Teysuno 20mg/5.8mg/15.8mg Hartkapseln

• Erwachsene
  • Behandlung von fortgeschrittenem Magenkrebs, in Kombination mit Cisplatin
  • als Monotherapie oder in Kombination mit Oxaliplatin oder Irinotecan, mit oder ohne Bevacizumab, für die Behandlung von Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom, bei denen die Behandlung mit einem anderen Fluorpyrimidin nicht fortgesetzt werden kann, weil sich in einem adjuvanten oder metastasierten Setting ein HandHand-Fuß-Syndrom oder eine kardiovaskuläre Toxizität entwickelt hat

• fortgeschrittener Magenkrebs; metastasiertes kolorektales Karzinom
  • Verordnung nur durch einen qualifizierten Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Krebspatienten mit antineoplastischen Arzneimitteln
  • Verordnung von Arzneimitteln gegen Erbrechen und Diarrhoe
  • Abweichung des Gewichts des Patienten um >/= 10 % von dem in der vorherigen KOF-Berechnung verwendeten Wert (wenn diese Ab- oder Zunahme eindeutig nicht auf eine Wassereinlagerung zurückzuführen ist)
    • erneute Berechnung der Körperoberfläche (KOF) des Patienten und entsprechende Dosisanpassung
  • fortgeschrittener Magenkrebs bei Gabe in Kombination mit Cisplatin
    • empfohlene Standarddosis bei Gabe in Kombination mit Cisplatin:
      • 25 mg Tegafur plus 7,25 mg Gimeracil plus 19,75 mg Oteracil / m² KOF 2mal / Tag für 21 aufeinander folgende Tage gefolgt von einer 7-tägigen Pause (= 1 Behandlungszyklus)
        • Behandlungszyklus: alle 4 Wochen wiederholen
      • empfohlene Cisplatin-Dosierung: 75 mg Cisplatin / m² KOF 1mal alle Wochen (i.v. Infusion)
        • Cisplatin sollte nach 6 Zyklen ohne Absetzen von Tegafur plus Gimeracil plus Oteracil beendet werden
        • falls Cisplatin vor Ablauf der 6 Zyklen beendet wird, Wiederaufnahme der alleinigen Behandlung mit Tegafur plus Gimeracil plus Oteracil möglich, wenn die Kriterien für eine Wiederaufnahme erfüllt werden
    • engmaschige Überwachung mit regelmäßig durchgeführten Laboruntersuchungen, insbesondere Hämatologie, Leber- und Nierenfunktion sowie Serumelektrolyte
    • bei Beobachtung eines progressiven Krankheitsverlaufs oder untragbarer Toxizität Abbruch der Behandlung
    • siehe Fachinformation für Cisplatin bezüglich einer Hyperhydratation als Vorbehandlung
    • zulässige Standarddosis und Dosisreduzierungen für Tegafur plus Gimeracil plus Oteracil und/oder Cisplatin
      • Tegafur plus Gimeracil plus Oteracil
        • Standarddosis: 25 mg Tegafur plus 7,25 mg Gimeracil plus 19,75 mg Oteracil / m² KOF
        • Dosisreduzierung 1: 20 mg Tegafur plus 5,8 mg Gimeracil plus 15,8 mg Oteracil / m² KOF
        • Dosisreduzierung 2: 15mg Tegafur plus 4,35 mg Gimeracil plus 11,8 mg Oteracil / m² KOF
      • Cisplatin
        • Standarddosis: 75 mg / m² KOF
        • Dosisreduzierung 1: 60 mg / m² KOF
        • Dosisreduzierung 2: 45 mg / m² KOF
    • Standard- und reduzierte Dosisberechnung nach Körperoberfläche (Dosen angegeben als Tegafurgehalt des Kombinationsarzneimittels)
      • Standarddosis 25 mg Tegafur plus 5,8 mg Gimeracil plus 15,8 mg Oteracil / m² KOF
        • KOF >= 2,30 m²: 60 mg Tegafur 2mal / Tag
        • KOF = 2,10 - 2,29 m²: 55 mg Tegafur 2mal / Tag
        • KOF = 1,90 - 2,09 m²: 50 mg Tegafur 2mal / Tag 2mal / Tag
        • KOF = 1,70 - 1,89 m²: 45 mg Tegafur 2mal / Tag
        • KOF = 1,50 - 1,69 m²: 40 mg Tegafur 2mal / Tag
        • KOF = 1,30 - 1,49 m²: 35 mg Tegafur 2mal / Tag
        • KOF <= 1,29 m²: 30 mg Tegafur 2mal / Tag
      • 1. Dosisreduzierung auf 20 mg Tegafur plus 5,8 mg Gimeracil plus 15,8 mg Oteracil / m² KOF
        • KOF >= 2,13 m²: 45 mg Tegafur 2mal / Tag
        • KOF = 1,88 - 2,12 m²: 40 mg Tegafur 2mal / Tag
        • KOF = 1,63 - 1,87 m²: 35 mg Tegafur 2mal / Tag
        • KOF = 1,30 - 1,62 m²: 30 mg Tegafur 2mal / Tag
        • KOF <= 1,29 m²: 20 mg Tegafur 2mal / Tag
      • 2. Dosisreduzierung auf 15 mg Tegafur plus 4,35 mg Gimeracil plus 11,8 mg Oteracil / m² KOF
        • KOF >= 2,17 m²: 35 mg Tegafur 2mal / Tag
        • KOF = 1,67 - 2,16 m²: 30 mg Tegafur 2mal / Tag
        • KOF = 1,30 - 1,66 m²: 25 mg Tegafur 2mal / Tag
        • KOF <= 1,29 m²: 15 mg Tegafur 2mal / Tag
  • metastasiertes kolorektales Karzinom als Monotherapie oder in Kombination mit Oxaliplatin oder Irinotecan, mit oder ohne Bevacizumab, wenn die Behandlung mit einem anderen Fluoropyrimidin wegen HandHand-Fuß-Syndrom (HFS) oder Kardiotoxizität nicht fortgesetzt werden kann
    • Monotherapie
      • 30 mg / m² 2mal / Tag an Tag 1 - 14 (+/- 7,5 mg / kg Bevacizumab an Tag 1), gefolgt von einer 1-wöchigen Pause
      • zulässige Standarddosis und Dosisreduzierungen
        • Tegafur plus Gimeracil plus Oteracil (Dosen angegeben als Tegafurgehalt des Kombinationsarzneimittels)
          • Standarddosis: 30 mg / m²
          • Dosisreduzierung 1: 25 mg / m²
          • Dosisreduzierung 2: 20 mg / m²
    • Kombinationstherapie mit Oxaliplatin oder Irinotecan
      • 25 mg / m² 2mal / Tag an Tag 1 - 14 ), gefolgt von einer 1-wöchigen Pause
      • zulässige Standarddosis und Dosisreduzierungen
        • Tegafur plus Gimeracil plus Oteracil (Dosen angegeben als Tegafurgehalt des Kombinationsarzneimittels)
          • Standarddosis: 25 mg / m²
          • Dosisreduzierung 1: 20 mg / m²
        • Oxaliplatin
          • Standarddosis: 130 mg / m²
          • Dosisreduzierung 1: 100 mg / m²
        • Irinotecan
          • Standarddosis: 150 - 225 mg / m²
          • Dosisreduzierung 1: keine Empfehlung, abhängig von der Anfangsdosis
          • relevanteste Erfahrungen mit Dosierungen zwischen 180 und 200 mg / m²
    • Standard- und reduzierte Dosisberechnung nach Körperoberfläche (Dosen angegeben als Tegafurgehalt des Kombinationsarzneimittels)
      • Standarddosis 30 mg Tegafur / m² KOF
        • KOF >= 2,30 m²: 70 mg Tegafur 2mal / Tag
        • KOF = 2,10 - 2,29 m²: 65 mg Tegafur 2mal / Tag
        • KOF = 1,90 - 2,09 m²: 60 mg Tegafur 2mal / Tag 2mal / Tag
        • KOF = 1,70 - 1,89 m²: 55 mg Tegafur 2mal / Tag
        • KOF = 1,50 - 1,69 m²: 50 mg Tegafur 2mal / Tag
        • KOF = 1,30 - 1,49 m²: 40 mg Tegafur 2mal / Tag
        • KOF <= 1,29 m²: 35 mg Tegafur 2mal / Tag
      • 1. Dosisreduzierung auf 25 mg Tegafur / m² KOF
        • KOF >= 2,30 m²: 60 mg Tegafur 2mal / Tag
        • KOF = 2,10 - 2,29 m²: 55 mg Tegafur 2mal / Tag
        • KOF = 1,90 - 2,09 m²: 50 mg Tegafur 2mal / Tag 2mal / Tag
        • KOF = 1,70 - 1,89 m²: 45 mg Tegafur 2mal / Tag
        • KOF = 1,50 - 1,69 m²: 40 mg Tegafur 2mal / Tag
        • KOF = 1,30 - 1,49 m²: 35 mg Tegafur 2mal / Tag
        • KOF <= 1,29 m²: 30 mg Tegafur 2mal / Tag
      • 2. Dosisreduzierung auf 15 mg Tegafur plus 4,35 mg Gimeracil plus 11,8 mg Oteracil / m² KOF
        • KOF >= 2,13 m²: 45 mg Tegafur 2mal / Tag
        • KOF = 1,88 - 2,12 m²: 40 mg Tegafur 2mal / Tag
        • KOF = 1,63 - 1,87 m²: 35 mg Tegafur 2mal / Tag
        • KOF = 1,30 - 1,62 m²: 30 mg Tegafur 2mal / Tag
        • KOF <= 1,29 m²: 20 mg Tegafur 2mal / Tag
• Dosisanpassung
  • allgemeine Hinweise:
    • Toxizität symptomatisch und/oder mit Unterbrechung der Behandlung oder Dosisreduzierung behandeln
    • Aufklärung der Patienten über die Risiken und Anweisung sich beim Auftreten einer mäßigen bis schweren Toxizität sofort mit dem Arzt in Verbindung zu setzen
    • aufgrund von Toxizität ausgelassene Dosen werden nicht ersetzt; dasselbe gilt, wenn der Patient nach Einnahme einer Dosis diese wieder erbricht
    • nach Reduktion der Tegafur-Dosis darf diese nicht wieder angehoben werden
    • oben stehende Dosisreduktionsstufen beachten
  • toxizitätsbedingte Dosisänderungen bei Kombination mit Cisplatin
    • während eines 4-wöchigen Behandlungszyklus
      • Gabe dieses Arzneimittels nur an Tag 1 - 21 jedes Zyklus (Aussetzen der Behandlung an Tag 22 - 28)
      • ausgelassene Behandlungstage während eines Zyklus, an denen das Arzneimittel aufgrund von Toxizität nicht gegeben wurde, nicht ersetzen
      • Durchführung der Dosisanpassung während des Behandlungszyklus einzeln, für jedes Arzneimittel, von dem angenommen wird, dass es ursächlich für die Toxizität verantwortlich ist, falls eine solche Unterscheidung gemacht werden kann
      • Anpassung der Dosis beider Arzneimittel anhand des empfohlenen Dosisreduzierungsschemas, falls angenommen wird, dass beide Arzneimittel die Toxizität verursachen oder es nicht möglich ist, festzustellen, welches Arzneimittel die Toxizität verursacht
  • zu Beginn nachfolgender Behandlungszyklen
    • Aussetzen beider Arzneimittel bis sie die Anforderungen für einen erneuten Beginn erfüllen, falls entweder für dieses Arzneimittel oder Cisplatin eine Behandlungsverzögerung angezeigt ist, es sei denn, die Gabe eines der Arzneimittel wurde ganz abgebrochen
  • allgemeine behandlungsbedingte Toxizitäten mit Ausnahme von hämatologischen und renalen Toxizitäten (gemäß den „Common Terminology Criteria for Adverse Events", CTCAE)
    • Toxizitätsgrad 1
      • keine Dosisänderung
    • Toxizitätsgrad 2
      • Behandlung aussetzen bis Grad 0 oder 1
      • keine Dosisanpassung für nächsten Zyklus
    • Toxizitätsgrad >= 3
      • 1. Ereignis
        • Behandlung aussetzen bis Grad 0 oder 1
        • nächster Zyklus: von vorheriger Stufe um eine Dosisstufe reduzieren
      • 2. Ereignis
        • Behandlung aussetzen bis Grad 0 oder 1
        • nächster Zyklus: von vorheriger Stufe um eine Dosisstufe reduzieren
      • 3. Ereignis
        • Behandlungsabbruch
    • renale Toxizitäten
      • Bestimmung der Kreatinin-Clearance (CrCl) für jeden Zyklus an Tag 1
      • Kreatinin-Clearance >= 50 ml / Min.
        • keine Dosisänderung
        • Cisplatin: keine Dosisänderung
      • Kreatinin-Clearance 30 - 49 ml / Min.
        • Behandlung um eine Dosisstufe reduziert beginnen
        • Cisplatin: Behandlung mit einer 50%igen Dosisreduzierung zum vorherigen Zyklus beginnen
      • Kreatinin-Clearance < 30 ml / Min.
        • Behandlung aussetzen, bis Wiederaufnahmekriterium (>= 30 ml / Min.) erfüllt ist, dann Behandlung um eine Dosisstufe reduziert beginnen
        • Cisplatin: Behandlung aussetzen, bis Wiederaufnahmekriterium (>= 30 ml / Min.) erfüllt ist, dann Cisplatin-Behandlung mit einer 50%igen Dosisreduzierung zum vorherigen Zyklus beginnen
    • hämatologische Toxizitäten
      • Behandlung aussetzen, bis Wiederaufnahmekriterium erfüllt ist, dann Dosierung um eine Dosisstufe reduziert wieder aufnehmen, bei
        • Neutrophile < 0,5 × 10⁹ / l
        • Thrombozyten < 25 × 10⁹ / l
        • Hämoglobin 4,0 mmol/l
    • Mindestkriterien, um nach Aussetzen aufgrund von Toxizität die Behandlung wieder aufzunehmen
      • nicht hämatologisch:
        • Baseline oder Grad 1
        • errechnete Kreatinin-Clearance >/= 30 ml / Min.
      • hämatologisch:
        • Thrombozytenwert >/= 100 × 10⁹ / l
        • Neutrophile >/= 1,5 × 10⁹ / l
        • Hämoglobin >/= 6,2 mmol/l
  • eingeschränkte Nierenfunktion
    • leichte Niereninsuffizienz CrCl 51 - 80 ml / Min.
      • keine Dosisanpassung empfohlen
    • mittlere Niereninsuffizienz CrCl 30 - 50 ml / Min.
      • 20 mg Tegafur plus 5,8 mg Gimeracil plus 15,8 mg Oteracil / m² KOF 2mal / Tag
    • schwere Niereninsuffizienz CrCl < 30 ml / Min.
      • Anwendung nicht empfohlen, da möglicherweise eine höhere Inzidenz von Nebenwirkungen auf das blutbildende und das lymphatische System besteht, es sei denn, die Vorteile einer Behandlung überwiegen die Risiken deutlich
    • terminale dialysepflichtige Niereninsuffizienz
      • keine klinischen Daten
      • Anwendung kontraindiziert
  • eingeschränkte Leberfunktion
    • Anpassung der Standarddosis nicht empfohlen
  • ältere Patienten >/= 70 Jahre
    • Anpassung der Standarddosis nicht empfohlen
    • ältere, anfälligere Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom, die die Behandlung mit einem anderen Fluoropyrimidin aufgrund von HandHand-Fuß-Syndrom oder Kardiotoxizität nicht fortsetzen konnten
      • 20 mg Tegafur plus 5,8 mg Gimeracil plus 15,8 mg Oteracil / m² KOF 2mal / Tag (morgens und abends) an 14 aufeinanderfolgenden Tagen gefolgt von einer 7-tägigen Pause in Kombination mit einer reduzierten Oxaliplatin-Dosis (100 mg / m² KOF an Tag 1 eines 3-Wochen-Zyklus)
  • Ethnizität
    • bei Patienten asiatischer Abstammung wird Anpassung der Standarddosis nicht empfohlen
  • Kinder und Jugendliche < 18 Jahre
    • Sicherheit und Wirksamkeit nicht untersucht (keine Daten)
    • keine Anwendung

Tegafur und Gimeracil und Oteracil

• Überempfindlichkeit gegen Tegafur, Gimeracil, Oteracil
• schwere und unerwartete Nebenwirkungen gegen Fluoropyrimidin-Therapie in der Vorgeschichte
• bekannter Mangel an Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)
• Schwangerschaft
• Stillzeit
• schwere Knochenmarksuppression (schwere Leukopenie, Neutropenie oder Thrombozytopenie)
• Patienten mit terminaler dialysepflichtiger Niereninsuffizienz
• gleichzeitige Gabe mit anderen Fluoropyrimidinen
• aktuelle oder gleichzeitige Behandlung mit Brivudin
• zu Gegenanzeigen für Cisplatin, Oxaliplatin, Irinotecan und Bevacizumab siehe die jeweilige Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation)

Tegafur und Gimeracil und Oteracil

• Infektionen und parasitäre Erkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Neutropenische Sepsis
    • septischer Schock
    • Sepsis
    • Infektion
    • Pneumonie
    • Bakteriämie
    • Atemwegsinfektion
    • Infektion der oberen Atemwege
    • akute Pyelonephritis
    • Harnwegsinfekt
    • Pharyngitis
    • Nasopharyngitis
    • Rhinitis
    • Zahninfektion
    • Candidiasis
    • Lippenherpes
    • Paronychie
    • Furunkel
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Hepatitis-B-Reaktivierung
• Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Tumorblutung
    • Krebsschmerzen
• Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Neutropenie
    • Leukopenie
    • Anämie
    • Thrombozytopenie
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Febrile Neutropenie
    • Lymphopenie
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Panzytopenie
    • verlängerte Prothrombinzeit
    • erhöhter International Normalised Ratio
    • Hypoprothrombinämie
    • verkürzte Prothrombinzeit
    • Granulozytose
    • Leukozytose
    • Eosinophilie
    • Lymphozytose
    • verminderter bzw. erhöhter Monozytenwert
    • Thrombozythämie
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • DisseminierteDisseminierte intravasale Koagulopathie (Verbrauchs-koagulopathie)
• Erkrankungen des Immunsystems
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Überempfindlichkeit
• Endokrine Erkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Nebennierenblutung
• Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Anorexie
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Dehydratation
    • Hypokaliämie
    • Hyponatriämie
    • Hypocalcämie
    • Hypomagnesiämie
    • Hypoalbuminämie
    • Hyperkaliämie
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Hyperglykämie
    • erhöhte alkalische Phosphatase im Blut
    • erhöhte Laktatdehydrogenase
    • Hypophosphatämie
    • Hypomagnesiämie
    • Gicht
    • Hypoproteinämie
    • Hyperglobulinämie
    • Hyperlipidämie
    • verminderte orale Aufnahme
• Psychiatrische Erkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Schlaflosigkeit
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Verwirrtheit
    • Ruhelosigkeit
    • Persönlichkeitsstörungen
    • Halluzinationen
    • Depression
    • Angstzustände
    • verminderte Libido
    • sexuelle Hemmung
• Erkrankungen des Nervensystems
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Periphere Neuropathie
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Schwindel
    • Kopfschmerzen
    • Dysgeusie
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Schlaganfall
    • Kleinhirninfarkt
    • zerebrovaskuläre Erkrankung
    • Konvulsion
    • ischämischer Schlaganfall
    • Synkope
    • Hemiparese
    • Aphasie
    • Ataxie
    • metabolische Enzephalopathie
    • Bewusstseinsverlust
    • akustische Neuritis
    • Gedächtnisstörung
    • Gleichgewichtsstörungen
    • Somnolenz
    • Tremor
    • Ageusie
    • Parosmie
    • Brennen
    • Formikation (Ameisenlaufen)
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Leukoenzephalopathie
    • Anosmie
• Augenerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Sehstörungen
    • Erkrankungen der Tränenwege
    • Konjunktivitis
    • Augenerkrankung
    • Hornhauterkrankungen (einschl. Hornhautepitheldefekt, Hornhauterosion, Hornhautläsion, Hornhauttrübung, Hornhautperforation, Keratitis, Keratitis punctata, Keratitis ulcerosa, Stammzellinsuffizienz des Limbus, Verringerung der Sehschärfe, Sehstörung, Sehtrübung)
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Augenallergie
    • Augenlidptosis
    • Erythem des Augenlids
• Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Hörschäden
    • Taubheit
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Schwindelgefühl
    • verstopfter Gehörgang
    • Ohrbeschwerden
• Herzerkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Herzinsuffizienz
    • akuter Myokardinfarkt
    • Perikarderguss
    • Vorhofflimmern
    • Angina pectoris
    • Herzflimmern
    • Tachykardie
    • Palpitationen
• Gefäßerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Hypotonie
    • tiefe Venenthrombose
    • Hypertonie
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Thrombose der A. iliaca
    • hypovolämischer Schock
    • arterielle Extremitätenthrombose
    • Thrombose
    • Hautrötung (Flushing)
    • Beckenvenenthrombose
    • Thrombophlebitis
    • Phlebitis
    • oberflächliche Phlebitis
    • orthostatische Hypotonie
    • Hämatom
    • Hyperämie
    • Hitzewallung
• Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Dyspnoe
    • Epistaxis
    • Schluckauf
    • Husten
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Lungenembolie
    • Blutung der Atemwege
    • Dyspnoe bei Belastung
    • pharyngolaryngeale Schmerzen
    • Rhinorrhoe
    • pharyngeales Erythem
    • allergische Rhinitis
    • Dysphonie
    • Husten mit Auswurf
    • verstopfte Nase
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Interstitielle Lungenerkrankung
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Diarrhoe
    • Erbrechen
    • Übelkeit
    • Konstipation
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Gastrointestinale Blutung
    • Stomatitis
    • gastrointestinale Entzündung
    • Flatulenz
    • Bauchschmerzen
    • Dysphagie
    • abdominelle Beschwerden
    • Dyspepsie
    • trockener Mund
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Gastrointestinale Perforation
    • Ösophagitis
    • gastrointestinale Infektion
    • Ileus
    • gastrointestinale Obstruktion
    • Aszites
    • Lippenödem
    • Ösophagusspasmus
    • Magengeschwür
    • gastroösophageale Refluxkrankheit
    • Refluxgastritis
    • retroperitoneale Fibrose
    • Magen-Darm-Störung
    • Analblutung
    • Hämorrhoiden
    • erhöhter Speichelfluss
    • Würgen
    • Funktionsstörung der Speicheldrüsen
    • Cheilitis
    • Ärophagie
    • Eruktation
    • Glossodynie
    • Schmerzen im Mundraum
    • brüchige Zähne
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Akute Pankreatitis
    • terminale Ileitis
• Leber- und Gallenerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Hyperbilirubinämie
    • erhöhte Alanin-Aminotransferase
    • erhöhte Aspartat-Aminotransferase
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Abnormale Leberfunktionstests
    • Erhöhte Gamma-Glutamyl-Transferase
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Akutes Leberversagen
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Erythrodysästhesie-Syndrom der Handflächen und Fußsohlen
    • Ausschlag
    • Hyperpigmentation der Haut
    • trockene Haut
    • Pruritus
    • Alopezie
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Exfoliativer Ausschlag
    • Hautabschälung
    • nekrolytisches migrierendes Erythem
    • Blutblase
    • allergische Dermatitis
    • Hautreaktion
    • akneähnliche Dermatitis
    • Erythem
    • verstärkte Hämatomneigung
    • Purpura
    • Hyperhidrosis
    • Nachtschweiß
    • Nagelatrophie
    • Pigmentationsstörung
    • Hautverfärbung
    • Hypertrichose
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Toxische epidermale Nekrolyse
    • Stevens-Johnson-Syndrom
    • Lichtempfindlichkeitsreaktion
    • Erkrankung der Nägel
• Skelettmuskulatur, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Schmerzen des Bewegungsapparats
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Muskelkrämpfe
    • Arthralgie
    • Beschwerden in den Gliedmaßen
    • Rücken-, Nacken-, Knochenschmerzen
    • Schwellung der Gelenke
    • Muskelverspannung
    • Gliederschmerzen
    • Muskelschwäche
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Rhabdomyolyse
• Erkrankungen der Nieren und Harnwege
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Nierenversagen
    • erhöhte Kreatininwerte im Blut
    • verminderte glomeruläre Filtrationsrate
    • Harnstoff im Blut erhöht
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Toxische Nephropathie
    • Oligurie
    • Hämaturie
    • Nierenfunktionsstörung
    • Pollakiurie
    • Kreatin im Blut erhöht
    • vermindertes Kreatinin im Blut
• Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Erektile Dysfunktion
    • Brustspannen
    • Schmerzen in den Brustwarzen
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Müdigkeit
    • Asthenie
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Gewichtsverlust
    • Pyrexie
    • Schleimhautentzündung
    • peripheres Ödem
    • Schüttelfrost
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Multiples Organversagen
    • verminderte Leistungsfähigkeit
    • Schmerzen
    • Ödem
    • Brustschmerzen
    • Brustbeschwerden
    • generalisiertes Ödem
    • Gesichtsödem
    • lokale Schwellung
    • regionales Ödem
    • Gewichtszunahme
    • vorzeitiges Sättigungsgefühl
    • Frösteln
    • Reaktion an der Injektionsstelle
    • Unwohlsein
• Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Kontusion
    • Medikationsfehler

• Kapseln mind. 1 Stunde vor oder 1 Stunde nach einer Mahlzeit mit Wasser einnehmen
• darf nur durch qualifizierten Arzt verordnet werden, der Erfahrung in der Behandlung von Krebspatienten mit antineoplastischen Arzneimitteln hat

Tegafur und Gimeracil und Oteracil

• während der Stillzeit kontraindiziert
• Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden
• nicht bekannt, ob Tegafur, Gimeracil, Oteracil oder Metaboliten in die Muttermilch übergehen
• tierexperimentelle Studien
  • verfügbare pharmakodynamische/toxikologische Daten aus Tierstudien haben eine Exkretion von Tegafur plus Gimeracil plus Oteracil oder seiner Metaboliten in die Milch gezeigt

Tegafur und Gimeracil und Oteracil

• in der Schwangerschaft kontraindiziert
• wenn Schwangerschaft während der Einnahme eintritt
  • Behandlung muss abgebrochen und potenzielles Risiko für den Föten erklärt werden
  • genetische Beratung in Erwägung ziehen
• einige Fälle fetaler Anomalien gemeldet
• tierexperimentelle Studien
  • Reproduktionstoxizität beobachtet
  • wie auch andere Fluoropyrimidine verursacht die Gabe von Tegafur plus Gimeracil plus Oteracil bei Tieren Embryoletalität und Teratogenität
• Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption bei Männern und Frauen
  • Frauen im gebärfähigen Alter sollte dringend geraten werden, während der Behandlung nicht schwanger zu werden
  • sowohl weibliche als auch männliche Patienten müssen während der Einnahme sowie bis zu 6 Monate nach Ende der Behandlung empfängnisverhütende Maßnahmen ergreifen
• Fertilität
  • in Kombination mit Cisplatin
    • keine hinreichenden Daten zur Wirkung in Kombination mit Cisplatin auf die menschliche Fertilität
    • siehe die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) für Cisplatin für die Wirkung von Cisplatin auf Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
  • tierexperimentelle Studien: anscheinend keine Beeinträchtigung der männlichen oder weiblichen Fertilität bei Ratten

Tegafur und Gimeracil und Oteracil

• Verordnung nur durch einen qualifizierten Arzt, der Erfahrung in der Behandlung von Krebspatienten mit antineoplastischen Arzneimitteln hat
• zu Dosis reduzierenden Toxizitäten gehören Diarrhoe und Dehydratation
  • die meisten Nebenwirkungen sind reversibel und zu bewältigen durch
    • symptomatische Therapie
    • Dosisunterbrechungen
    • Dosisreduzierungen
• Anwendung in Kombination mit Cisplatin
  • es gilt auch die Herstelleranweisung von Cisplatin zu beachten, z.B. bezüglich einer Hyperhydratation als Vorbehandlung
  • Patienten, die das Arzneimittel in Kombination mit Cisplatin erhalten, müssen engmaschig überwacht werden mit regelmäßig durchgeführten Laboruntersuchungen, insbesondere Hämatologie, Leber- und Nierenfunktion sowie Serumelektrolyte
• Arzneimittel gegen Erbrechen und Diarrhoe
  • Patienten sollten Arzneimittel gegen Erbrechen und Diarrhoe verordnet bekommen
• Knochenmarksuppression
  • therapiebedingte Knochenmarksuppression (einschl. Neutropenie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie und Panzytopenie) bei Patienten beobachtet, die in Kombination mit Cisplatin behandelt wurden
  • Patienten mit niedrigen Leukozytenwerten
    • sorgfältig auf Infektionen und andere mögliche Komplikationen der Neutropenie überwachen
    • falls medizinisch indiziert behandeln (z. B. mit Antibiotika, G-CSF)
  • Patienten mit niedrigen Thrombozytenwerten
    • sind einem erhöhten Blutungsrisiko ausgesetzt
    • sollten sorgfältig überwacht werden
    • ggf. Dosisanpassung s. jeweilige Herstellerinformation
• Hepatitis-B-Reaktivierung
  • Verabreichung des Arzneimittels an Träger des Hepatitis-B-Virus (HBV), an HBc-Antigen-negative- und HBc-Antikörper-positive Patienten oder an HBs-Antigen-negative- und HBs-Antikörper-positive Patienten kann zu Reaktivierung der Hepatitis B führen
  • vor Behandlungsbeginn müssen Patienten auf HBV-Infektion untersucht werden
    • Spezialist für Lebererkrankungen mit Erfahrung in der Hepatitis-B-Behandlung sollte zurate gezogen werden, wenn Therapie bei Patienten mit positiver Hepatitis-B-Serologie (einschließlich Patienten mit aktiver Erkrankung) eingeleitet wird und wenn während der Behandlung bei einem Patienten das Testergebnis auf HBV-Infektion positiv ausfällt
    • HBV-Träger, die mit Tegafur plus Gimeracil plus Oteracil behandelt werden sollen, müssen während der Behandlung engmaschig auf Zeichen und Symptome einer aktiven HBV-Infektion überwacht werden
    • außerdem Nachbeobachtung durch Leberfunktionstests oder Virusmarker empfohlen
• Diarrhoe
  • Patienten mit Diarrhoe sorgfältig überwachen
  • bei Anzeichen von Dehydratation: Flüssigkeits- und Elektrolytersatztherapie
  • prophylaktische Behandlung nach Indikation
  • Standardtherapien bei Diarrhoe sollten frühzeitig bei Auftreten eingeleitet werden
  • bei Diarrhoe >/= Grad 2: Aussetzen/Ändern der Dosis, wenn Symptome trotz adäquater Behandlung andauern
• Dehydratation
  • Dehydratation und alle damit verbundenen Störungen des Elektrolythaushalts müssen verhindert bzw. bei Eintritt ausgeglichen werden
  • sorgfältige Überwachung bei Patienten mit
    • Anorexie
    • Asthenie
    • Übelkeit
    • Erbrechen
    • Diarrhoe
    • Stomatitis
    • gastrointestinale Obstruktion
  • Dehydratation muss offensiv mit Rehydratation und weiteren geeigneten Maßnahmen behandelt werden
  • bei Dehydratation >/= Grad 2: sofortiger Therapieabbruch, Dehydratation korrigieren
    • solange Dehydratation und alle zugrunde liegenden Ursachen nicht korrigiert oder ausreichend unter Kontrolle sind, darf die Therapie nicht wieder aufgenommen werden
  • bei einer verschlimmerten Nebenwirkung sollten soweit erforderlich Dosisänderungen vorgenommen werden (siehe jew. Herstellerinformation)
• renale Toxizität
  • Behandlung in Kombination mit Cisplatin kann mit transientem Abfall der glomerulären Filtrationsrate einhergehen
    • in erster Linie durch prärenale Faktoren (z. B. Dehydratation, Störungen im Elektrolythaushalt usw.) verursacht
    • bei allen Patienten, die das Arzneimittel in Kombination mit Cisplatin erhielten, wurden Nebenwirkungen von Grad >/= 3 berichtet, wie erhöhtes Kreatinin im Blut, verminderte Kreatinin-Clearance, toxische Nephropathie und akutes Nierenversagen
  • Nierenwerte (z. B. Serumkreatinin, CrCl) müssen engmaschig überwacht werden
    • falls Verschlechterung der glomerulären Filtrationsrate beobachtet wird: Dosisanpassung, auch von Cisplatin sowie entsprechende unterstützende Maßnahmen einleiten (siehe jew. Herstellerinformation)
  • Dehydratation und Diarrhoe können das Risiko einer renalen Toxizität für Cisplatin erhöhen
    • ggf. Hyperhydratation (durch forcierte Diurese), um das mit der Cisplatin-Therapie assoziierte Risiko der renalen Toxizität zu reduzieren (siehe jew. Herstellerinformation)
  • bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist renale Clearance von Gimeracil vermindert und somit die 5-FU-Exposition erhöht (Gimeracil erhöht die 5-FU-Exposition durch Hemmen der DPD, dem Primärenzym für die Metabolisierung von 5-FU)
    • Gimeracil wird primär durch die Niere ausgeschieden
    • mit erhöhter 5-FU-Exposition kann mit Erhöhung der therapiebedingten Toxizitäten gerechnet werden
• schwer beeinträchtigte Nierenfunktion
  • Behandlung bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht empfohlen, es sei denn, die Vorteile einer Behandlung überwiegen die Risiken deutlich
  • aufgrund möglicherweise höheren Inzidenz unerwünschter Ereignisse auf das blutbildende und das lymphatische System und der Möglichkeit einer unerwartet höheren 5-FU-Exposition als Folge von Schwankungen der Nierenfunktion
• okulare Toxizität
  • häufigste beobachtete therapiebedingte Augenerkrankungen waren Erkrankungen der Tränenwege (8,8%), einschl. vermehrtem Tränenfluss, trockene Augen und erworbene Dakryostenose (bei Patienten, die bei Studien in Europa und den Vereinigten Staaten von Amerika (EU/USA) in Kombination mit Cisplatin behandelt wurden)
  • die meisten okularen Nebenwirkungen gehen mit Aussetzen des Arzneimittels und der richtigen Behandlung (Eintropfen von Tränenersatzmitteln, antibiotischen Augentropfen, Implantation von Glas- oder Silikonröhrchen in Tränenpunkte oder Tränenkanäle und/oder Tragen von Brille anstatt Kontaktlinsen) zurück oder bessern sich
  • es sollte alles unternommen werden, um ein frühzeitiges Erkennen okularer Nebenwirkungen zu gewährleisten
    • einschl. eines frühzeitigen Vorstelligwerdens bei einem Augenarzt in Fall persistierender oder Sehkraft reduzierender Symptome wie Lakrimation oder korneale Symptome
  • Augenerkrankungen, die bei der Cisplatin-Therapie beobachtet wurden: siehe die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) für Cisplatin
• Patienten mit Antikoagulanzientherapie mit oralen Cumarinderivaten
  • gerinnungshemmende Reaktion (International Normalized Ratio für Prothrombinzeit [INR] oder Prothrombinzeit [PT]) muss engmaschig überwacht und die Dosis entsprechend angepasst werden (siehe jew. Herstellerinformation)
  • Verwendung eines Cumarinderivats zur Antikoagulation wurde bei klinischen Studien mit Patienten unter Tegufur plus Gimeracil plus Oteracil, mit einem erhöhten INR sowie gastrointestinalen Blutungen, Blutungsneigung, Hämaturie und Anämie in Verbindung gebracht
• Brivudin
  • Brivudin darf nicht gleichzeitig mit dem Arzneimittel verabreicht werden (siehe Rubrik "Kontraindikationen")
  • Tödliche Zwischenfälle wurden nach Wechselwirkungen mit Capecitabin berichtet
  • zwischen dem Ende der Behandlung mit Brivudin und dem Beginn der Tegafur plus Gimeracil plus Oteracil-Therapie muss eine Wartezeit von mindestens 4 Wochen liegen
  • die Behandlung mit Brivudin kann 24 Stunden nach der letzten Dosis Tegafur plus Gimeracil plus Oteracil begonnen werden
  • bei versehentlicher Verabreichung von Brivudin sollten wirksame Maßnahmen ergriffen werden, um die Toxizität von Tegafur plus Gimeracil plus Oteracizu verringern
    • die sofortige Aufnahme in ein Krankenhaus wird empfohlen
    • alle Maßnahmen sollten eingeleitet werden, um systemische Infektionen und Austrocknung zu verhindern
• DPD-Induktoren
  • falls das Arzneimittel gleichzeitig einem DPD-Induktor gegeben wird, kann es sein, dass die Exposition von 5-FU nicht die Wirksamkeitsstufe erreicht
  • allerdings derzeit keine DPD-Induktoren bekannt, daher kann Wechselwirkung nicht evaluiert werden
• DPD-Mangel
  • DPD-Aktivität im Katabolismus von 5-Fluorouracil ist geschwindigkeitsbestimmend
  • Patienten mit DPD-Mangel haben daher ein erhöhtes Risiko für fluoropyrimidinbedingte Toxizität, wie beispielsweise
    • Stomatitis
    • Diarrhö
    • Schleimhautentzündung
    • Neutropenie
    • Neurotoxizität
  • durch DPD-Mangel bedingte Toxizität tritt üblicherweise während des ersten Behandlungszyklus oder nach einer Dosiserhöhung auf
  • Vollständiger DPD-Mangel
    • vollständiger DPD-Mangel ist selten (0,01-0,5 % der Kaukasier)
    • Patienten mit einem vollständigen DPD-Mangel haben ein hohes Risiko für lebensbedrohliche oder tödliche Toxizität und dürfen nicht mit Tegafur plus Gimeracil plus Oteracil behandelt werden
  • Partieller DPD-Mangel
    • partieller DPD-Mangel betrifft schätzungsweise 3-9 % der kaukasischen Bevölkerung
    • Patienten mit partiellem DPD-Mangel haben ein erhöhtes Risiko für eine schwerwiegende und potenziell lebensbedrohliche Toxizität
    • es sollte eine reduzierte Anfangsdosis in Betracht gezogen werden, um diese Toxizität zu begrenzen
    • ein DPD-Mangel ist als ein Parameter zu betrachteten, der in Verbindung mit anderen Routinemaßnahmen für eine Dosisreduzierung zu berücksichtigen ist
    • Reduzierung der Anfangsdosis kann die Wirksamkeit der Behandlung beeinflussen
    • wenn keine schwerwiegende Toxizität vorliegt, können die nachfolgenden Dosen unter engmaschiger Überwachung erhöht werden
  • Untersuchungen auf DPD-Mangel
    • es wird empfohlen, vor Beginn einer Behandlung mit dem Arzneimittel eine Phänotyp- und/oder Genotyp-Untersuchung durchzuführen, auch wenn Unsicherheiten hinsichtlich der optimalen Testmethoden vor Behandlungsbeginn bestehen
    • geltende klinischen Leitlinien sind zu berücksichtigen
    • wenn nicht bereits erfolgt, wird die Untersuchung bei Patienten empfohlen, für die ein Wechsel von einem anderen Fluoropyrimidin zu Tegafur plus Gimeracil plus Oteracil aufgrund von HandHand-Fuß-Syndrom oder kardiovaskulärer Toxizität erwogen wird, um festzustellen, ob ein DPD-Phänotyp und/oder -Genotyp eine Rolle bei der Entwicklung der Toxizität unter dem anderen Fluoropyrimidin gespielt haben könnte
  • Genotypische Charakterisierung eines DPD-Mangels
    • durch vor Behandlungsbeginn durchgeführte Untersuchungen auf seltene Mutationen des DPYD-Gens können Patienten mit DPD-Mangel identifiziert werdend
    • die vier DPYD-Varianten c.1905+1G>A [auch bekannt als DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T und c.1236G>A/HapB3 können zu völlig fehlender oder reduzierter enzymatischer DPD-Aktivität führen
      • andere seltene Varianten können mit einem erhöhten Risiko für eine schwerwiegende oder lebensbedrohliche Toxizität verbunden sein
    • es ist bekannt, dass bestimmte homozygote oder komplex heterozygote Mutationen im DPYD-Genort (z. B. Kombinationen der vier Varianten mit mindestens einer Allele von c.1905+1G>A oder c.1679T>G) ein vollständiges oder nahezu vollständiges Fehlen der enzymatischen DPD-Aktivität zur Folge haben können
    • Patienten mit bestimmten heterozygoten DPYD-Varianten (einschließlich c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T und c.1236G>A/HapB3 Varianten) haben ein erhöhtes Risiko für eine schwerwiegende Toxizität, wenn sie mit Fluoropyrimidinen behandelt werden
    • Häufigkeit des heterozygoten c.1905+1G>A-Genotyps im DPYD-Gen bei kaukasischen Patienten beträgt etwa 1 %, 1,1 % für c.2846A>T, 2,6-6,3 % für c.1236G>A/HapB3-Varianten und 0,07-0,1 % für c.1679T>G
    • Informationen zur Häufigkeit dieser vier DPYD-Varianten in anderen Populationen als Kaukasiern sind begrenzt. Gegenwärtig geht man davon aus, dass die vier DPYD-Varianten (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T und c.1236G>A/HapB3) praktisch nicht in Populationen mit afrikanischem (afroamerikanischem) oder asiatischem Ursprung vorkommen
  • Phänotypische Charakterisierung eines DPD-Mangels
    • zur phänotypischen Charakterisierung des DPD-Mangels wird eine Messung der Konzentration des endogenen DPD-Substrats Uracil (U) im Plasma vor Behandlungsbeginn empfohlen
    • erhöhte Uracil-Konzentrationen vor Behandlungsbeginn sind mit einem erhöhten Toxizitätsrisiko verbunden
    • trotz Unsicherheiten bezüglich der Uracil-Schwellenwerte, die einen vollständigen bzw. partiellen DPD-Mangel definieren, sollte ein Uracilspiegel im Blut >/= 16 ng/ml und < 150 ng/ml als Indikator für einen partiellen DPD-Mangel angesehen werden, der mit einem erhöhten Risiko für eine Fluoropyrimidin-Toxizität assoziiert ist
    • ein Uracilspiegel im Blut >/= 150 ng/ml sollte als Zeichen für einen vollständigen DPD-Mangel interpretiert werden, der mit einer lebensbedrohlichen oder tödlichen Fluoropyrimidin-Toxizität assoziiert ist.
• Mikrosatelliteninstabilität (MSI)
  • Anwendung wurde bei Magenkrebspatienten mit MSI nicht untersucht
  • Verbindung zwischen 5-FU-Sensibilität und MSI bei Patienten mit Magenkrebs ist unklar; Verbindung mit MSI bei Magenkrebs nicht bekannt
• Ersatz für andere orale Fluoropyrimidine
  • keine klin. Studien mit Vergleich mit anderen oralen 5-FU-Verbindungen
  • daher das Arzneimittel nicht als Ersatz für andere orale 5-FU-Produkte verwenden