Tecfidera 240 mg 28 Tage magensaftres.Hartkapseln

Erwachsene, Kinder und Jugendliche (>/= 13 Jahre)

• schubförmig remittierende Multiple Sklerose (RRMS)

• schubförmig remittierende Multiple Sklerose
  • Erwachsene
    • Einleitung der Behandlung unter Aufsicht eines Arztes, der Erfahrung in der Behandlung der Erkrankung besitzt
    • initial: 120 mg Dimethylfumarat 2mal / Tag über 7 Tage
    • anschließend Dosiserhöhung auf 240 mg Dimethylfumarat 2mal / Tag
    • zur Reduktion von auftretendem Hitzegefühl und gastrointestinalen Nebenwirkungen
      • vorübergehende Dosisreduktion auf 120 mg 2mal / Tag
      • empfohlene Erhaltungsdosis von 240 mg 2mal / Tag innerhalb eines Monats wieder aufnehmen
    • versäumte Dosis
      • nicht die dopplte Dosis einnehmen
      • nachträgliche Einnahme der versäumten Dosis nur, wenn zwischen den Einnahmen ein Abstand von 4 Stunden liegt
      • bei > 4 Stunden kein Nachholen und bis zur nächsten geplanten Einnahme warten
  • Kinder und Jugendliche >/= 13 Jahre
    • wie bei Erwachsenendosierung

Dosisanpassung

• ältere Patienten
  • unzureichende Daten
  • aufgrund der Wirkungsweise des Wirkstoffs gibt es keine theoretische Begründung für eine erforderliche Dosisanpassung
• Nieren- und Leberfunktionsstörungen
  • nicht untersucht
  • auf der Grundlage klinischer Pharmakologiestudien sind keine Dosisanpassungen erforderlich
  • schwere Nieren- oder Leberfunktionsstörungen: Anwendung mit Vorsicht
• Kinder
  • 10 - 12 Jahre
    • nur begrenzte Daten vorliegend (s. Fachinformation)
    • eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden
  • < 10 Jahre
    • Sicherheit und Wirksamkeit bisher noch nicht erwiesen (keine Daten)

• Überempfindlichkeit gegen Dimethylfumarat
• zusätzlich bei Indikation Psoriasis vulgaris:
  • schwere Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
  • schwere Leber- oder Nierenfunktionsstörungen
  • Schwangerschaft
  • Stillzeit
• zusätzlich bei Indikation Multiple Sklerose:
  • vermutete oder bestätigte progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML)

Indikation Psoriasis vulgaris

• Infektionen und parasitäre Erkrankungen
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Herpes zoster (nach Markteinführung berichtet)
• Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Lymphopenie
    • Leukopenie
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Eosinophilie
    • Leukozytose
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • akute lymphatische Leukämie*
    • irreversible Panzytopenie*
• Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • verringerter Appetit
• Erkrankungen des Nervensystems
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Kopfschmerzen
    • Parästhesie
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Schwindel*
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • progressive multifokale Leukenzephalopathie
• Gefäßerkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Flush-Symptomatik
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Diarrhö
    • abdominale Distension
    • Bauchschmerzen
    • Übelkeit
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Erbrechen
    • Dyspepsie
    • Obstipation
    • abdominelle Missempfindung
    • Flatulenz
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Erythem
    • brennendes Gefühl auf der Haut
    • Pruritus
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • allergische Hautreaktion
• Erkrankungen der Nieren und Harnwege
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Proteinurie
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Nierenversagen
    • Fanconi-Syndrom*
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Fatigue
    • Hitzegefühl
    • Asthenie
• Untersuchungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • erhöhte Leberenzymwerte
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • erhöhte Serumkreatininwerte
• Legende: * = Nebenwirkungen, die bei Anwendung von einem ähnlichen Arzneimittel, das Dimethylfumarat zusammen mit anderen Fumarsäureestern enthält, berichtet wurden

Indikation Multiple Sklerose

• Infektionen und parasitäre Erkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Gastroenteritis
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML)
    • Herpes zoster
• Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Lymphopenie
    • Leukopenie
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Thrombozytopenie
• Erkrankungen des Immunsystems
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Überempfindlichkeit
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Anaphylaxie
    • Dyspnoe
    • Hypoxie
    • Hypotonie
    • Angioödem
• Erkrankungen des Nervensystems
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Brennen
• Gefäßerkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Hitzegefühl
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Hitzewallung
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Diarrhoe
    • Übelkeit
    • Schmerzen Oberbauch
    • Abdominalschmerz
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Erbrechen
    • Dyspepsie
    • Gastritis
    • gastrointestinale Erkrankung
• Leber- und Gallenerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Aspartataminotransferase erhöht
    • Alaninaminotransferase erhöht
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • arzneimittelbedingter Leberschaden
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Pruritus
    • Ausschlag
    • Erythem
    • Alopezie
• Erkrankungen der Nieren und Harnwege
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Proteinurie
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Wärmegefühl
• Untersuchungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Ketonkörper im Urin
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Albumin im Urin nachweisbar
    • Leukozytenzahl erniedrigt

• Kapseln zum Einnehmen
• Einnahme zusammen mit einer Mahlzeit empfohlen
• Patienten, die unter Hitzegefühl oder gastrointestinalen Nebenwirkungen leiden
  • Einnahme zusammen mit einer Mahlzeit kann die Verträglichkeit verbessern
• Kapseln im Ganzen schlucken (Kapsel oder ihr Inhalt darf nicht zerdrückt, geteilt, aufgelöst, gelutscht oder gekaut werden, da der magensaftresistente Überzug der Mikrotabletten eine Reizung des Gastrointestinaltrakts verhindert)

• Indikation Psoriasis vulgaris:
  • kontraindiziert während der Stillzeit
• Indikation Multiple Sklerose:
  • entscheiden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Dimethylfumarat verzichtet werden soll; dabei sowohl Nutzen des Stillens für das Kind als auch Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigen
• nicht bekannt, ob Dimethylfumarat oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen
• Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden

• Indikation Psoriasis vulgaris:
  • kontraindiziert während der Schwangerschaft
  • bisher keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Dimethylfumarat bei Schwangeren
  • Frauen im gebärfähigen Alter:
    • Anwendung bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine angemessene Verhütungsmethode verwenden, wird nicht empfohlen
    • bei Patientinnen, bei denen während der Behandlung mit dem Arzneimittel Diarrhö auftritt, kann die Wirkung oraler Kontrazeptiva reduziert sein und möglicherweise sind zusätzliche Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung notwendig
• Indikation Multiple Sklerose:
  • Anwendung während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht zuverlässig verhüten, nicht empfohlen
  • sollte in der Schwangerschaft nur bei eindeutigem Bedarf angewandt werden, wenn der mögliche Nutzen das potentielle Risiko für den Fötus rechtfertigt
  • weitergehende Erfahrungen zu schwangeren Frauen (zwischen 300 - 1000 Schwangerschaftsausgänge) vor, die auf einem Schwangerschaftsregister und auf Spontanmeldungen nach der Markteinführung beruhen
    • im Schwangerschaftsregister wurden 289 prospektiv erfasste Schwangerschaftsausgänge bei MS-Patientinnen dokumentiert, die Dimethylfumarat ausgesetzt waren
      • mediane Dauer der Exposition gegenüber Dimethylfumarat betrug 4,6 Schwangerschaftswochen, wobei die Exposition nach der sechsten Schwangerschaftswoche begrenzt war (44 Schwangerschaftsausgänge)
      • Exposition gegenüber Dimethylfumarat in diesem frühen Schwangerschaftsstadium deutet nicht auf Fehlbildungs- oder fötale/neonatale Toxizität im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung hin
  • das Risiko einer längeren Exposition gegenüber Dimethylfumarat oder einer Exposition in einem späteren Stadium der Schwangerschaft ist nicht bekannt
• tierexperimentelle Studien
  • haben Reproduktionstoxizität gezeigt
• Fertilität
  • bisher keine Erfahrungen zu den Auswirkungen von Dimethylfumarat auf die Fertilität des Menschen
  • Daten aus präklinischen Studien weisen nicht darauf hin, dass Dimethylfumarat mit einem erhöhten Risiko verminderter Fertilität verbunden sein könnte

Hinweise für die Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis vulgaris, die eine systemische Arzneimitteltherapie benötigen:

• Hämatologie
  • Dimethylfumarat kann die Leukozyten- und Lymphozytenzahl senken
    • Anwendung von Dimethylfumarat bei Patienten mit vorbestehender niedriger Leukozyten-oder Lymphozytenzahl wurde nicht untersucht
  • vor Behandlungsbeginn
    • vor Behandlungsbeginn muss ein aktuelles großes Blutbild (einschließlich Differentialblutbild und Thrombozytenzahl) vorliegen
    • keine Behandlung beginnen bei Vorliegen
      • einer Leukopenie mit Werten unter 3,0 × 10⁹/l (entspricht 3000/µl)
      • oder einer Lymphopenie mit Werten unter 1,0 × 10⁹/l (entspricht 1000/µl)
      • oder sonstigen pathologischen Werten
  • während der Behandlung
    • während der Behandlung alle 3 Monate ein großes Blutbild mit Differentialblutbild erstellen
    • in den folgenden Fällen besteht Handlungsbedarf:
      • Leukopenie
        • bei Feststellung einer signifikanten Verminderung der Gesamtzahl der Leukozyten sollte die Situation sorgfältig überwacht werden
        • bei Werten unter 3,0 × 10⁹/l (entspricht 3000/µl) Behandlung abbrechen
      • Lymphopenie
        • wenn die Lymphozytenzahl auf unter 1,0 × 10⁹/l (entspricht 1000/µl) fällt, aber >= 0,7 × 10⁹/l (entspricht 700/µl) ist, sollten monatlich die Blutwerte kontrolliert werden, bis sie bei 2 aufeinander folgenden Blutuntersuchungen wieder auf mind. 1,0 × 10⁹/l (entspricht 1000/µl) angestiegen sind
          • ab diesem Zeitpunkt kann die Blutkontrolle wieder alle 3 Monate erfolgen
        • wenn die Lymphozytenzahl auf unter 0,7 × 10⁹/l (entspricht 700/µl) fällt, Blutuntersuchung wiederholen
          • wenn sich dabei bestätigt, dass der Wert unter 0,7 × 10⁹/l (entspricht 700/µl) liegt, Behandlung sofort abbrechen
        • Patienten, die eine Lymphopenie entwickeln, sollten nach dem Abbruch der Behandlung überwacht werden, bis die Lymphozytenzahl wieder im Normbereich liegt
      • sonstige hämatologische Erkrankungen
        • Behandlung sollte abgebrochen werden und Vorsicht ist geboten, wenn weitere pathologische Werte auftreten
        • auf jeden Fall entsprechende Blutwerte überwachen, bis sie wieder im Normbereich liegen
• Infektionen
  • Dimethylfumarat ist ein Immunmodulator und könnte sich auf die Abwehrreaktion des Immunsystems bei Infektionen auswirken
    • bei Patienten mit vorbestehenden Infektionen von klinischer Relevanz sollte der Arzt entscheiden, ob die Behandlung mit Dimethylfumarat erst nach dem Abklingen der Infektion begonnen werden sollte
    • wenn ein Patient während der Behandlung eine Infektion entwickelt, sollte eine Unterbrechung der Behandlung in Betracht gezogen werden und vor Wiederbeginn der Therapie sollten die Nutzen und Risiken neu bewertet werden
    • Patienten, die Dimethylfumarat erhalten, sollten angewiesen werden, bei Infektionssymptomen einen Arzt zu konsultieren
  • opportunistische Infektionen / progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML)
    • Fälle opportunistischer Infektionen, insbesondere von progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML) bei der Anwendung anderer Dimethylfumarathaltiger Arzneimittel gemeldet
    • PML ist eine durch das John-Cunningham-Virus (JCV) hervorgerufene opportunistische Infektion, die tödlich sein oder zu schweren Behinderungen führen kann
      • PML wird wahrscheinlich von einer Kombination aus mehreren Faktoren verursacht
      • frühere Infektion mit JCV gilt als Voraussetzung für die Entwicklung von PML
    • Risikofaktoren sind u. a.
      • eine frühere immunsuppressive Behandlung und das Vorliegen bestimmter Begleiterkrankungen (wie z. B. einiger Autoimmunerkrankungen oder maligner hämatologischer Erkrankungen)
      • ein modifiziertes oder geschwächtes Immunsystem sowie genetische oder Umweltfaktoren
      • ebenfalls gilt eine persistierende mittelschwere oder schwere Lymphopenie während der Behandlung mit Dimethylfumarat als Risikofaktor für PML
  • Patienten, die eine Lymphopenie entwickeln, sollten in Bezug auf Anzeichen und Symptome von opportunistischen Infektionen, insbesondere auf PML-Symptome, überwacht werden
    • typische Symptome im Zusammenhang mit PML sind vielfältig; sie verschlimmern sich innerhalb von Tagen bis Wochen und äußern sich beispielsweise als progressive Schwäche auf einer Körperseite oder Schwerfälligkeit von Gliedmaßen, als Sehstörung und Veränderungen des Denkens, des Gedächtnisses und der Orientierung und führen zu Verwirrtheit und Persönlichkeitsveränderungen
  • bei einem Verdacht auf PML Behandlung umgehend abbrechen und entsprechende weitere neurologische und radiologische Untersuchungen durchführen
• frühere und begleitende immunsuppressive oder immunmodulierende Therapien
  • nur wenige Daten zu Wirksamkeit und Sicherheit von Dimethylfumarat bei Patienten, die zuvor mit anderen immunsuppressiven oder immunmodulierenden Therapien behandelt wurden
    • bei einer Umstellung eines Patienten von einer derartigen Therapie auf Dimethylfumarat sollten Halbwertszeit und Wirkweise der anderen Therapie berücksichtigt werden, um additive Wirkungen auf das Immunsystem zu vermeiden
  • keine Daten zu Wirksamkeit und Sicherheit vorliegend, wenn es gleichzeitig mit anderen immunsuppressiven oder immunmodulierenden Therapien angewendet wird
• vorbestehende gastrointestinale Erkrankung
  • Anwendung bei Patienten mit schwerer gastrointestinaler Erkrankung kontraindiziert
  • Dimethylfumarat nicht bei Patienten mit vorbestehender gastrointestinaler Erkrankung untersucht
  • gastrointestinale Verträglichkeit kann durch Einhalten des Dosistitrationsplans bei Beginn der Behandlung mit Dimethylfumarat und durch Einnahme von Dimehtylfumrat mit einer Mahlzeit verbessert werden
• Nierenfunktion
  • in der Placebo-kontrollierten klinischen Phase III-Studie konnte während der Therapie in den verschiedenen Behandlungsgruppen keine Verschlechterung der Nierenfunktion beobachtet werden
  • Dimethylfumarat jedoch nicht bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung untersucht
  • im Rahmen der Überwachung nach Markteinführung von Fumarsäureestern einige Fälle von Nierentoxizität gemeldet
  • Dimethylfumarat daher kontraindiziert bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung
  • vor Behandlungsbeginn und danach alle 3 Monate
    • sollte die Nierenfunktion (z. B. Kreatinin, Blut-Harnstoff-Stickstoff und Urinuntersuchung) überprüft werden
    • bei einer klinisch relevanten Veränderung der Nierenfunktion, insbesondere bei Fehlen alternativer Erklärungen, sollte eine Dosisreduktion oder ein Abbruch der Behandlung in Erwägung gezogen werden
  • Fanconi-Syndrom
    • eine frühe Diagnose des Fanconi-Syndroms und der Abbruch der Behandlung mit Dimethylfumarat sind wichtig, um das Einsetzen einer Nierenfunktionsstörung und einer Osteomalazie zu verhindern, denn das Syndrom ist in der Regel reversibel
    • wichtigsten Anzeichen sind:
      • Proteinurie
      • Glukosurie (bei normalem Blutzuckerspiegel)
      • Hyperaminoazidurie und Phosphaturie (möglicherweise bei gleichzeitiger Hypophosphatämie)
    • Progression kann mit Symptomen wie Polyurie, Polydipsie und proximaler Muskelschwäche einhergehen
    • in seltenen Fällen können eine hypophosphatämische Osteomalazie mit nicht lokalisierten Knochenschmerzen, erhöhte alkalische Phosphatase im Serum und Belastungsbrüche auftreten
    • wichtig anzumerken, dass das Fanconi-Syndrom ohne erhöhte Kreatininwerte oder niedrige glomeruläre Filtrationsrate auftreten kann
    • im Falle unklarer Symptome sollte das Fanconi-Syndrom in Betracht gezogen und entsprechende Untersuchungen durchgeführt werden
  • Leberfunktion
    • Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung
      • Dimethylfumarat kontraindiziert bei diesen Patienten
      • Dimethylfumarat nicht untersucht
    • empfohlen, die Leberfunktion (SGOT, SGPT, Gamma-GT, AP) vor Behandlungsbeginn und danach alle 3 Monate zu überwachen, da bei einigen Patienten in der Phase III-Studie erhöhte Leberenzymwerte beobachtet wurden
    • bei einer klinisch relevanten Veränderung der Leberwerte, insbesondere bei Fehlen alternativer Erklärungen, sollte eine Dosisreduktion oder ein Abbruch der Behandlung in Erwägung gezogen werden
  • Flush-Symptomatik
    • Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass in den ersten Wochen der Behandlung mit dem Arzneimittel möglicherweise Flush-Symptomatiken auftreten können

Hinweise für die Behandlung von Patienten mit schubförmig remittierender Multipler Sklerose

• Blut-/Laboruntersuchungen
  • Nierenfunktion
    • in klinischen Studien bei Patienten, die mit Dimethylfumarat behandelt wurden, Veränderungen der Laborwerte der Niere beobachtet
      • klinische Bedeutung dieser Veränderungen ist nicht bekannt
    • empfohlen, die Nierenfunktion (z.B. Kreatinin, Blut-Harnstoff-Stickstoff und Urintest) vor Behandlungsbeginn, sowie nach einer Behandlungsdauer von 3 und 6 Monaten, danach alle 6 - 12 Monate und wenn klinisch indiziert, zu überprüfen
  • Leberfunktion
    • Behandlung mit Dimethylfumarat kann zu einem arzneimittelbedingten Leberschaden, einschließlich eines Leberenzymanstiegs (>= 3 des oberen Normwerts (ULN)) und eines Anstiegs des Gesamtbilirubinspiegels (>= 2 ULN), führen
      • Eintreten der Leberschädigung kann unmittelbar, nach mehreren Wochen oder später sein
      • nach Absetzen der Behandlung Rückgang der Nebenwirkungen beobachtet
    • Überprüfung der Aminotransferasen im Serum (z.B. Alaninaminotransferase (ALT), Aspartataminotransferase (AST)) und des Gesamtbilirubinspiegels wird vor Behandlungsbeginn sowie während der Behandlung, wenn klinisch indiziert, empfohlen
  • Lymphozytenwerte
    • Patienten, die mit Dimethylfumarat behandelt werden, können eine Lymphopenie entwickeln
    • vor Einleitung einer Behandlung mit Dimethylfumarat muss ein aktuelles großes Blutbild, einschließlich Lymphozyten, bestimmt werden
      • falls die Lymphozytenzahl unterhalb der Norm liegt, sollte vor Einleitung einer Therapie mit Dimethylfumarat eine umfassende Abklärung möglicher Ursachen durchgeführt werden
    • Patienten mit vorbestehender niedriger Lymphozytenzahl
      • Dimethylfumarat bei diesen Patienten nicht untersucht
      • Vorsicht bei der Behandlung dieser Patienten
    • Dimethylfumarat darf nicht bei Patienten mit schwerer Lymphopenie (Lymphozytenwerte < 0,5 × 10⁹ /l) angewendet werden
    • nach Beginn der Therapie muss alle 3 Monate ein großes Blutbild, einschließlich Lymphozyten, bestimmt werden
    • erhöhte Wachsamkeit aufgrund eines erhöhten Risikos für eine progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) ist bei Patienten mit Lymphopenie angeraten, und zwar wie folgt:
      • bei Patienten mit anhaltender schwerer Lymphopenie (Lymphozytenzahl < 0,5 × 10⁹ /l) über einen Zeitraum > 6 Monaten:
        • Dimethylfumarat aufgrund eines erhöhten PML-Risikos absetzen
      • bei Patienten mit anhaltender mäßiger Reduktion der Lymphozytenwerte >= 0,5 × 10⁹ /l und < 0,8 × 10⁹ /l über einen Zeitraum von > 6 Monaten:
        • Nutzen und Risiko der Dimethylfumarat-Behandlung erneut überprüfen
      • bei Patienten mit Lymphozytenwerten unterhalb der unteren Normgrenze (Lower Limit of Normal; LLN) gemäß dem Referenzbereich des untersuchenden Labors: regelmäßige Kontrolle der absoluten Lymphozytenzahlen empfohlen
        • zusätzliche Faktoren, die das individuelle PML-Risiko erhöhen könnten, sollten berücksichtigt werden (siehe Unterabschnitt über PML unten)
    • Lymphozytenwerte sollten bis zur Normalisierung beobachtet werden
      • nach Normalisierung und falls alternative Behandlungsoptionen nicht zur Verfügung stehen, sollten Entscheidungen bzgl. eines möglichen erneuten Behandlungsbeginns mit Dimethylfumarat nach Absetzen der Therapie anhand klinischer Beurteilung getroffen werden
• Magnetresonanztomographie (MRT)
  • vor Einleitung der Therapie sollte eine Ausgangs-MRT-Untersuchung (i.d.R. innerhalb von 3 Monaten) als Referenz vorliegen
  • Notwendigkeit weiterer MRT-Untersuchungen gemäß nationaler und lokaler Empfehlungen in Betracht ziehen
  • im Rahmen einer erhöhten Wachsamkeit kann die MRT-Bildgebung bei Patienten, bei denen ein erhöhtes Risiko in Bezug auf eine PML vermutet wird, in Betracht gezogen werden
    • liegt ein klinischer Verdacht auf PML vor, unverzüglich eine MRT-Untersuchung zu diagnostischen Zwecken durchführen
• progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML)
  • bei mit Dimethylfumarat behandelten Patienten Fälle von PML gemeldet
    • PML ist eine durch das John-Cunningham-Virus (JCV) hervorgerufene opportunistische Infektion, die tödlich verlaufen oder zu schwerer Behinderung führen kann
  • Fälle von PML sind unter Dimethylfumarat und anderen Fumarat-haltigen Arzneimitteln im Rahmen einer Lymphopenie (Lymphozytenwerte unterhalb der unteren Normgrenze) aufgetreten
    • anhaltende mäßige bis schwere Lymphopenie scheint das PML-Risiko zu erhöhen, doch auch bei Patienten mit leichter Lymphopenie kann das Risiko nicht ausgeschlossen werden
  • weitere Faktoren, die im Rahmen einer Lymphopenie möglicherweise zu einem erhöhten PML-Risiko beitragen, sind u. a.:
    • Dauer der Dimethylfumarat-Therapie
      • die PML-Fälle traten nach ca. 1 - 5 Jahren der Behandlung auf, obwohl der genaue Zusammenhang mit der Behandlungsdauer unbekannt ist
    • deutliche Abnahme der CD4+- und inbesondere der CD8+-T-Zellzahlen, die eine wichtige Rolle bei der Immunabwehr spielen
    • vorherige immunsuppressive oder immunmodulierende Therapie (siehe unten)
  • Ärzte sollten ihre Patienten beurteilen, um festzustellen, ob die Symptome auf eine neurologische Dysfunktion hinweisen, und wenn ja, ob diese Symptome typisch für eine MS sind oder möglicherweise auf eine PML hindeuten
  • bei den ersten Anzeichen oder Symptomen, die auf eine PML hindeuten, ist Dimethylfumarat abzusetzen und entsprechende diagnostische Untersuchungen sind durchzuführen, einschließlich Nachweis von JCVDNA in der Cerebrospinalflüssigkeit (CSF) mittels quantitativer Polymerase-Kettenreaktion (PCR)
    • Symptome einer PML können denen eines MS-Schubs ähneln
    • die typischen mit einer PML assoziierten Symptome sind vielfältig, schreiten im Laufe von Tagen bis Wochen fort und umfassen
      • eine progrediente Schwäche einer Körperhälfte oder Schwerfälligkeit von Gliedmaßen
      • Sehstörungen
      • Veränderungen des Denkens, des Gedächtnisses und der Orientierung, die zu Verwirrtheit und Persönlichkeitsveränderungen führen
  • Ärzte sollten besonders auf Symptome achten, die auf eine PML hindeuten und vom Patienten eventuell nicht wahrgenommen werden
    • außerdem sollten die Patienten angehalten werden, ihre Partner oder Betreuungspersonen über ihre Behandlung zu informieren, da diese Symptome wahrnehmen könnten, die vom Patienten nicht bemerkt werden
  • PML kann nur bei Vorliegen einer JCV-Infektion auftreten
    • berücksichtigen, dass der Einfluss einer Lymphopenie auf die Genauigkeit von anti-JCV-Antikörpertests vom Serum bei mit Dimethylfumarat behandelten Patienten nicht untersucht wurde
    • außerdem muss auch beachtet werden, dass ein negativer anti-JCV-Antikörpertest (bei normalen Lymphozytenzahlen) die Möglichkeit einer späteren JCV-Infektion nicht ausschließt
  • wenn ein Patient eine PML entwickelt, muss Dimethylfumarat dauerhaft abgesetzt werden
• vorherige Behandlung mit immunsuppressiven oder immunmodulierenden Therapien
  • keine Studien durchgeführt, die die Wirksamkeit und Sicherheit bei der Umstellung von Patienten von einer anderen immunmodulierenden Therapie auf Dimethylfumarat untersucht haben
  • vorherige immunsuppressive Therapie kann zur Entwicklung einer PML bei mit Dimethylfumarat behandelten Patienten beitragen
    • PML-Fälle traten bei Patienten auf, die zuvor mit Natalizumab behandelt wurden, bei dem PML ein bekanntes Risiko ist
      • Ärzte sollten sich bewusst sein, dass Fälle von PML, die kurz nach dem Absetzen von Natalizumab auftreten, möglicherweise keine Lymphopenie aufweisen
    • des Weiteren trat ein Großteil der bestätigten PML-Fälle bei mit Dimethylfumarat behandelten Patienten mit einer vorherigen immunmodulierenden Behandlung auf
  • bei der Umstellung von Patienten von einer anderen immunmodulierenden Therapie auf Dimethylfumarat sollte die entsprechende Halbwertszeit und der Wirkmechanismus der vorherigen Therapie berücksichtigt werden, um eine additive immunologische Wirkung bei gleichzeitiger Verminderung des Risikos einer MS-Reaktivierung zu vermeiden
  • großes Blutbild wird vor Einleitung der Dimethylfumarat-Therapie und regelmäßig im weiteren Behandlungsverlauf empfohlen (siehe Blut-/Laboruntersuchungen weiter oben)
• schwere Nieren- und Leberfunktionsstörungen
  • Dimethylfumarat bei Patienten mit schwerer Nieren- oder schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht
  • daher Vorsicht bei der Behandlung dieser Patienten
• schwere aktive Magen-Darm-Erkrankung
  • Dimethylfumarat bei Patienten mit schwerer aktiver Magen-Darm-Erkrankung nicht untersucht
  • daher Vorsicht bei der Behandlung dieser Patienten
• Hitzegefühl
  • in klinischen Studien berichteten 34% der Patienten unter Dimethylfumarat über Hitzegefühl
    • bei dem Großteil der Patienten war das Hitzegefühl leicht oder mäßiggradig ausgeprägt
  • Daten aus Studien an gesunden freiwilligen Probanden weisen darauf hin, dass ein mit Dimethylfumarat-assoziiertes Hitzegefühl wahrscheinlich durch Prostaglandin vermittelt wird
  • kurzfristige Behandlung mit 75 mg Acetylsalicylsäure ohne magensaftresistenten Überzug kann bei Patienten von Nutzen sein, die von einem nicht tolerierbaren Hitzegefühl betroffen sind
    • in 2 Studien an gesunden freiwilligen Probanden waren das Auftreten und der Schweregrad des Hitzegefühls während der Einnahmedauer verringert
  • in klinischen Studien berichteten 3 von insgesamt 2560 Patienten unter Dimethylfumarat schwerwiegende Hitzegefühlsymptome, bei denen es sich wahrscheinlich um Überempfindlichkeits- oder anaphylaktische Reaktionen handelte
    • Ereignisse waren nicht lebensbedrohlich, führten aber zu einer Krankenhauseinweisung
    • verordnende Personen und Patienten sollten sich bei schwerwiegenden Hitzegefühlsymptomen dieser Möglichkeit bewusst sein
• anaphylaktische Reaktionen
  • nach Markteinführung Fälle von Anaphylaxie/anaphylaktoider Reaktion nach Einnahme von Dimethylfumarat berichtet
    • Symptome können Dyspnoe, Hypoxie, Hypotonie, Angioödem, Ausschlag oder Urtikaria umfassen
    • Mechanismus der Dimethylfumarat-indizierten Anaphylaxie ist unbekannt
  • Reaktionen treten i.d.R. nach der ersten Einnahme auf, können aber auch jederzeit während der Behandlung auftreten und schwerwiegend und lebensbedrohlich sein
  • Patienten sollten angewiesen werden, die Behandlung von Dimethylfumarat zu beenden und sofort medizinische Hilfe in Anspruch zu nehmen, wenn sie Anzeichen oder Symptome einer Anaphylaxie haben
    • Behandlung sollte nicht wieder aufgenommen werden
• Infektionen
  • in placebokontrollierten Studien der Phase III war die Häufigkeit von Infektionen (60% versus 58%) und schwerwiegenden Infektionen (2% versus 2%) bei Patienten unter Dimethylfumarat bzw. Placebo vergleichbar
  • aufgrund der immunmodulierenden Eigenschaften von Dimethylfumarat sollte jedoch, falls der Patient eine schwerwiegende Infektion entwickelt, ein Aussetzen der Behandlung mit Dimethylfumarat in Erwägung gezogen werden
    • vor Wiederaufnahme der Therapie sollten Nutzen und Risiken erneut überprüft werden
  • Patienten, die Dimethylfumarat erhalten, sind anzuweisen, Symptome einer Infektion einem Arzt mitzuteilen
  • Patienten mit schwerwiegenden Infektionen dürfen die Behandlung mit Dimethylfumarat erst nach Abklingen der Infektion(en) beginnen
  • bei Patienten mit Lymphozytenwerten < 0,8 x 10⁹ /l oder < 0,5 x 10⁹ /l keine erhöhte Inzidenz von schwerwiegenden Infektionen beobachtet
  • falls die Therapie trotz Bestehens einer anhaltenden mäßigen bis schweren Lymphopenie fortgesetzt wird, kann das Risiko einer opportunistischen Infektion, einschließlich PML, nicht ausgeschlossen werden
• Herpes zoster-Infektionen
  • im Zusammenhang mit Dimethylfumarat Fälle von Herpes zoster aufgetreten
  • Mehrzahl der Herpes zoster-Infektionen waren nicht schwerwiegend
    • jedoch auch Berichte über schwerwiegende Fälle vorliegend, darunter
      • disseminierte Herpes zoster-Infektion
      • Herpes zoster ophthalmicus
      • Herpes zoster oticus
      • neurologische Herpes zoster-Infektion
      • Herpes-zoster-Meningoenzephalitis und
      • Herpes-zoster-Meningomyelitis
  • Ereignisse können jederzeit während der Behandlung auftreten
    • Überwachen des Patienten auf Anzeichen uns Symptome von Herpes Zoster, insbesondere wenn gleichzeitigi eine Lymphopenie besteht
  • bei Auftreten von Herpes Zoster sollte eine geeignete Behandlung dafür verabreicht werden
  • bei Patienten mit schwerwiegenden Infektionen ratsam, bis zum Abklingen der Infektion auf eine Behandlung zu mit Dimethylfumarat zu verzichten
• Einleitung der Behandlung
  • Behandlung mit Dimethylfumarat muss schrittweise begonnen werden, um das Auftreten von Hitzegefühl und gastrointestinalen Nebenwirkungen zu verringern
• Fanconi-Syndrom
  • Fälle des Fanconi-Syndroms für ein Arzneimittel berichtet, das Dimethylfumarat in Kombination mit anderen Fumarsäureestern enthält
  • frühzeitige Diagnose des Fanconi-Syndroms und der Abbruch der Dimethylfumarat-Behandlung sind wichtig, um das Entstehen einer Niereninsuffizienz und Osteomalazie zu verhindern, denn das Syndrom ist in der Regel reversibel
  • die wichtigsten Anzeichen sind:
    • Proteinurie
    • Glukosurie (bei normalem Blutzuckerspiegel)
    • Hyperaminoazidurie und
    • Phosphaturie (möglicherweise bei gleichzeitiger Hypophosphatämie)
  • Progression kann mit Symptomen wie Polyurie, Polydipsie und proximaler Muskelschwäche einhergehen
  • in seltenen Fällen können eine hypophosphatämische Osteomalazie mit nicht lokalisierten Knochenschmerzen, erhöhte alkalische Phosphatase im Serum und Belastungsbrüche auftreten
  • wichtig anzumerken, dass das Fanconi-Syndrom auch ohne erhöhte Kreatininwerte oder eine niedrige glomeruläre Filtrationsrate auftreten kann
  • im Falle unklarer Symptome sollte das Fanconi-Syndrom in Betracht gezogen und entsprechende Untersuchungen durchgeführt werden
• Kinder und Jugendliche
  • für Kinder und Jugendliche gelten die gleichen Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen wie für Erwachsene, da das Sicherheitsprofil bei Kindern und Jugendlichen qualitativ ähnlich ist
  • Langzeitsicherheit von Dimethylfumarat bei Kindern und Jugendlichen bisher noch nicht erwiesen