). Es besteht das Risiko einer Frühgeburt (< Woche 37) (Inzidenz von 66 von 123 Geburten, d. h. 53,7%; jedoch zeigten die Daten, dass die Mehrheit der Neugeborenen ein normales Geburtsgewicht bezogen auf das Gestationsalter hatten) und einer Hyperkaliämie des Neugeborenen (Inzidenz 8 von 111 Neugeborenen, d. h. 7,2%), die sich allerdings spontan wieder normalisiert. Bei Ratten und Kaninchen verursachte Tacrolimus in Dosen, die auf das Muttertier toxisch wirken, eine embryofetale Toxizität.
  • Fertilität
    • Bei Ratten wurde ein negativer Effekt von Tacrolimus auf die männliche Fertilität in Form reduzierter Spermienanzahl und -motilität beobachtet.

Warnhinweise

  • Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
    • Anwendungsfehler, einschließlich unachtsamer, unbeabsichtigter oder unbeaufsichtigter Umstellung zwischen Tacrolimus-Formulierungen mit schneller oder retardierter Freisetzung, sind beobachtet worden. Das hat zu schwerwiegenden Nebenwirkungen geführt, einschließlich Transplantatabstoßungen oder anderen Nebenwirkungen, welche infolge von Tacrolimus-Unter- oder Überexposition auftreten können. Patienten sollten stets dieselbe Tacrolimus-Formulierung und die entsprechende tägliche Dosierung beibehalten. Umstellungen der Formulierung oder des Regimes sollten nur unter der engmaschigen Kontrolle eines in der Transplantation erfahrenen Mediziners vorgenommen werden.
    • Tacrolimus AL® Hartkapseln, retardiert werden aufgrund der begrenzten Datenlage zur Sicherheit und/oder Wirksamkeit nicht für die Anwendung bei Kindern unter 18 Jahren empfohlen.
    • Zur Behandlung erwachsener Patienten mit Transplantatabstoßung, die sich gegenüber anderen Immunsuppressiva als therapieresistent erwiesen, liegen noch keine klinischen Daten für die retardierte Tacrolimus-Formulierung vor.
    • Zur Prophylaxe der Transplantatabstoßung bei erwachsenen Herztransplantatempfängern liegen noch keine klinischen Daten für Tacrolimus-Retardkapseln vor.
    • In der ersten Phase nach der Transplantation sind folgende Parameter routinemäßig zu überwachen: Blutdruck, EKG, neurologischer Status, Sehvermögen, Nüchternwerte des Blutzuckerspiegels, Elektrolyte (insbesondere Kalium), Leber- und Nierenfunktion, hämatologische Parameter, Blutgerinnungswerte und Plasmaproteine. Bei klinisch bedeutsamen Veränderungen ist eine Anpassung des immunsuppressiven Regimes in Erwägung zu ziehen.
    • Substanzen mit Wechselwirkungspotenzial
      • Aufgrund des Potenzials für Arzneimittelwechselwirkungen, die zu schwerwiegenden Nebenwirkungen wie Abstoßung oder Toxizität führen können, sollten Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 nur nach Rücksprache mit einem in der Transplantation erfahrenen Mediziner zusammen mit Tacrolimus angewendet werden.
      • CYP3A4-Inhibitoren
        • Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Inhibitoren kann die Tacrolimus-Blutspiegel erhöhen, was zu schwerwiegenden Nebenwirkungen wie Nephrotoxizität, Neurotoxizität und QT-Verlängerung führen kann. Es wird empfohlen, die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren (wie Ritonavir, Cobicistat, Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Telithromycin, Clarithromycin oder Josamycin) mit Tacrolimus zu vermeiden. Wenn dies unvermeidbar ist, sollten die Tacrolimus-Blutspiegel, beginnend innerhalb der ersten Tage der gleichzeitigen Anwendung, unter der Kontrolle eines in der Transplantation erfahrenen Mediziners häufig überwacht werden, und die Tacrolimus-Dosis gegebenenfalls angepasst werden, um die entsprechende Tacrolimus-Exposition aufrechtzuerhalten. Die Nierenfunktion, das EKG einschließlich des QT-Intervalls sowie der klinische Zustand des Patienten sollten ebenfalls engmaschig überwacht werden.
        • Dosisanpassungen müssen auf der individuellen Situation des einzelnen Patienten basieren. Es kann sein, dass bereits zu Beginn der Behandlung eine sofortige Dosisreduktion erforderlich ist.
        • Auch das Absetzen von CYP3A4-Inhibitoren kann die Metabolisierungsrate von Tacrolimus beeinflussen, was zu subtherapeutischen Tacrolimus-Blutspiegeln führen kann und daher eine engmaschige Überwachung und die Kontrolle durch einen in der Transplantation erfahrenen Mediziner erfordert.
      • CYP3A4-Induktoren
        • Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Induktoren kann zur Reduktion der Tacrolimus-Blutspiegel führen, wodurch das Risiko einer Transplantatabstoßung steigen kann. Es wird empfohlen, die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Induktoren (wie Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin) mit Tacrolimus zu vermeiden. Wenn dies unvermeidbar ist, sollten die Tacrolimus-Blutspiegel, beginnend innerhalb der ersten Tage der gleichzeitigen Anwendung, unter der Kontrolle eines in der Transplantation erfahrenen Mediziners häufig überwacht werden und die Tacrolimus-Dosis gegebenenfalls angepasst werden, um die entsprechende Tacrolimus-Exposition aufrechtzuerhalten. Auch die Transplantatfunktion sollte engmaschig überwacht werden.
        • Auch das Absetzen von CYP3A4-Induktoren kann die Metabolisierungsrate von Tacrolimus beeinflussen, was zu supratherapeutischen Tacrolimus-Blutspiegeln führen kann und daher eine engmaschige Überwachung und die Kontrolle durch einen in der Transplantation erfahrenen Mediziner erfordert.
      • P-Glykoprotein
        • Vorsicht ist geboten, wenn Tacrolimus gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet wird, die das P-Glykoprotein hemmen, da es zu einem Anstieg der Tacrolimus-Spiegel kommen kann. Die Tacrolimuskonzentration im Vollblut und der klinische Zustand des Patienten sind engmaschig zu überwachen.
        • Möglicherweise ist eine Anpassung der Tacrolimus-Dosis erforderlich.
      • Pflanzliche Präparate
        • Wegen möglicher Wechselwirkungen, die zu einer Herabsetzung der Tacrolimusspiegel im Blut und einer Abschwächung der klinischen Wirkung von Tacrolimus führen können, oder auch zu einem Anstieg der Tacrolimusspiegel im Blut und einer möglichen Intoxikation mit Tacrolimus führen können, sind pflanzliche Präparate, die Johanniskraut (Hypericum perforatum ) enthalten, oder andere pflanzliche Präparate während einer Behandlung mit Tacrolimus AL® Retardkapseln zu vermeiden.
      • Sonstige Wechselwirkungen
        • Die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin und Tacrolimus ist zu vermeiden. Bei Patienten, die Tacrolimus im Anschluss an eine Ciclosporin-Behandlung erhalten, ist Vorsicht geboten.
        • Eine hohe Kaliumeinnahme oder kaliumsparende Diuretika sollten vermieden werden.
        • Bestimmte Kombinationen von Tacrolimus mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen neurotoxische Effekte haben, könnten das Risiko des Auftretens dieser Effekte erhöhen.
    • Impfung
      • Das Ansprechen auf Impfungen kann durch Immunsuppressiva beeinträchtigt werden und eine während der Behandlung mit Tacrolimus durchgeführte Impfung kann sich als weniger wirksam erweisen. Die Anwendung von abgeschwächten Lebendimpfstoffen sollte vermieden werden.
    • Nephrotoxizität
      • Tacrolimus kann bei Patienten nach Transplantation zu einer Einschränkung der Nierenfunktion führen. Eine akute Nierenfunktionsstörung kann ohne aktives Eingreifen zu einer chronischen Nierenfunktionsstörung führen. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten engmaschig überwacht werden, weil die Tacrolimus-Dosis möglicherweise reduziert werden muss.
      • Das Risiko für eine Nephrotoxizität kann steigen, wenn Tacrolimus gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet wird, die mit Nephrotoxizität assoziiert sind. Eine gleichzeitige Behandlung mit Tacrolimus und Arzneimitteln mit bekannten nephrotoxischen Effekten sollte vermieden werden. Wenn eine gleichzeitige Anwendung unvermeidbar ist, sollten die Tacrolimus-Talspiegel im Blut und die Nierenfunktion engmaschig überwacht und eine Dosisreduktion in Erwägung gezogen werden, wenn eine Nephrotoxizität auftritt.
    • Gastrointestinale Erkrankungen
      • Bei Patienten unter einer Tacrolimus-Therapie wurden gastrointestinale Perforationen berichtet. Da die gastrointestinale Perforation ein medizinisch bedeutsames Ereignis darstellt, das zu lebensbedrohlichen oder schwerwiegenden gesundheitlichen Konsequenzen führen kann, sollte unmittelbar nach Auftreten entsprechender Symptome oder Anzeichen eine adäquate Behandlung in Erwägung gezogen werden.
      • Bei Patienten mit Diarrhö ist eine besonders sorgfältige Überwachung der Tacrolimus-Konzentrationen im Blut geboten, da die Tacrolimus-Blutspiegel unter solchen Umständen erheblichen Schwankungen unterworfen sein können.
    • Herzerkrankungen
      • In seltenen Fällen war bei Patienten, die mit schnell freisetzenden Tacrolimus-Kapseln behandelt wurden, eine als Kardiomyopathie bezeichnete Kammer- oder Septumhypertrophie zu beobachten, die auch unter Tacrolimus-Retardkapseln vorkommen kann.
      • Diese Störung war in den meisten Fällen reversibel und trat bei Tacrolimus-Talspiegeln im Blut auf, die weit über den empfohlenen Höchstgrenzen lagen. Weitere Faktoren, die das Risiko solcher klinischen Störungen erhöhen, sind ein bereits bestehendes Herzleiden, eine Behandlung mit Kortikosteroiden, Bluthochdruck, Nieren- oder Leberfunktionsstörungen, Infektionen, Flüssigkeitsüberbelastung und Ödem. Dementsprechend sind stark gefährdete Patienten unter einer massiven Immunsuppression z. B. mittels Echokardiogramm oder EKG vor und nach der Transplantation zu überwachen (z. B. zuerst nach 3 Monaten und dann nach 9 - 12 Monaten). Bei auffälligen Befunden sollte eine Herabsetzung der Dosis von Tacrolimus AL® Hartkapseln, retardiert oder eine Umstellung auf ein anderes Immunsuppressivum in Betracht gezogen werden. Tacrolimus kann die QT-Zeit verlängern und Torsades de pointes hervorrufen. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung, einschließlich Patienten mit persönlicher oder familiärer Vorgeschichte einer QT-Verlängerung, kongestivem Herzversagen, Bradyarrhythmien und Elektrolyt-Anormalitäten.
      • Vorsicht ist ebenso geboten bei Patienten mit bestehender Diagnose oder bei Verdacht auf ein kongenitales langes QT-Syndrom, bei einer erworbenen QT-Verlängerung oder bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, Elektrolyt-Anormalitäten hervorrufen oder die Tacrolimus-Exposition erhöhen.
    • Lymphoproliferative Erkrankungen und Malignome
      • Es liegen Berichte über Patienten unter Tacrolimus-Therapie vor, die Epstein-Barr-Virus (EBV)-assoziierte lymphoproliferative Erkrankungen und andere Malignome, einschließlich Hautkrebs und Kaposi-Sarkom, entwickelt haben. Eine Kombination mit gleichzeitig gegebenen Immunsuppressiva wie Antilymphozyten-Antikörpern (d. h. Basiliximab, Daclizumab) erhöht das Risiko von EBV-assoziierten lymphoproliferativen Erkrankungen. Es gibt Berichte über EBV-Viral Capsid Antigen (VCA)-negative Patienten, die ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung lymphoproliferativer Erkrankungen haben. Aus diesem Grunde sollte bei dieser Patientengruppe vor Beginn der Therapie mit Tacrolimus die EBV-VCA-Serologie untersucht werden. Während der Behandlung empfiehlt sich eine sorgfältige Kontrolle mittels EBV-PCR. Ein positives Ergebnis mit EBV-PCR kann sich über Monate manifestieren und ist per se nicht gleichbedeutend mit einer lymphoproliferativen Erkrankung oder Lymphomen.
      • Es liegen Berichte über Patienten unter Tacrolimus-Therapie vor, die ein Kaposi-Sarkom entwickelt haben, einschließlich Fällen mit aggressivem Krankheitsverlauf und mit tödlichem Ausgang. In einigen Fällen wurde eine Rückbildung des Kaposi-Sarkoms nach Reduktion der Intensität der Immunsuppression beobachtet.
      • Wie bei anderen Immunsuppressiva sollte die Einwirkung von Sonnenlicht und UV-Licht wegen des möglichen Risikos maligner Hautveränderungen durch geeignete Kleidung und Verwendung eines Sonnenschutzmittels mit einem hohen Lichtschutzfaktor eingeschränkt werden.
      • Wie auch bei anderen immunsuppressiven Substanzen ist nicht bekannt, wie groß das Risiko des Auftretens eines sekundären Karzinoms ist.
    • Infektionen, einschließlich opportunistischer Infektionen
      • Patienten unter Immunsuppressionstherapie, einschließlich Therapie mit Tacrolimus AL® Hartkapseln, retardiert, haben ein erhöhtes Risiko für Infektionen, einschließlich opportunistischer Infektionen (mit Bakterien, Pilzen, Viren und Protozoen, wie z. B. CMV-Infektion, BK-Virus-assoziierte Nephropathie und JC-Virus-assoziierte progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML). Zudem haben die Patienten ein erhöhtes Risiko für Hepatitisinfektionen (z. B. Reaktivierung und Neuinfektion mit Hepatitis B und C sowie Infektion mit Hepatitis E, die chronisch werden können). Diese Infektionen sind oftmals mit einer hohen Gesamt-Immunsuppression verbunden und können zu ernsthaften oder lebensbedrohlichen Situationen führen einschließlich Transplantatabstoßung, die Ärzte bei der Differentialdiagnose bei immunsupprimierten Patienten mit sich verschlechternder Leber- oder Nierenfunktion oder mit neurologischen Symptomen bedenken müssen. Prävention und Behandlung sollten mit entsprechenden klinischen Leitlinien in Einklang stehen.
    • Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)
      • Bei Patienten unter Tacrolimus-Behandlung wurde über die Entwicklung eines posterioren reversiblen Enzephalopathie-Syndroms (PRES) berichtet. Wenn Patienten, die Tacrolimus einnehmen, Symptome für PRES wie Kopfschmerzen, veränderten Bewusstseinszustand, Krämpfe und Sehstörungen zeigen, sollte eine radiologische Untersuchung (z. B. MRT) durchgeführt werden. Sollte PRES festgestellt werden, ist eine adäquate therapeutische Kontrolle von Blutdruck und Krämpfen und ein sofortiges Absetzen der systemischen Tacrolimus-Behandlung angeraten.
      • Die meisten Patienten erholen sich vollständig, nachdem geeignete Maßnahmen ergriffen wurden.
    • Augenerkrankungen
      • Bei Patienten unter einer Tacrolimus-Therapie wurde von Augenerkrankungen berichtet, die manchmal zu Sehverlust führten. In einigen Fällen wurde nach Umstellung auf eine alternative immunsuppressive Therapie von einem Abklingen dieser Symptome berichtet. Die Patienten sollten angewiesen werden, Veränderungen von Sehschärfe oder Farbensehen, verschwommenes Sehen oder Gesichtsfeldausfälle zu melden. In solchen Fällen wird eine sofortige Untersuchung und gegebenenfalls die Überweisung an einen Ophthalmologen empfohlen.
    • Thrombotische Mikroangiopathie (TMA) (einschließlich hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS) und thrombotische thrombozytopenische Purpura (TTP))
      • Bei Patienten mit hämolytischer Anämie, Thrombozytopenie, Fatigue, fluktuierenden neurologischen Symptomen, Nierenfunktionsstörung und Fieber sollte die Diagnose einer TMA einschließlich thrombotische thrombozytopenische Purpura (TTP) und hämolytisch-urämischen Syndrom (HUS), die in manchen Fällen zu Nierenversagen oder tödlichem Ausgang führen kann, in Betracht gezogen werden. Wird eine TMA diagnostiziert, ist eine sofortige Behandlung erforderlich, zudem sollte der Abbruch der Tacrolimus-Behandlung nach Ermessen des behandelnden Arztes in Erwägung gezogen werden.
      • Die gleichzeitige Verabreichung von Tacrolimus mit einem mammalian target of rapamycin (mTOR)-Inhibitor (z. B. Sirolimus, Everolimus) kann das Risiko einer thrombotischen Mikroangiopathie (einschließlich hämolytisch-urämisches Syndrom und thrombotische thrombozytopenische Purpura) erhöhen.
    • Pure Red Cell Aplasia (PRCA, Erythroblastopenie)
      • Bei Patienten, die eine Tacrolimus-Therapie erhielten, wurden Fälle von Pure Red Cell Aplasia (PRCA) berichtet. Alle Patienten berichteten, Risikofaktoren für eine PRCA wie Parvovirus B19-Infektion sowie Grunderkrankungen oder Begleitmedikationen, die mit einer PRCA assoziiert sind, zu haben.
    • Spezielle Patientenpopulationen
      • Es gibt nur begrenzte Erfahrung bei nichtkaukasischen Patienten und bei Patienten mit erhöhtem immunologischem Risiko (z. B. nach Retransplantation, Nachweis von Panel-reaktiven Antikörpern [PRA]).
      • Eine Dosisreduktion kann möglicherweise bei Patienten, die eine schwere Leberinsuffizienz aufweisen, erforderlich sein.
    • Sonstige Bestandteile
      • Tacrolimus AL® Hartkapseln, retardiert enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
      • Tacrolimus AL® Hartkapseln, retardiert enthalten Allurarot-Aluminium-Komplex. Allurarot-Aluminium-Komplex kann allergische Reaktionen hervorrufen.
  • Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
    • Metabolische Wechselwirkungen
      • Systemisch verfügbares Tacrolimus wird durch CYP3A4 in der Leber metabolisiert.
      • Es gibt auch Hinweise auf eine gastrointestinale Verstoffwechselung durch CYP3A4 in der Darmwand. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln oder pflanzlichen Heilmitteln, die als Hemmer oder Induktoren von CYP3A4 bekannt sind, kann den Stoffwechsel von Tacrolimus beeinflussen und folglich die Blutwerte von Tacrolimus erhöhen oder senken. Auch das Absetzen solcher Arzneimittel oder pflanzlicher Heilmittel kann die Metabolisierungsrate von Tacrolimus und damit die Tacrolimus-Blutspiegel beeinflussen.
      • Pharmakokinetische Studien haben gezeigt, dass der Anstieg der Tacrolimus-Blutspiegel bei einer gleichzeitigen Verabreichung mit CYP3A4-Inhibitoren hauptsächlich auf eine Erhöhung der oralen Bioverfügbarkeit von Tacrolimus durch die Hemmung der gastrointestinalen Verstoffwechselung zurückzuführen ist. Die Wirkung auf die hepatische Clearance ist weniger ausgeprägt.
      • Es wird dringend empfohlen, die Tacrolimus-Blutspiegel unter der Kontrolle eines in der Transplantation erfahrenen Mediziners engmaschig zu überwachen sowie die Funktion des Transplantats, die QT-Verlängerung (mit EKG), die Nierenfunktion und andere Nebenwirkungen einschließlich Neurotoxizität bei gleichzeitiger Gabe von Substanzen, die den CYP3A4-Stoffwechsel verändern können, zu überwachen und die Tacrolimus-Dosis zur Aufrechterhaltung einer vergleichbaren Tacrolimus-Exposition entsprechend anzupassen oder zu unterbrechen. Ebenso sollten Patienten engmaschig überwacht werden, wenn Tacrolimus gleichzeitig mitmehreren Substanzen gegeben wird, die den CYP3A4-Stoffwechsel beeinträchtigen, da die Wirkungen auf die Tacrolimus-Exposition verstärkt werden oder einen entgegenwirkenden Effekt zeigen können.
      • Arzneimittel mit Wirkungen auf Tacrolimus sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt. Die gegebenen Beispiele für Arzneimittelwechselwirkungen sind nicht als inklusiv oder vollständig anzusehen. Konsultieren Sie die Fachinformation von jedem Arzneimittel, das gleichzeitig mit Tacrolimus angewendet wird, um Informationen bezüglich Verstoffwechselung, Wechselwirkungen, möglichen Risiken und besonderen Maßnahmen bei gleichzeitiger Gabe zu erhalten.
      • Arzneimittel mit Wirkungen auf Tacrolimus
        • Arzneimittel-/Substanzklasse oder Name: Grapefruit oder Grapefruitsaft
          • Arzneimittelwechselwirkung: Kann die Talspiegel von Tacrolimus im Vollblut erhöhen und das Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen (z. B. Neurotoxizität, QT-Verlängerung) steigern.
          • Empfehlungen hinsichtlich der gleichzeitigen Anwendung: Grapefruit oder Grapefruitsaft vermeiden
        • Arzneimittel-/Substanzklasse oder Name: Ciclosporin
          • Arzneimittelwechselwirkung: Kann die Talspiegel von Tacrolimus im Vollblut erhöhen. Zusätzlich können synergistische/additive nephrotoxische Effekte auftreten.
          • Empfehlungen hinsichtlich der gleichzeitigen Anwendung: Die gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin und Tacrolimus sollte vermieden werden.
        • Arzneimittel-/Substanzklasse oder Name: Arzneimittel, die bekanntermaßen nephrotoxische oder neurotoxische Effekte haben: Aminoglykoside, Gyrasehemmer, Vancomycin, Sulfamethoxazol + Trimethoprim, NSARs, Ganciclovir, Aciclovir, Amphotericin B, Ibuprofen, Cidofovir, Foscamet
          • Arzneimittelwechselwirkung: Können die nephrotoxischen oder neurotoxischen Effekte von Tacrolimus verstärken.
          • Empfehlungen hinsichtlich der gleichzeitigen Anwendung: Eine gleichzeitige Behandlung mit Tacrolimus und Arzneimitteln mit bekannten nephrotoxischen Effekten sollte vermieden werden. Wenn eine gleichzeitige Anwendung unvermeidbar ist, die Nierenfunktion und andere Nebenwirkungen überwachen und die Tacrolimus-Dosis bei Bedarf anpassen.
        • Arzneimittel-/Substanzklasse oder Name: Starke CYP3A4-Inhibitoren: Antimykotika (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol), die Makrolid-Antibiotika (z. B. Telithromycin, Troleandomycin, Clarithromycin, Josamycin), HIV-Proteaseinhibitoren (z. B. Ritonavir, Nelfinavir, Saquinavir), HCV-Proteaseinhibitoren (z. B. Telaprevir, Boceprevir und die Kombination aus Ombitasvir und Paritaprevir mit Ritonavir bei Anwendung mit oder ohne Dasabuvir), Nefazodon, der pharmakokinetische Verstärker Cobicistat und die Kinaseinhibitoren Idelalisib, Ceritinib. Starke Wechselwirkungen wurden auch mit dem Makrolid-Antibiotikum Erythromycin beobachtet.
          • Arzneimittelwechselwirkung: Können die Talspiegel von Tacrolimus im Vollblut erhöhen und das Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen (z. B. Nephrotoxizität, Neurotoxizität, QT-Verlängerung) steigern, was eine engmaschige Überwachung erfordert. Rasche und steile Anstiege der Tacrolimus-Spiegel können bereits innerhalb 1 - 3 Tage nach der gleichzeitigen Anwendung trotz einer sofortigen Reduktion der Tacrolimus Dosis auftreten. Die Tacrolimus-Gesamtexposition kann um das > 5-Fache ansteigen. Wenn Ritonavir-Kombinationen gleichzeitig verabreicht werden, kann die Tacrolimus-Exposition um das > 50-Fache ansteigen. Bei fast allen Patienten kann eine Reduktion der Tacrolimus-Dosis erforderlich sein und eine vorübergehende Unterbrechung der Tacrolimus-Gabe kann ebenfalls notwendig werden. Die Wirkung auf die Blutkonzentrationen von Tacrolimus kann mehrere Tage nach Beendigung der gleichzeitigen Gabe anhalten.
          • Empfehlungen hinsichtlich der gleichzeitigen Anwendung: Es wird empfohlen, eine gleichzeitige Anwendung zu vermeiden. Wenn die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP3A4-Inhibitors unvermeidbar ist, ziehen Sie in Erwägung, die Tacrolimus-Dosis an dem Tag auszulassen, an dem die Anwendung des starken CYP3A4-Inhibitors begonnen wird. Die Anwendung von Tacrolimus ist am darauffolgenden Tag mit einer reduzierten Dosis basierend auf den Konzentrationen von Tacrolimus im Blut wieder aufzunehmen. Änderungen sowohl der Tacrolimus- Dosierung und/oder der Dosierungshäufigkeit sollten individuell bestimmt und nach Bedarf angepasst werden, basierend auf den Talspiegeln von Tacrolimus. Diese Talspiegel sollten zu Beginn der CYP3A4-Inhibitor-Behandlung beurteilt, während der gesamten Behandlung häufig (beginnend innerhalb der ersten Tage) überwacht und zum Abschluss sowie nach Abschluss dieser Behandlung erneut bewertet werden. Nach Abschluss der Behandlung sollte die geeignete Dosierung und Dosierungshäufigkeit von Tacrolimus anhand der Konzentrationen von Tacrolimus im Blut bestimmt werden. Die Nierenfunktion, QT-Verlängerung im EKG und andere Nebenwirkungen engmaschig überwachen.
        • Arzneimittel-/Substanzklasse oder Name: Moderate oder schwache CYP3A4-Inhibitoren: Antimykotika (z. B. Fluconazol, lsavuconazol, Clotrimazol, Miconazol), die Makrolid-Antibiotika (z. B. Azithromycin), Calciumkanalblocker (z. B. Nifedipin, Nicardipin, Diltiazem, Verapamil), Amiodaron, Danazol, Ethinylestradiol, Lansoprazol, Omeprazol, die gegen das HCV eingesetzten antiviralen Mittel Elbasvir/Grazoprevir und Glecaprevir/Pibrentasvir, das gegen das CMV eingesetzte antivirale Mittel Letermovir, die Tyrosinkinaseinhibitoren Nilotinib, Crizotinib und Imatinib sowie pflanzliche Heilmittel (der traditionellen chinesischen Medizin) mit Auszügen aus Schisandra sphenanthera
          • Arzneimittelwechselwirkung: Können die Talspiegel von Tacrolimus im Vollblut erhöhen und das Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen (z. B. Neurotoxizität, QT-Verlängerung) steigern. Es kann zu einem raschen Anstieg des Tacrolimus-Spiegels kommen.
          • Empfehlungen hinsichtlich der gleichzeitigen Anwendung: Tacrolimus-Talspiegel im Vollblut häufig, beginnend innerhalb der ersten Tage der gleichzeitigen Anwendung überwachen. Tacrolimus-Dosis bei Bedarf reduzieren. Die Nierenfunktion, QT-Verlängerung im EKG und andere Nebenwirkungen engmaschig überwachen.
        • Arzneimittel-/Substanzklasse oder Name: Die folgenden Substanzen haben sich in vitro als potenzielle Inhibitoren des Stoffwechsels von Tacrolimus erwiesen: Bromocriptin, Cortison, Dapson, Ergotamin, Gestoden, Lidocain, Mephenytoin, Midazolam, Nilvadipin, Norethisteron, Chinidin, Tamoxifen.
          • Arzneimittelwechselwirkung: Können die Talspiegel von Tacrolimus im Vollblut erhöhen und das Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen (z. B. Neurotoxizität, QT-Verlängerung) steigern.
          • Empfehlungen hinsichtlich der gleichzeitigen Anwendung: Tacrolimus-Talspiegel im Vollblut überwachen und bei Bedarf die Tacrolimus-Dosis reduzieren. Die Nierenfunktion, QT-Verlängerung im EKG und andere Nebenwirkungen engmaschig überwachen.
        • Arzneimittel-/Substanzklasse oder Name: Starke CYP3A4-lnduktoren: Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Apalutamid, Enzalutamid, Mitotan oder Johanniskraut (Hypericum perforatum)
          • Arzneimittelwechselwirkung: Können die Talspiegel von Tacrolimus im Vollblut verringern und das Abstoßungsrisiko steigern. Die maximale Wirkung auf die Blutkonzentrationen von Tacrolimus kann 1 - 2 Wochen nach der gleichzeitigen Gabe erfolgen. Die Wirkung kann 1 - 2 Wochen nach Beendigung der Behandlung anhalten.
          • Empfehlungen hinsichtlich der gleichzeitigen Anwendung: Es wird empfohlen, eine gleichzeitige Anwendung zu vermeiden. Wenn dies unvermeidbar ist, kann bei den Patienten eine Erhöhung der Tacrolimus-Dosis erforderlich sein. Änderungen der Tacrolimus-Dosierung sollten individuell bestimmt und nach Bedarf angepasst werden, basierend auf den Talspiegeln von Tacrolimus. Diese Talspiegel sollten zu Beginn der CYP3A4-Induktor-Behandlung beurteilt, während der gesamten Behandlung häufig (beginnend innerhalb der ersten Tage) überwacht und zum Abschluss sowie nach Abschluss dieser Behandlung erneut bewertet werden. Nach Abschluss der CYP3A4- Induktor-Behandlung muss die Tacrolimus-Dosierung gegebenenfalls schrittweise angepasst werden. Die Transplantatfunktion engmaschig überwachen.
        • Arzneimittel-/Substanzklasse oder Name: Moderate CYP3A4-Induktoren: Metamizol, Phenobarbital, Isoniazid, Rifabutin, Efavirenz, Etravirin, Nevirapin; schwache CYP3A4-Induktoren: Flucloxacillin
          • Arzneimittelwechselwirkung: Können die Talspiegel von Tacrolimus im Vollblut verringern und das Abstoßungsrisiko steigern.
          • Empfehlungen hinsichtlich der gleichzeitigen Anwendung: Tacrolimus-Talspiegel im Vollblut überwachen und bei Bedarf die Tacrolimus-Dosis erhöhen. Die Transplantatfunktion engmaschig überwachen.
        • Arzneimittel-/Substanzklasse oder Name: Caspofungin
          • Arzneimittelwechselwirkung: Kann die Talspiegel von Tacrolimus im Vollblut verringern und das Abstoßungsrisiko steigern. Der Wechselwirkungsmechanismus ist nicht bestätigt.
          • Empfehlungen hinsichtlich der gleichzeitigen Anwendung: Tacrolimus-Talspiegel im Vollblut überwachen und bei Bedarf die Tacrolimus-Dosis erhöhen. Die Transplantatfunktion engmaschig überwachen.
        • Arzneimittel-/Substanzklasse oder Name: Cannabidiol (P-gp-Inhibitor)
          • Arzneimittelwechselwirkung: Es liegen Berichte über erhöhte Tacrolimus-Blutspiegel während der gleichzeitigen Anwendung von Tacrolimus mit Cannabidiol vor. Dies kann auf die Hemmung des intestinalen P-Glykoproteins zurückzuführen sein, was zu einer erhöhten Bioverfügbarkeit von Tacrolimus führt.
          • Empfehlungen hinsichtlich der gleichzeitigen Anwendung: Bei gleichzeitiger Anwendung von Tacrolimus und Cannabidiol ist Vorsicht geboten. Es sollte eine engmaschige Überwachung auf Nebenwirkungen stattfinden. Tacrolimus-Talspiegel im Vollblut überwachen und bei Bedarf die Tacrolimus-Dosis anpassen.
        • Arzneimittel-/Substanzklasse oder Name: Arzneimittel, die bekanntermaßen eine hohe Affinität zu Plasmaproteinen aufweisen, z. B. NSARs, orale Antikoagulanzien, orale Antidiabetika
          • Arzneimittelwechselwirkung: Tacrolimus wird in hohem Maße an Plasmaproteine gebunden. Mögliche Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen, die eine hohe Affinität zu Plasmaproteinen aufweisen, sollten berücksichtigt werden.
          • Empfehlungen hinsichtlich der gleichzeitigen Anwendung: Tacrolimus-Talspiegel im Vollblut überwachen und bei Bedarf die Tacrolimus-Dosis anpassen.
        • Arzneimittel-/Substanzklasse oder Name: Prokinetika: Metoclopramid, Cimetidin und Magnesium-Aluminium-Hydroxid
          • Arzneimittelwechselwirkung: Können die Talspiegel von Tacrolimus im Vollblut erhöhen und das Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen (z. B. Neurotoxizität, QT-Verlängerung) steigern.
          • Empfehlungen hinsichtlich der gleichzeitigen Anwendung: Tacrolimus-Talspiegel im Vollblut überwachen und bei Bedarf die Tacrolimus-Dosis reduzieren. Die Nierenfunktion, QT-Verlängerung im EKG und andere Nebenwirkungen engmaschig überwachen.
        • Arzneimittel-/Substanzklasse oder Name: Kortikosteroid-Erhaltungsdosen
          • Arzneimittelwechselwirkung: Können die Talspiegel von Tacrolimus im Vollblut verringern und das Abstoßungsrisiko steigern.
          • Empfehlungen hinsichtlich der gleichzeitigen Anwendung: Tacrolimus-Talspiegel im Vollblut überwachen und bei Bedarf die Tacrolimus-Dosis erhöhen. Die Transplantatfunktion engmaschig überwachen.
        • Arzneimittel-/Substanzklasse oder Name: Hochdosiertes Prednisolon oder Methylprednisolon
          • Arzneimittelwechselwirkung: Kann bei Anwendung zur Behandlung akuter Abstoßungsreaktionen die Tacrolimus-Blutspiegel beeinflussen (erhöhen oder senken).
          • Empfehlungen hinsichtlich der gleichzeitigen Anwendung: Tacrolimus-Talspiegel im Vollblut überwachen und bei Bedarf die Tacrolimus-Dosis anpassen.
        • Arzneimittel-/Substanzklasse oder Name: Direkt wirkende antivirale Mittel (DAA)
          • Arzneimittelwechselwirkung: Können aufgrund von Veränderungen der Leberfunktion während der DAA-Therapie im Zusammenhang mit der Clearance des Hepatitis-Virus die Pharmakokinetik von Tacrolimus beeinflussen. Es kann zu einer Senkung der Tacrolimus-Blutspiegel kommen. Das Potenzial mancher DAAs zur Hemmung von CYP3A4 kann diesem Effekt jedoch entgegenwirken oder zu erhöhten Tacrolimus-Blutspiegeln führen.
          • Empfehlungen hinsichtlich der gleichzeitigen Anwendung: Tacrolimus-Talspiegel im Vollblut überwachen und bei Bedarf die Tacrolimus-Dosis anpassen, um die Wirksamkeit und Sicherheit weiterhin zu gewährleisten.
      • Die gleichzeitige Gabe von Tacrolimus und einem mammalian target of rapamycin (mTOR)-Inhibitor (z. B. Sirolimus, Everolimus) kann das Risiko einer thrombotischen Mikroangiopathie (einschließlich hämolytischurämisches Syndrom und thrombotische thrombozytopenische Purpura) erhöhen.
      • Da die Behandlung mit Tacrolimus mit einer Hyperkaliämie verbunden sein kann oder eine bereits bestehende Hyperkaliämie verstärken kann, sollten eine hohe Kaliumzufuhr oder kaliumsparende Diuretika (z. B. Amilorid, Triamteren oder Spironolacton) vermieden werden. Bei gleichzeitiger Anwendung von Tacrolimus mit anderen Substanzen, die das Serumkalium erhöhen, wie Trimethoprim und Cotrimoxazol (Trimethoprim/Sulfamethoxazol), ist Vorsicht geboten, da Trimethoprim bekanntermaßen wie Amilorid als kaliumsparendes Diuretikum wirkt. Eine engmaschige Überwachung des Serumkaliums wird empfohlen.
    • Wirkung von Tacrolimus auf die Metabolisierung anderer Arzneimittel
      • Tacrolimus ist als CYP3A4-Hemmer bekannt; daher kann die gleichzeitige Anwendung von Tacrolimus mit Arzneimitteln, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, deren Stoffwechsel beeinträchtigen. Bei gleichzeitiger Gabe von Tacrolimus wird die Halbwertszeit von Ciclosporin verlängert. Darüber hinaus kann es auch zu synergistischen/additiven nephrotoxischen Effekten kommen. Aus diesen Gründen wird die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin und Tacrolimus nicht empfohlen. Bei Patienten, die Tacrolimus im Anschluss an eine Ciclosporin-Behandlung erhalten, ist ebenfalls Vorsicht geboten. Es konnte gezeigt werden, dass Tacrolimus den Phenytoinspiegel im Blut erhöht.
      • Da Tacrolimus die Clearance von Steroid-Kontrazeptiva herabsetzen und damit die Hormonexposition erhöhen kann, ist bei Entscheidungen über empfängnisverhütende Maßnahmen besonders vorsichtig vorzugehen.
      • Über die Wechselwirkungen zwischen Tacrolimus und Statinen liegt nur eine beschränkte Anzahl von klinischen Daten vor, die darauf schließen lassen, dass die Pharmakokinetik der Statine durch die gleichzeitige Gabe von Tacrolimus kaum beeinflusst wird. Die Ergebnisse aus Tierversuchenhaben gezeigt, dass Tacrolimus potentiell die Clearance von Pentobarbital und Phenazon verringern und deren Halbwertszeit verlängern kann.
      • Mycophenolsäure
        • Vorsicht ist geboten bei einer Umstellung der Kombinationstherapie mit Ciclosporin, das den enterohepatischen Kreislauf von Mycophenolsäure beeinflusst, auf Tacrolimus, das diese Wirkung nicht ausübt, da es hierbei zu Veränderungen der Exposition von Mycophenolsäure kommen kann. Wirkstoffe, die den enterohepatischen Kreislauf von Mycophenolsäure beeinflussen, können den Plasmaspiegel und die Wirksamkeit von Mycophenolsäure reduzieren. Eine therapeutische Arzneimittelüberwachung von Mycophenolsäure kann bei einer Umstellung von Ciclosporin auf Tacrolimus oder umgekehrt angebracht sein.
      • Das Ansprechen auf Impfungen kann durch Immunsuppressiva beeinträchtigt werden und eine während der Behandlung mit Tacrolimus durchgeführte Impfung kann sich als weniger wirksam erweisen. Die Anwendung von abgeschwächten Lebendimpfstoffen sollte vermieden werden.
  • Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
    • Tacrolimus kann visuelle und neurologische Störungen hervorrufen. Solche Effekte können bei Anwendung von Tacrolimus im Zusammenwirken mit Alkohol verstärkt in Erscheinung treten.
    • Es wurden keine Studien bezüglich des Einflusses von Tacrolimus auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
  • Überdosierung
    • Bisher liegen nur wenige Erfahrungen mit Überdosierungen vor. Es wurde in mehreren Fällen von versehentlicher Überdosierung mit Tacrolimus berichtet. Dabei wurden unter anderem folgende Symptome beobachtet: Tremor, Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Infektionen, Urtikaria, Lethargie und Anstieg der Blut-Harnstoff-Stickstoff-, Serumkreatinin- und Alaninaminotransferase-Spiegel. Ein spezifisches Antidot zu Tacrolimus ist nicht verfügbar. Im Falle einer Überdosierung sind allgemein unterstützende Maßnahmen und eine symptomatische Behandlung angezeigt.
    • Aufgrund seines hohen Molekulargewichts, seiner geringen Wasserlöslichkeit und der hohen Bindung an Erythrozyten und Plasmaproteine kann angenommen werden, dass Tacrolimus nicht dialysierbar ist. Es liegen vereinzelte Erfahrungen über Patienten mit sehr hohen Tacrolimus-Konzentrationen im Plasma vor, bei denen der Einsatz von Hämofiltration bzw. Hämodiafiltration toxische Tacrolimus-Spiegel senken konnte.
    • Im Falle einer oralen Intoxikation können eine Magenspülung und/oder die Einnahme von adsorbierenden Mitteln (z. B. Aktivkohle) von Nutzen sein, wenn sie kurz nach der Überdosierung zum Einsatz kommen.