Tenofovirdisoproxil AL 245 mg Filmtabletten

ALIUD Pharma GmbH
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Wirkstoff: Tenofovir →
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Fachinformationen

Indikation

  • HIV-1-Infektion
    • Tenofovirdisoproxil AL® 245 mg Filmtabletten werden in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung HIV-1-infizierter Erwachsener angewendet.
    • Bei Erwachsenen basiert der Beleg des klinischen Nutzens von Tenofovir zur Behandlung einer HIV-1-Infektion auf Ergebnissen einer Studie bei nicht vorbehandelten Patienten, einschließlich Patienten mit einer hohen Viruslast (> 100.000 Kopien/ml), und Studien bei antiretroviral vorbehandelten Patienten mit frühem virologischem Versagen (< 10.000 Kopien/ml, bei den meisten Patienten < 5.000 Kopien/ml).
    • Tenofovir wurde von den vorbehandelten Patienten dabei zusätzlich zu einer stabilen antiretroviralen Kombinationstherapie (hauptsächlich Dreifach-Kombination) eingenommen.
    • Tenofovirdisoproxil AL® 245 mg Filmtabletten werden auch zur Behandlung HIV-1-infizierter Jugendlicher im Alter von 12 bis < 18 Jahren angewendet, bei denen der Einsatz von First-Line -Arzneimitteln aufgrund einer Resistenz gegenüber NRTI oder aufgrund von Unverträglichkeiten ausgeschlossen ist.
    • Die Entscheidung für Tenofovirdisoproxil AL® zur Behandlung von antiretroviral vorbehandelten Patienten mit HIV-1-Infektion sollte auf viralen Resistenztests und/oder der Behandlungshistorie der einzelnen Patienten basieren.
  • Hepatitis-B-Infektion
    • Tenofovirdisoproxil AL® 245 mg Filmtabletten werden angewendet für die Behandlung der chronischen Hepatitis B bei Erwachsenen mit:
      • kompensierter Lebererkrankung mit nachgewiesener aktiver viraler Replikation, dauerhaft erhöhten Alaninaminotransferase-(ALT-)Werten im Serum und histologischem Nachweis einer aktiven Entzündung und/oder Fibrose,
      • nachgewiesenem Lamivudin-resistentem Hepatitis-B-Virus,
      • dekompensierter Lebererkrankung.
    • Tenofovirdisoproxil AL® 245mg Filmtabletten werden angewendet für die Behandlung der chronischen Hepatitis B bei Jugendlichen im Alter von 12 bis < 18 Jahren mit:
      • kompensierter Lebererkrankung und nachgewiesener immunaktiver Erkrankung, d. h. aktiver viraler Replikation und dauerhaft erhöhten Serum-ALT-Werten oder histologischem Nachweis einer mäßigen bis schweren Entzündung und/oder Fibrose. Hinsichtlich der Entscheidung zur Einleitung der Behandlung bei Kindern und Jugendlichen siehe die Kategorien "Dosierung", "Hinweise und Vorsichtsmaßnahmen", "Nebenwirkungen", und den Abschnitt 5.1 der Fachinformation.

Dosierung

  • Die Therapie soll nur durch einen Arzt eingeleitet werden, der in der Behandlung der HIV-Infektion und/oder der chronischen Hepatitis B erfahren ist.
  • HIV-1 und chronische Hepatitis B
    • Erwachsene und Jugendliche im Alter von 12 bis < 18 Jahren mit einem Körpergewicht >/= 35 kg
      • Die empfohlene Dosis Tenofovirdisoproxil AL® für die Behandlung von HIV oder chronischer Hepatitis B ist 245 mg (eine Filmtablette) einmal täglich, zu einer Mahlzeit eingenommen.
      • Die Entscheidung zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen sollte unter sorgfältiger Betrachtung der individuellen Bedürfnisse des Patienten und unter Berücksichtigung der aktuellen Therapieleitlinien für die Behandlung von Kindern und Jugendlichen einschließlich histologischer Ausgangsbefunde erfolgen. Der Nutzen einer langfristigen virologischen Suppression bei fortlaufender Behandlung muss gegen die Risiken abgewogen werden, die mit einer verlängerten Behandlung im Zusammenhang stehen, u. a. die Entstehung eines resistenten Hepatitis-B-Virus und die Unsicherheiten in Bezug auf die langfristigen Auswirkungen von Knochen- und Nierentoxizität.
      • Vor Beginn der Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit kompensierter Lebererkrankung aufgrund einer HBeAg-positiven chronischen Hepatitis B sollten die Serum-ALT-Werte mindestens 6 Monate lang dauerhaft erhöht sein; bei Patienten mit HBeAg-negativer Erkrankung mindestens 12 Monate lang.
    • Behandlungsdauer bei Erwachsenen und Jugendlichen mit chronischer Hepatitis B
      • Die optimale Behandlungsdauer ist nicht bekannt. Ein Absetzen der Behandlung kann wie nachfolgend beschrieben in Erwägung gezogen werden:
        • Bei HBeAg-positiven Patienten ohne Zirrhose sollte die Behandlung mindestens 12 Monate nach einer bestätigten HBe-Serokonversion (HBeAg-Verlust und HBV-DNA-Verlust mit Nachweis von anti-HBe-Ak in zwei aufeinanderfolgenden Serumproben im Abstand von mindestens 3 - 6 Monaten) oder bis zu einer HBs-Serokonversion oder bis zu einem Verlust der Wirksamkeit durchgeführt werden. Die Serum-ALT- und HBV-DNA-Spiegel sollten nach Absetzen der Behandlung regelmäßig überwacht werden, um einen späteren virologischen Rückfall zu erkennen.
        • Bei HBeAg-negativen Patienten ohne Zirrhose sollte die Behandlung mindestens bis zu einer HBs-Serokonversion oder bis zu einem nachgewiesenen Verlust der Wirksamkeit durchgeführt werden. Ein Absetzen der Behandlung kann auch erwogen werden, wenn eine stabile virologische Suppression erreicht wurde (d. h. über mindestens 3 Jahre), vorausgesetzt, dass die ALT- und HBV-DNA-Werte im Serum nach Beendigung der Behandlung regelmäßig untersucht werden, um einen späteren virologischen Rückfall zu erkennen. Bei einer längerfristigen Behandlungsdauer von mehr als 2 Jahren wird eine regelmäßige Überprüfung des Behandlungsschemas empfohlen, um sicherzustellen, dass die gewählte Behandlung für den Patientenweiterhin angemessen ist.
      • Bei erwachsenen Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung oder Zirrhose wird nicht empfohlen, die Behandlung zu beenden.
    • Kinder und Jugendliche
      • Zur Behandlung HIV-1-infizierter pädiatrischer Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren werden niedrigere Dosen von Tenofovirdisoproxil verwendet. Da Tenofovirdisoproxil AL® nur als Filmtabletten mit 245 mg Wirkstoffgehalt zur Verfügung steht, ist es nicht zur Anwendung bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren geeignet.
      • Andere geeignete Darreichungsformen können auf ihre Verfügbarkeit geprüft werden.
      • Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tenofovirdisoproxil bei HIV-1-infizierten Kindern oder Kindern mit chronischer Hepatitis B im Alter von unter 2 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
    • Versäumte Dosis
      • Wenn ein Patient die Einnahme von Tenofovirdisoproxil AL® um bis zu 12 Stunden gegenüber der gewohnten Einnahmezeit versäumt, sollte er die Einnahme so bald wie möglich zu einer Mahlzeit nachholen und das gewohnte Einnahmeschema fortsetzen. Wenn ein Patient die Einnahme von Tenofovirdisoproxil AL® um mehr als 12 Stunden versäumt und es fast Zeit für die nächste Dosis ist, sollte er die versäumte Dosis nicht nachholen und einfach das gewohnte Einnahmeschema fortsetzen.
      • Wenn der Patient innerhalb von 1 Stunde nach der Einnahme von Tenofovirdisoproxil AL® erbricht, sollte er eine weitere Filmtablette einnehmen. Wenn der Patient später als 1 Stunde nach der Einnahme von Tenofovirdisoproxil AL® erbricht, ist keine weitere Dosis erforderlich.
  • Besondere Patientengruppen
    • Ältere Patienten
      • Es liegen keine Daten vor, die eine Dosisempfehlung für Patienten über 65 Jahre erlauben.
    • Nierenfunktionsstörung
      • Tenofovir wird über die Niere eliminiert, und die Exposition gegenüber Tenofovir steigt bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen.
      • Erwachsene
        • Es liegen begrenzte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Tenofovirdisoproxil bei erwachsenen Patienten mit mittelgradiger und schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 50 ml/min) vor. Daten zum Langzeit-Sicherheitsprofil bei leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 50 - 80 ml/min) wurden nicht evaluiert. Tenofovirdisoproxil sollte deshalb bei erwachsenen Patienten mit Nierenfunktionsstörung nur eingesetzt werden, wenn der mögliche Nutzen der Behandlung das mögliche Risiko überwiegt. Bei erwachsenen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min einschließlich hämodialysepflichtiger Patienten wird eine Anpassung des Dosierungsintervalls empfohlen.
        • Leichte Nierenfunktionsstörung (Kreatinin- Clearance 50 - 80 ml/min)
          • Begrenzte Daten aus klinischen Studien unterstützen die einmal tägliche Dosierung von 245 mg Tenofovirdisoproxil bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung.
        • Mittelgradige Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30 - 49 ml/min)
          • Wenn die Anwendung einer niedrigeren Dosis nicht möglich ist, sind verlängerte Dosierungsintervalle bei Anwendung der 245 mg Filmtabletten denkbar. Eine Anwendung von 245 mg Tenofovirdisoproxil alle 48 Stunden ist möglich. Dies basiert auf der Modellierung von pharmakokinetischen Daten nach Einmalgabe bei HIV-negativen und nicht HBV-infizierten Probanden mit unterschiedlich ausgeprägten Nierenfunktionsstörungen, einschließlich terminaler Niereninsuffizienz mit Hämodialyse-Pflichtigkeit, wurde aber nicht durch Daten aus klinischen Studien bestätigt. Deshalb sollten bei diesen Patienten das klinische Ansprechen auf die Behandlung sowie die Nierenfunktion engmaschig überwacht werden.
        • Schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) und hämodialysepflichtige Patienten
          • Wenn die Anwendung einer niedrigeren Dosis nicht möglich ist und keine alternative Therapiemöglichkeit besteht, können verlängerte Dosierungsintervalle bei Anwendung der 245 mg Filmtabletten wie folgt angewendet werden:
            • Schwere Nierenfunktionsstörung: 245 mg Tenofovirdisoproxil können alle 72 - 96 Stunden angewendet werden (Dosierung zweimal wöchentlich ).
            • Hämodialysepflichtige Patienten: 245 mg Tenofovirdisoproxil können alle 7 Tage im Anschluss an eine Hämodialyse-Sitzung angewendet werden*.
            • * Im Allgemeinen eine Dosis pro Woche, wobei von wöchentlich drei Hämodialyse-Sitzungen von jeweils ca. 4 Stunden Dauer ausgegangen wird, bzw. nach Abschluss einer Hämodialyse von 12 Stunden Dauer.
          • Diese Anpassungen des Dosierungsintervalls beruhen nicht auf Daten aus klinischen Studien. Simulationen zeigen, dass die verlängerten Dosierungsintervalle bei Anwendung von Tenofovir 245 mg Filmtabletten möglicherweise nicht optimal sind und zu einer erhöhten Toxizität und ungenügender Wirksamkeit führen könnten. Deshalb müssen das klinische Ansprechen und die Nierenfunktion engmaschig überwacht werden.
          • Für Patienten, die keine Hämodialyse erhalten und eine Kreatinin-Clearance < 10 ml/min aufweisen, konnten keine Dosisempfehlungen aufgestellt werden.
      • Kinder und Jugendliche
        • Die Anwendung von Tenofovirdisoproxil bei Kindern und Jugendlichen mit einer Nierenfunktionsstörung wird nicht empfohlen.
    • Leberfunktionsstörung
      • Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich.
      • Wenn Tenofovir bei Patienten mit chronischer Hepatitis B, mit oder ohne HIV-Koinfektion, abgesetzt wird, sollten diese Patienten engmaschig auf Anzeichen einer Exazerbation der Hepatitis hin überwacht werden.

Kontraindikationen

  • Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Therapiehinweise

Mit Flüssigkeit einnehmen.

Nebenwirkungen

  • Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
    • HIV-1 und Hepatitis B: Bei mit Tenofovirdisoproxil behandelten Patienten wurden in seltenen Fällen Nierenfunktionsstörungen, Nierenversagen und gelegentliche Ereignisse proximaler renaler Tubulopathie (einschließlich Fanconi-Syndrom), manchmal mit nachfolgenden Knochenanomalien (selten beitragend zu Frakturen), berichtet. Eine Überwachung der Nierenfunktion wird bei Patienten, die mit Tenofovir behandelt werden, empfohlen
    • HIV-1: Bei etwa einem Drittel der Patienten sind nach einer Kombinationsbehandlung mit Tenofovirdisoproxil und anderen antiretroviralen Wirkstoffen Nebenwirkungen zu erwarten. Bei diesen Nebenwirkungen handelt es sich meist um leichte bis mittelgradige gastrointestinale Beschwerden. Ungefähr 1% der mit Tenofovirdisoproxil behandelten erwachsenen Patienten beendete die Behandlung aufgrund von Magen-Darm-Beschwerden.
    • Hepatitis B: Bei etwa einem Viertel der Patienten sind nach einer Behandlung mit Tenofovirdisoproxil Nebenwirkungen zu erwarten, die meisten davon in leichter Ausprägung. In klinischen Studien mit HBV-infizierten Patienten war die am häufigsten auftretende Nebenwirkung von Tenofovirdisoproxil Übelkeit (5,4%).
    • Über akute Exazerbationen der Hepatitis wurde bei Patienten sowohl während der Behandlung als auch nach Beendigung der Hepatitis-B-Therapie berichtet.
  • Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen
    • Die Beurteilung der Nebenwirkungen von Tenofovirdisoproxil basiert auf Sicherheitsdaten aus klinischen Studien sowie auf Erkenntnissen seit der Markteinführung. Sämtliche Nebenwirkungen sind in Tabelle 2 gezeigt.
    • Klinische Studien zu HIV-1: Die Beurteilung der Nebenwirkungen aus klinischen Studiendaten zu HIV-1 basiert auf Erfahrungen aus zwei Studien mit 653 vorbehandelten Patienten und einer doppelblinden kontrollierten Vergleichsstudie mit 600 nicht vorbehandelten Patienten. Die vorbehandelten Patienten wurden 24 Wochen mit Tenofovirdisoproxil (n = 443) oder mit Placebo (n = 210) jeweils in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln behandelt. Die nicht vorbehandelten Patienten erhielten 144 Wochen lang Tenofovirdisoproxil 245 mg (n = 299) oder Stavudin (n = 301) in Kombination mit Lamivudin und Efavirenz.
    • Klinische Studien zu Hepatitis B: Die Beurteilung der Nebenwirkungen aus klinischen Studiendaten zu HBV basiert vorwiegend auf Erfahrungen aus zwei doppelblinden kontrollierten Vergleichsstudien mit 641 erwachsenen Patienten mit chronischer Hepatitis B und kompensierter Lebererkrankung, die über 48 Wochen einmal täglich mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (n = 426) oder mit Adefovirdipivoxil 10 mg (n = 215) behandelt wurden. Die Nebenwirkungen, die während der Weiterbehandlung über 384 Wochen beobachtet wurden, waren konsistent mit dem Sicherheitsprofil von Tenofovirdisoproxil. Nach einem initialen Rückgang um ungefähr - 4,9 ml/min (nach der Cockcroft-Gault-Formel) bzw. - 3,9 ml/min/1,73 m2 (nach der MDRD-Formel [modification of diet in renal disease]) nach den ersten 4 Behandlungswochen betrug die Rate der jährlichen Verschlechterung der Nierenfunktion nach Studienbeginn bei Patienten unter Tenofovirdisoproxil - 1,41 ml/min pro Jahr (nach der Cockcroft-Gault-Formel) bzw. - 0,74 ml/min/1,73 m2 pro Jahr (nach der MDRD-Formel).
    • Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung: Das Sicherheitsprofil von Tenofovirdisoproxil bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung wurde in einer doppelblinden, aktiv kontrollierten Studie (GSUS-174-0108) untersucht, in der erwachsene Patienten über 48 Wochen Tenofovirdisoproxil (n = 45) oder Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil (n = 45) oder Entecavir (n = 22) erhielten.
    • Im Behandlungsarm mit Tenofovirdisoproxil brachen 7% der Patienten die Behandlung aufgrund eines unerwünschten Ereignisses ab; bei 9% der Patienten kam es bis Woche 48 zu einem bestätigten Anstieg des Serumkreatinins um >/= 0,5 mg/dl oder zu einem bestätigten Serumphosphatspiegel < 2 mg/dl; es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den kombinierten Tenofovir-Gruppen und der Entecavir-Gruppe. Nach 168 Wochen zeigten 16% (7/45) aus der Tenofovirdisoproxil-Gruppe, 4% (2/45) aus der Gruppe mit Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil und 14% (3/22) aus der Entecavir-Gruppe Unverträglichkeiten. 13% (6/45) aus der Tenofovirdisoproxil-Gruppe, 13% (6/45) aus der Gruppe mit Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil und 9% (2/22) aus der Entecavir-Gruppe hatten einen bestätigten Anstieg des Serumkreatinins um >/=0,5 mg/dl oder einen bestätigten Serumphosphatspiegel < 2 mg/dl.
    • Zu Woche 168 war die Rate der Todesfälle in der Patientenpopulation mit dekompensierter Lebererkrankung 13% (6/45) in der Tenofovirdisoproxil-Gruppe, 11% (5/45) in der Gruppe mit Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil und 14% (3/22) in der Entecavir-Gruppe. Die Rate des hepatozellulären Karzinoms war 18% (8/45) in der Tenofovirdisoproxil-Gruppe, 7% (3/45) in der Gruppe mit Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil und 9% (2/22) in der Entecavir-Gruppe.
    • Patienten mit einem hohen CPT-Score zu Studienbeginn hatten ein höheres Risiko für das Auftreten schwerer unerwünschter Ereignisse.
    • Patienten mit Lamivudin-resistenter chronischer Hepatitis B: In einer randomisierten, doppelblinden Studie (GS-US-174-0121), in der 280 Lamivudin-resistente Patienten über 240 Wochen mit Tenofovirdisoproxil (n = 141) oder Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil (n = 139) behandelt wurden, zeigten sich keine neuen Nebenwirkungen von Tenofovirdisoproxil.
    • Zusammenhang stehen, sind nach Organsystem und Häufigkeit gegliedert. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (>/= 1/10), häufig (>/= 1/100, < 1/10), gelegentlich (>/= 1/1.000, < 1/100) oder selten (>/= 1/10.000, < 1/1.000).
    • Tabelle 2: Nebenwirkungen im tabellarischen Überblick, die gemäß den Erfahrungen aus klinischen Studien und den Erkenntnissen seit der Markteinführung mit Tenofovirdisoproxil in Zusammenhang stehen
      • Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:
        • Sehr häufig:
          • Hypophosphatämie1
        • Gelegentlich:
          • Hypokaliämie1
        • Selten:
          • Laktatazidose
      • Erkrankungen des Nervensystems:
        • Sehr häufig:
          • Schwindelgefühl
        • Häufig:
          • Kopfschmerzen
      • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
        • Sehr häufig:
          • Diarrhö, Erbrechen, Übelkeit
        • Häufig:
          • Bauchschmerzen, Völlegefühl, Flatulenz
        • Gelegentlich:
          • Pankreatitis
      • Leber- und Gallenerkrankungen:
        • Häufig:
          • Erhöhte Transaminasen
        • Selten:
          • Hepatosteatose, Hepatitis
      • Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
        • Sehr häufig:
          • Hautausschlag
        • Selten:
          • Angioödem
      • Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:
        • Häufig:
          • Abnahme der Knochenmineraldichte3
        • Gelegentlich:
          • Rhabdomyolyse1, Muskelschwäche1
        • Selten:
          • Osteomalazie (sich äußernd durch Knochenschmerzen und selten beitragend zu Frakturen)1,2, Myopathie1
      • Erkrankungen der Nieren und Harnwege:
        • Gelegentlich:
          • Erhöhter Kreatininwert, proximale renale Tubulopathie (einschließlich Fanconi-Syndrom)
        • Selten:
          • Akutes Nierenversagen, Nierenversagen, akute Tubulusnekrose, Nephritis (einschließlich akuter interstitieller Nephritis)2, nephrogener Diabetes insipidus
      • Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
        • Sehr häufig:
          • Asthenie
        • Häufig:
          • Müdigkeit
      • 1 Diese Nebenwirkung kann infolge einer proximalen renalen Tubulopathie auftreten. Liegt diese Erkrankung nicht vor, wird Tenofovirdisoproxil nicht als Ursache betrachtet.
      • 2 Diese Nebenwirkung wurde im Rahmen der Überwachung nach der Markteinführung gemeldet. Weder in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien noch in dem sogenannten Expanded Access Programm für Tenofovirdisoproxil wurde diese Nebenwirkung beobachtet. Die Häufigkeitskategorie ist eine Schätzung anhand von statistischen Berechnungen, die auf der Gesamtzahl der Patienten basieren, die in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien und im Rahmen des Expanded Access Programms mit Tenofovirdisoproxil behandelt wurden (n = 7.319).
      • 3 Die Häufigkeit dieser Nebenwirkung wurde auf der Grundlage von Sicherheitsdaten aus verschiedenen klinischen Studien mit TDF bei HBV-infizierten Patienten geschätzt.
  • Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
    • HIV-1 und Hepatitis B:
      • Nierenfunktionsstörungen
        • Da Tenofovir Nierenschäden hervorrufen kann, wird die Überwachung der Nierenfunktion empfohlen (siehe Kategorie "Hinweise und Vorsichtsmaßnahmen" und Abschnitt Zusammenfassung zum Sicherheitsprofil oben). In der Regel klang eine proximale renale Tubulopathie nach dem Absetzen von Tenofovirdisoproxil ab oder verbesserte sich. Allerdings verbesserte sich bei einigen Patienten trotz des Absetzens von Tenofovirdisoproxil die verringerte Kreatinin-Clearance nicht wieder vollständig. Bei Patienten mit einem Risiko für eine Nierenfunktionsstörung (beispielsweise Patienten mit schon bestehenden Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Patienten, die gleichzeitig nephrotoxische Arzneimittel erhalten) besteht ein erhöhtes Risiko, dass es bei ihnen trotz des Absetzens von Tenofovirdisoproxil zu einer unvollständigen Erholung der Nierenfunktion kommt.
      • Laktatazidose
        • Fälle von Laktatazidose wurden bei der Einnahme von Tenofovirdisoproxil allein oder in Kombination mit anderen antiretroviralen Mitteln berichtet. Patienten mit prädisponierenden Faktoren wie einer dekompensierten Lebererkrankung oder Patienten, die Begleitmedikamente erhalten, von denen bekannt ist, dass sie eine Laktatazidose auslösen, haben ein erhöhtes Risiko, während der Tenofovirdisoproxilbehandlung eine schwere Laktatazidose zu bekommen, einschließlich tödlicher Verläufe.
    • HIV-1:
      • Metabolische Parameter
        • Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglukosewerte auftreten.
      • Immun-Reaktivierungs-Syndrom
        • Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.
      • Osteonekrose
        • Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt.
    • Hepatitis B:
      • Hepatitis-Exazerbationen während der Behandlung
        • In Studien mit Patienten, die zuvor nicht mit Nukleosiden behandelt worden waren, kam es während der Behandlung bei 2,6% der mit Tenofovirdisoproxil behandelten Patienten zu einem > 10-fachen Anstieg der ALT-Werte gegenüber dem oberen Normalwert mit einem > 2-fachen Anstieg gegenüber dem Ausgangswert. Der Anstieg der ALT-Werte trat im Median nach 8 Wochen auf und bildete sich bei fortgesetzter Therapie zurück. Bei der Mehrzahl der Fälle war der Anstieg der ALT-Werte mit einer Verringerung der Viruslast um >/= 2 log10 Kopien/ml assoziiert, die vor dem Anstieg der ALT-Werte oder gleichzeitig mit diesem auftrat.
        • Während der Behandlung wird eine regelmäßige Überwachung der Leberfunktion empfohlen.
      • Hepatitis-Exazerbationen nach Beendigung der Behandlung
        • Bei HBV-infizierten Patienten traten nach Beendigung der HBV-Behandlung klinische und laborchemische Anzeichen von Exazerbationen der Hepatitis auf.
  • Kinder und Jugendliche
    • HIV-1
      • Die Beurteilung der Nebenwirkungen basiert auf zwei randomisierten Studien (GS-US-104-0321 und GS-US-104-0352) bei 184 HIV-1-infizierten Kindern und Jugendlichen (im Alter von 2 bis < 18 Jahren), die über 48 Wochen eine Behandlung mit Tenofovirdisoproxil (n = 93) oder Placebo/einem aktiven Vergleichsarzneimittel (n = 91) in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln erhalten haben. Die Nebenwirkungen, die bei den mit Tenofovirdisoproxil behandelten Kindern und Jugendlichen beobachtet wurden, waren mit denen vergleichbar, die in klinischen Studien zu Tenofovirdisoproxil bei Erwachsenen beobachtet wurden (siehe unter: Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen und Abschnitt 5.1 der Fachinformation).
      • Bei Kindern und Jugendlichen wurde eine Abnahme der BMD beobachtet. Bei HIV-1-infizierten Jugendlichen waren die BMD Z-Scores der Patienten, die Tenofovirdisoproxil erhielten, niedriger als die der Patienten, die mit Placebo behandelt wurden. Bei HIV-1-infizierten Kindern waren die BMD Z-Scores der Patienten, die zu Tenofovirdisoproxil wechselten, niedriger als die der Patienten, die ihre Stavudin- oder Zidovudinhaltige Therapie beibehielten.
      • In der Studie GS-US-104-0352 brachen 8 von 89 Kindern und Jugendlichen (9,0%), die mit Tenofovirdisoproxil behandelt wurden (mediane Exposition gegenüber Tenofovirdisoproxil: 331 Wochen), die Studienmedikation aufgrund von renalen unerwünschten Ereignissen ab. 5 Patienten (5,6%) wiesen Laborbefunde auf, die klinisch mit einer proximalen renalen Tubulopathie vereinbar waren; 4 von diesen Patienten brachen die Therapie mit Tenofovirdisoproxil ab. 7 Patienten hatten eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) zwischen 70 und 90 ml/min/1,73 m2. Darunter waren 3 Patienten mit einer klinisch bedeutsamen Abnahme der geschätzten GFR, die sich nach dem Absetzen von Tenofovirdisoproxil verbesserte.
    • Chronische Hepatitis B
      • Die Beurteilung der Nebenwirkungen basiert auf einer randomisierten Studie (Studie GSUS-174-0115) bei 106 jugendlichen Patienten (im Alter von 12 bis < 18 Jahren) mit chronischer Hepatitis B, die eine Behandlung mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (n = 52) oder Placebo (n = 54) über 72 Wochen erhalten haben, sowie auf einer randomisierten Studie (Studie GS-US-174-0144) an 89 Patienten mit chronischer Hepatitis B (im Alter von 2 bis < 12 Jahren), die eine Behandlung mit Tenofovirdisoproxil (n = 60) oder Placebo (n = 29) über 48 Wochen erhalten haben. Die Nebenwirkungen, die bei Kindern und Jugendlichen beobachtet wurden, die eine Behandlung mit Tenofovirdisoproxil erhielten, stimmten mit Nebenwirkungen überein, welche in klinischen Studien mit Tenofovirdisoproxil bei Erwachsenen beobachtet wurden (siehe Abschnitte: Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen und 5.1 der Fachinformation).
      • Bei HBV-infizierten Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis < 18 Jahren wurde eine Abnahme der BMD beobachtet. Die BMD Z-Scores waren bei Patienten, die Tenofovirdisoproxil erhielten, niedriger als bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden.
  • Sonstige besondere Patientengruppen
    • Ältere Patienten
      • Die Anwendung von Tenofovirdisoproxil bei Patienten über 65 Jahren wurde nicht untersucht. Da ältere Patienten häufiger eine eingeschränkte Nierenfunktion aufweisen, ist bei der Behandlung dieser Patientengruppe mit Tenofovirdisoproxil Vorsicht geboten.
    • Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
      • Da Tenofovirdisoproxil nierentoxisch wirken kann, wird eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion bei mit Tenofovir behandelten erwachsenen Patienten mit Nierenfunktionsstörungen empfohlen. Die Anwendung von Tenofovirdisoproxil bei Kindern und Jugendlichen mit einer Nierenfunktionsstörung wird nicht empfohlen.

Anwendungshinweise

  • Tenofovirdisoproxil AL® Filmtabletten sollten einmal täglich zu einer Mahlzeit eingenommen werden.
  • Für Patienten, die Schwierigkeiten haben, Filmtabletten zu schlucken, können Tenofovirdisoproxil AL® 245 mg Filmtabletten ausnahmsweise zerdrückt, in mindestens 100 ml Wasser, Orangensaft oder Traubensaft aufgelöst und die Lösung unverzüglich getrunken werden.

Stillzeithinweise

  • Im Allgemeinen kann eine Mutter mit Hepatitis B ihren Säugling stillen, wenn für das Neugeborene bei der Geburt angemessene Maßnahmen zur Hepatitis-B-Prävention ergriffen werden.
  • Tenofovir geht in sehr geringen Mengen in die Muttermilch über und die Exposition von Säuglingen über die Muttermilch wird als vernachlässigbar angesehen. Obwohl Langzeitdaten nur begrenzt verfügbar sind, wurden keine Nebenwirkungen bei gestilltenSäuglingen berichtet. HBV-infizierte Mütter, die Tenofovirdisoproxil anwenden, dürfen stillen.
  • Um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden, wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen nicht stillen.

Schwangerschaftshinweise

  • Umfassende Erfahrungen an schwangeren Frauen (über 1.000 Schwangerschaftsausgänge) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität in Verbindung mit Tenofovirdisoproxil hin. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität. Falls notwendig kann eine Anwendung von Tenofovirdisoproxil während der Schwangerschaft in Betracht gezogen werden.
  • In der Fachliteratur wurde gezeigt, dass eine Exposition gegenüber Tenofovirdisoproxil im dritten Trimester der Schwangerschaft das Risiko einer HBV-Übertragung von der Mutter auf das Kind verringert, wenn Müttern Tenofovirdisoproxil verabreicht wird, zusätzlich zur Verabreichung von Hepatitis B-Immunglobulin und einer Hepatitis B-Impfung bei den Säuglingen.
  • In drei kontrollierten klinischen Studien erhielten insgesamt 327 Schwangere mit chronischer HBV-Infektion einmal täglich Tenofovirdisoproxil (245 mg) ab der 28. bis 32. Schwangerschaftswoche durchgehend bis zu ein bis zwei Monate nach der Geburt; die Frauen und ihre Säuglinge wurden bis zu 12 Monate nach der Entbindung weiter beobachtet. Diese Daten ergaben keine Warnsignale bezüglich der Sicherheit.
  • Fertilität
    • Bisher liegen nur begrenzte Erfahrungen zum Einfluss von Tenofovirdisoproxil auf die Fertilität vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf schädliche Wirkungen von Tenofovirdisoproxil in Bezug auf die Fertilität.

Warnhinweise

  • Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
    • Allgemein
      • Allen HBV-infizierten Patienten sollte angeboten werden, einen Test auf HIV-Antikörper durchführen zu lassen, bevor sie mit der Tenofovirdisoproxil-Therapie beginnen (siehe unten Koinfektion mit HIV-1 und Hepatitis B).
      • Hepatitis B
        • Patienten müssen darüber aufgeklärt werden, dass Tenofovirdisoproxil das Risiko einer HBV-Übertragung auf andere durch sexuellen Kontakt oder kontaminiertes Blut nicht verhindert. Es müssen weiterhin geeignete Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden.
    • Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln
      • Tenofovirdisoproxil AL® darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die Tenofovirdisoproxil oder Tenofoviralafenamid enthalten.
      • Tenofovirdisoproxil AL® darf nicht gleichzeitig mit Adefovirdipivoxil angewendet werden.
      • Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und Didanosin wird nicht empfohlen.
    • Dreifach-Therapie mit Nukleosiden/Nukleotiden
      • Im Rahmen einer Kombinationstherapie aus Tenofovirdisoproxil mit Lamivudin und Abacavir oder mit Lamivudin und Didanosin, in der jeweils alle drei Substanzen einmal täglich gegeben wurden, kam es bei HIV-Patienten zu einer hohen Rate an frühem virologischem Versagen und Resistenzentwicklung.
    • Wirkung auf die Nieren und Knochen bei Erwachsenen
      • Wirkung auf die Nieren
        • Tenofovir wird hauptsächlich renal eliminiert. Nierenversagen, Nierenfunktionsstörungen, erhöhtes Kreatinin, Hypophosphatämie und proximale Tubulopathie (einschließlich Fanconi Syndrom) wurden in der klinischen Praxis im Zusammenhangmit der Einnahme von Tenofovirdisoproxil berichtet.
      • Überwachung der Nierenfunktion
        • Es wird empfohlen, die Kreatinin-Clearance bei allen Patienten vor Beginn der Therapie mit Tenofovirdisoproxil zu berechnen und die Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance und Serumphosphat) bei Patienten ohne Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung nach 2 bis 4 Behandlungswochen, nach 3 Behandlungsmonaten und danach alle 3 bis 6 Monate zu überwachen. Bei Patienten mit einem Risiko für eine Nierenfunktionsstörung ist eine häufigere Überwachung der Nierenfunktion erforderlich.
      • Behandlung bei bestehender Nierenerkrankung
        • Bei allen mit Tenofovirdisoproxil behandelten erwachsenen Patienten mit einem Serumphosphatspiegel von < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) oder einer auf < 50 ml/min erniedrigten Kreatinin-Clearance sollte die Nierenfunktion innerhalb einer Woche erneut kontrolliert werden. Dabei sollte auch eine Bestimmung des Blutzuckers, der Kaliumkonzentration im Blut sowie der Glukosekonzentration im Urin erfolgen (siehe Proximale Tubulopathie in der Kategorie "Nebenwirkungen"). Bei erwachsenen Patienten, bei denen die Kreatinin-Clearance auf < 50 ml/ min oder die Serumphosphat-Konzentration auf < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) gesunken ist, sollte außerdem eine Unterbrechung der Therapie mit Tenofovirdisoproxil erwogen werden. Für den Fall, dass die Nierenfunktion kontinuierlich abnimmt, ohne dass ein anderer erkennbarer Grund vorliegt, sollte ebenfalls eine Unterbrechung der Therapie mit Tenofovirdisoproxil erwogen werden.
      • Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln und Risiko der Nierentoxizität
        • Bei gleichzeitiger oder vor kurzem erfolgter Behandlung mit einem nephrotoxischen Arzneimittel (z. B. Aminoglykoside, Amphotericin B, Foscarnet, Ganciclovir, Pentamidin, Vancomycin, Cidofovir oder Interleukin-2) sollte die Anwendung von Tenofovirdisoproxil vermieden werden. Ist die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und nephrotoxischen Wirkstoffen unvermeidbar, sollte die Nierenfunktion wöchentlich kontrolliert werden.
        • Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung wurden unter der Behandlung mit Tenofovirdisoproxil Fälle von akutem Nierenversagen nach Beginn der Anwendung von hoch dosierten oder mehreren nicht-steroidalen antiinflammatorischen Arzneimitteln (NSAIDs) berichtet. Falls Tenofovirdisoproxil gleichzeitig mit einem NSAID verabreicht wird, sollte die Nierenfunktion angemessen kontrolliert werden.
        • Bei Patienten, die Tenofovirdisoproxil in Kombination mit einem mit Ritonavir oder Cobicistat geboosterten Proteasehemmer erhielten, wurde ein höheres Risiko für eine Nierenfunktionsstörung berichtet. Bei diesen Patienten ist eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion erforderlich. Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung sollte die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil mit einem geboosterten Proteasehemmer sorgfältig geprüft werden.
        • Tenofovirdisoproxil wurde klinisch nicht bei Patienten untersucht, die Arzneimittel erhielten, welche über denselben renalen Stoffwechselweg, einschließlich der Transportproteine human organic anion transporter (hOAT) 1 und 3 oder MRP 4, sezerniert werden (z. B. Cidofovir, ein bekanntermaßen nephrotoxisches Arzneimittel). Diese renalen Transportproteine könnten für die tubuläre Sekretion und teilweise für die renale Ausscheidung von Tenofovir und Cidofovir verantwortlich sein. Infolgedessen könnte sich die Pharmakokinetik dieser Arzneimittel, welche über denselben renalen Stoffwechselweg, einschließlich der Transportproteine hOAT 1 und 3 oder MRP 4, sezerniert werden verändern, wenn sie zusammen angewendet werden. Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel wird nicht empfohlen, es sei denn, sie ist unbedingt notwendig.
        • In letzterem Fall sollte aber die Nierenfunktion wöchentlich überprüft werden.
      • Nierenfunktionsstörung
        • Das renale Sicherheitsprofil für Tenofovirdisoproxil wurde nur in sehr begrenztem Umfang bei erwachsenen Patienten mit Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 80 ml/min) untersucht.
      • Erwachsene Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min, einschließlich hämodialysepflichtige Patienten
        • Es liegen begrenzte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Tenofovirdisoproxil bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung vor. Tenofovirdisoproxil sollte deshalb nur eingesetzt werden, wenn der mögliche Nutzen der Behandlung das mögliche Risiko überwiegt. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) und bei hämodialysepflichtigen Patienten wird die Anwendung von Tenofovirdisoproxil nicht empfohlen. Wenn keine alternative Therapiemöglichkeit besteht, muss das Dosisintervall angepasst werden und die Nierenfunktion sollte engmaschig überwacht werden.
      • Wirkung auf die Knochen
        • Knochenanomalien, wie z. B. eine Osteomalazie, die sich als persistierende oder verschlechternde Knochenschmerzen manifestieren und in seltenen Fällen zu Frakturen beitragen können, sind möglicherweise mit einer durch Tenofovirdisoproxil induzierten proximalen renalen Tubulopathie assoziiert.
        • In randomisierten kontrollierten klinischen Studien mit einer Dauer von bis zu 144 Wochen wurde bei HIV- oder HBV-infizierten Patienten im Zusammenhang mit Tenofovirdisoproxil ein Absinken der Knochenmineraldichte (BMD, bone mineral density) beobachtet.
        • Diese Abnahmen der BMD besserten sich im Allgemeinen nach Absetzen der Behandlung.
        • In anderen (prospektiven und Querschnitts-) Studien wurde das größte Absinken der BMD bei Patienten beobachtet, die Tenofovirdisoproxil im Rahmen einer Behandlung erhielten, die einen geboosterten Proteasehemmer beinhaltete. Angesichts der mit Tenofovirdisoproxil assoziierten Knochenanomalien und der begrenzten Langzeitdaten über die Auswirkungen von Tenofovirdisoproxil auf die Knochengesundheit und das Frakturrisiko, sollten bei Patienten mit Osteoporose oder mit Knochenfrakturen in der Anamnese alternative Behandlungen in Erwägung gezogen werden.
        • Bei vermuteten oder nachgewiesenen Knochenanomalien sollte eine entsprechende medizinische Beratung eingeholt werden.
    • Wirkung auf die Nieren und Knochen bei Kindern und Jugendlichen
      • Langzeiteffekte der Knochen- und Nierentoxizität sind bislang unzureichend geklärt.
      • Darüber hinaus ist die Nierentoxizität nicht mit völliger Sicherheit reversibel. Deshalb wird ein multidisziplinärer Ansatz empfohlen, um in jedem Einzelfall Nutzen und Risiko einer Behandlung gegeneinander abzuwägen, eine geeignete Überwachung während der Behandlung zu bestimmen (einschließlich der Entscheidung zum Absetzen der Behandlung) und die Notwendigkeit einer Supplementierung zu prüfen.
      • Wirkung auf die Nieren
        • In der klinischen Studie GS-US-104-0352 wurde bei HIV-1-infizierten pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren über renale Nebenwirkungen berichtet, die mit einer proximalen renalen Tubulopathie zu vereinbaren waren.
      • Überwachung der Nierenfunktion
        • Wie bei Erwachsenen sollte die Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance und Serumphosphat-Konzentration) vor Beginn der Therapie bestimmt und während der Behandlung überwacht werden (siehe oben).
      • Behandlung bei bestehender Nierenerkrankung
        • Bei allen mit Tenofovirdisoproxil behandelten pädiatrischen Patienten mit einem bestätigten Serumphosphatspiegel von < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) sollte die Nierenfunktion innerhalb einer Woche erneut kontrolliert werden. Dabei sollte auch eine Bestimmung des Blutzuckers, der Kaliumkonzentration im Blut sowie der Glukosekonzentration im Urin erfolgen (siehe Proximale Tubulopathie in der Kategorie "Nebenwirkungen"). Bei vermuteten oder nachgewiesenen Nierenanomalien sollte der Rat eines Nephrologen eingeholt werden, um über eine Unterbrechung der Behandlung mit Tenofovirdisoproxil zu entscheiden. Für den Fall, dass die Nierenfunktion kontinuierlich abnimmt, ohne dass ein anderer erkennbarer Grund vorliegt, sollte ebenfalls eine Unterbrechung der Therapie mit Tenofovirdisoproxil erwogen werden.
      • Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln und Risiko der Nierentoxizität
        • Es gelten dieselben Empfehlungen wie für Erwachsene (siehe oben).
      • Nierenfunktionsstörung
        • Die Anwendung von Tenofovirdisoproxil bei pädiatrischen Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung wird nicht empfohlen. Eine Behandlung mit Tenofovirdisoproxil sollte bei pädiatrischen Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung nicht begonnen werden und bei pädiatrischen Patienten, die während der Behandlung mit Tenofovirdisoproxil eine Nierenfunktionsstörung entwickeln, abgebrochen werden.
      • Wirkung auf die Knochen
        • Tenofovir kann eine Verminderung der BMD verursachen. Die Auswirkungen dieser Änderungen der BMD in Verbindung mit Tenofovirdisoproxil auf die langfristige Gesundheit der Knochen und das zukünftige Fraktur-Risiko sind nicht geklärt.
        • Werden bei pädiatrischen Patienten Knochenanomalien nachgewiesen oder vermutet, sollte der Rat eines Endokrinologen und/oder Nephrologen eingeholt werden.
    • Lebererkrankung
      • Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit bei lebertransplantierten Patienten sind sehr begrenzt.
      • Es liegen begrenzte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Tenofovirdisoproxil bei HBV-infizierten Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung und einem Child-Pugh-Turcotte-Score (CPT-Score) > 9 vor.
      • Diese Patienten können ein erhöhtes Risiko für das Auftreten schwerer hepatischer oder renaler Nebenwirkungen haben. Daher sollten bei dieser Patientengruppe die Leber-, Gallen- und Nierenwerte engmaschig überwacht werden.
      • Exazerbationen der Hepatitis
        • Entzündungsschübe während der Behandlung: Spontane Exazerbationen bei chronischer Hepatitis B sind relativ häufig und durch einen vorübergehenden Anstieg des Serumspiegels der Alaninaminotransferase (ALT) charakterisiert. Nach Beginn einer antiviralen Therapie kann der ALT-Spiegel bei manchen Patienten ansteigen. Bei Patienten mit kompensierter Lebererkrankung waren die erhöhten ALT-Spiegel im Serum im Allgemeinen nicht von einem Anstieg der Bilirubinkonzentrationen im Serum oder einer Dekompensation begleitet. Bei Patienten mit Leberzirrhose kann ein höheres Risiko für eine Leberdekompensation infolge einer Hepatitis-Exazerbation bestehen, deshalb sollten sie während der Therapie engmaschig überwacht werden.
        • Entzündungsschübe nach Beendigung der Behandlung: Akute Exazerbationen der Hepatitis wurden auch bei Patienten berichtet, die die Hepatitis-B-Therapie beendet haben. Hepatitis-Exazerbationen nach der Behandlung gehen üblicherweise mit einem Anstieg der HBV-DNA einher und scheinen überwiegend selbstlimitierend zu sein. Dennoch wurden schwere Exazerbationen, einschließlich solcher mit tödlichem Ausgang, berichtet. Die Leberfunktion sollte nach Beendigung der Hepatitis-B-Therapie mindestens 6 Monate durch wiederholte klinische und Laboruntersuchungen überwacht werden. Eine erneute Hepatitis-B-Therapie kann erforderlich sein. Bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder Zirrhose wird ein Behandlungsabbruch nicht empfohlen, da eine Exazerbation nach Behandlungsende zu einer hepatischen Dekompensation führen kann.
        • Bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung sind Leber-Entzündungsschübe besonders kritisch und verlaufen manchmal tödlich.
      • Koinfektionmit Hepatitis C oder D: Es liegen keine Daten zur Wirksamkeit von Tenofovir bei Patienten vor, die mit dem Hepatitis-C- oder -D-Virus koinfiziert sind.
      • Koinfektion mit HIV-1 und Hepatitis B: Wegen des Risikos einer Resistenzentwicklung der HI-Viren sollte Tenofovirdisoproxil bei HIV/HBV-koinfizierten Patienten nur als Teil einer angemessenen antiretroviralen Kombinationstherapie angewendet werden. Bei Patienten mit bestehender Leberfunktionsstörung, einschließlich einer chronischen aktiven Hepatitis, kommt es während einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) häufiger zu Anomalien der Leberfunktion.
      • Diese Patienten sollten gemäß der üblichen Praxis überwacht werden. Zeigen diese Patienten Anzeichen einer Verschlimmerung der Lebererkrankung, muss erwogen werden, die Behandlung zu unterbrechen oder zu beenden. Es sollte jedoch beachtet werden, dass Anstiege der ALT-Werte als Teil des antiviralen Therapieansprechens unter Tenofovir angesehen werden können, siehe oben unter Exazerbationen der Hepatitis.
    • Verabreichung mit bestimmten Hepatitis-CVirostatika
      • Bei der gemeinsamen Verabreichung von Tenofovirdisoproxil mit Ledipasvir/Sofosbuvir, Sofosbuvir/Velpatasvir bzw. Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir erhöhten sich nachweislich die Plasmakonzentrationen von Tenofovir, vor allem bei einer gleichzeitigen HIV-Therapie, die Tenofovirdisoproxil und einen pharmakokinetischen Wirkungsverstärker (Ritonavir oder Cobicistat) enthielt. Die Unbedenklichkeit von Tenofovirdisoproxil bei der Anwendung mit Ledipasvir/Sofosbuvir, Sofosbuvir/Velpatasvir bzw. Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir und einem pharmakokinetischen Wirkungsverstärker wurde nicht nachgewiesen. Die möglichen Risiken und Vorteile einer gleichzeitigen Verabreichung von Ledipasvir/Sofosbuvir, Sofosbuvir/Velpatasvir bzw. Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir und Tenofovirdisoproxil in Verbindung mit einem geboosterten HIV-Proteaseinhibitor (z. B. Atazanavir oder Darunavir) müssen abgewogen werden, vor allem bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für Nierenfunktionsstörungen. Patienten, die Tenofovirdisoproxil zusammen mit Ledipasvir/Sofosbuvir, Sofosbuvir/Velpatasvir bzw. Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir und einem geboosterten HIV-Proteaseinhibitor erhalten, müssen auf mit Tenofovirdisoproxil assoziierte Nebenwirkungen überwacht werden.
    • Gewicht und metabolische Parameter
      • Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglukosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglukosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapieleitlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.
    • Mitochondriale Dysfunktion nach Exposition in utero
      • Nukleos(t)id-Analoga können die mitochondriale Funktion in unterschiedlichem Ausmaß beeinträchtigen. Dies ist unter Stavudin, Didanosin und Zidovudin am stärksten ausgeprägt. Es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosid-Analoga exponiert waren. Diese Berichte betrafen überwiegend Behandlungen mit Zidovudin-haltigen Therapien. Die hauptsächlich berichteten Nebenwirkungen waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen (Hyperlaktatämie, erhöhte Serum-Lipase-Werte). Diese Ereignisse waren meistens vorübergehend. Selten wurde über spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen, Verhaltensänderungen) berichtet. Ob solche neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Diese Erkenntnisse sollten bei jedem Kind, das in utero gegenüber Nukleos(t)id-Analoga exponiert war und schwere klinische, insbesondere neurologische Befunde unbekannter Ätiologie aufweist, berücksichtigt werden.
      • Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie bei schwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV-Transmission.
    • Immun-Reaktivierungs-Syndrom
      • Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Verläufen oder Verschlechterung von Symptomen führt.
      • Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis jirovecii-Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten.
      • Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.
    • Osteonekrose
      • Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose, insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.
    • Ältere Patienten
      • Die Anwendung von Tenofovirdisoproxil bei Patienten im Alter von über 65 Jahren wurde nicht untersucht. Da ältere Patienten häufiger eine eingeschränkte Nierenfunktion aufweisen, ist bei der Behandlung dieser Patientengruppe mit Tenofovirdisoproxil Vorsicht geboten.
    • Sonstige Bestandteile
      • Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Tenofovirdisoproxil AL® nicht einnehmen.
      • Tenofovirdisoproxil AL® enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Filmtablette, d. h., es ist nahezu „natriumfrei".
  • Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
    • Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
    • Geht man von In-vitro -Test-Ergebnissen und den bekannten Eliminationswegen von Tenofovir aus, ist das Potenzial für CYP450-vermittelte Wechselwirkungen zwischen Tenofovir und anderen Arzneimitteln gering.
    • Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen
      • Tenofovirdisoproxil AL® darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die Tenofovirdisoproxil oder Tenofoviralafenamid enthalten.
      • Tenofovirdisoproxil AL® darf nicht gleichzeitig mit Adefovirdipivoxil angewendet werden.
      • Didanosin
        • Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und Didanosin wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt "Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung" oben und Tabelle 1 in der Fachinformation).
      • Arzneimittel, die über die Niere ausgeschieden werden
        • Da Tenofovir hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden wird, kann die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und Arzneimitteln, die die Nierenfunktion beeinträchtigen oder um die aktive tubuläre Sekretion über die Transportproteine hOAT 1, hOAT 3 oder MRP 4 (z.B. Cidofovir) konkurrieren, die Serumkonzentration von Tenofovir und/oder dem gleichzeitig angewendeten Arzneimittel erhöhen.
        • Bei gleichzeitiger oder vor kurzem erfolgter Behandlung mit nephrotoxischen Arzneimitteln, wie z. B., aber nicht ausschließlich, Aminoglykosiden, Amphotericin B, Foscarnet, Ganciclovir, Pentamidin, Vancomycin, Cidofovir oder Interleukin-2 sollte die Anwendung von Tenofovirdisoproxil vermieden werden.
        • Da Tacrolimus die Nierenfunktion beeinträchtigen kann, sollte diese engmaschig überwacht werden, wenn Tacrolimus gleichzeitig mit Tenofovirdisoproxil angewendet wird.
    • Weitere Wechselwirkungen
      • Wechselwirkungen zwischen Tenofovirdisoproxil und anderen Arzneimitteln sind in Tabelle 1 der Fachinformation aufgeführt.
    • Studien, die mit anderen Arzneimitteln durchgeführt wurden
      • Bei der gleichzeitigen Anwendung von Tenofovirdisoproxil mit Emtricitabin, Lamivudin, Indinavir, Efavirenz, Nelfinavir, Saquinavir (Ritonavir geboostert), Methadon, Ribavirin, Rifampicin, Tacrolimus oder dem hormonellen Verhütungsmittel Norgestimat/Ethinylestradiol zeigten sich keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen.
      • Tenofovirdisoproxil muss zu den Mahlzeiten eingenommen werden, da Nahrungsaufnahme die Bioverfügbarkeit von Tenofovir erhöht.
  • Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
    • Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Dennoch sollten Patienten darüber informiert werden, dass während der Behandlung mit Tenofovirdisoproxil über Schwindelgefühle berichtet wurde.
  • Überdosierung
    • Symptome
      • Im Falle einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen von Toxizität zu beobachten, und falls erforderlich, müssen entsprechende unterstützende Standardtherapiemaßnahmen eingeleitet werden.
    • Behandlung
      • Tenofovir kann durch Hämodialyse aus dem Organismus entfernt werden; der Medianwert der Hämodialyse-Clearance-Rate beträgt 134 ml/min. Es ist nicht bekannt, ob Tenofovir auch durch Peritonealdialyse eliminiert werden kann.