Ticagrelor - 1 A Pharma 60 mg Filmtabletten

1 A Pharma GmbH
Rezeptpflichtig
Wirkstoff: Ticagrelor →
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Packungsgröße Menge Apothekenpreis
N2 60 ST 24,06 €
– 168 ST 31,34 €

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Fachinformationen

Indikation

  • Ticagrelor - 1 A Pharma®, gleichzeitig eingenommen mit Acetylsalicylsäure (ASS), ist indiziert zur Prävention atherothrombotischer Ereignisse bei erwachsenen Patienten mit
    • akutem Koronarsyndrom (acute coronary syndrome, ACS) oder
    • einem Myokardinfarkt (MI) in der Vorgeschichte und einem hohen Risiko für die Entwicklung eines atherothrombotischen Ereignisses.

Dosierung

  • Patienten, die Ticagrelor - 1 A Pharma® einnehmen, sollten ebenfalls täglich eine niedrige ASS-Erhaltungsdosis von 75 - 150 mg einnehmen, sofern dies nicht ausdrücklich kontraindiziert ist.
  • Akutes Koronarsyndrom
    • Eine Therapie mit Ticagrelor - 1 A Pharma® sollte mit einer einmaligen Initialdosis von 180 mg (zwei 90-mg-Tabletten) begonnen und dann mit 90 mg 2-mal täglich fortgesetzt werden. Es wird empfohlen, die Behandlung mit Ticagrelor - 1 A Pharma® 90 mg 2-mal täglich bei ACS-Patienten für die Dauer von 12 Monaten aufrechtzuerhalten, sofern nicht ein Abbruch der Therapie klinisch indiziert ist.
    • Bei Patienten mit ACS, die sich einer perkutanen Koronarintervention (PCI) unterzogen haben und ein erhöhtes Blutungsrisiko haben, kann ein Absetzen von ASS nach 3 Monaten in Betracht gezogen werden. In diesem Fall sollte Ticagrelor als einfache Thrombozytenaggregationshemmung über 9 Monate fortgesetzt werden.
  • Myokardinfarkt in der Vorgeschichte
    • Ticagrelor - 1 A Pharma® 60 mg 2-mal täglich ist die empfohlene Dosierung, wenn eine Anschlussbehandlung bei Patienten mit einem mindestens 1 Jahr zurückliegendem MI in der Vorgeschichte und einem hohen Risiko für die Entwicklung eines atherothrombotischen Ereignisses erforderlich ist. Bei Patienten mit einem hohen Risiko für die Entwicklung eines atherothrombotischen Ereignisses kann die Therapie ohne Unterbrechung als Anschlussbehandlung nach der einjährigen Anfangstherapie mit Ticagrelor - 1 A Pharma® 90 mg oder anderen Adenosindiphosphat (ADP)-Rezeptorinhibitoren initiiert werden. Die Behandlung kann auch bis zu 2 Jahre nach dem MI oder innerhalb eines Jahres nach Beendigung einer vorherigen Behandlung mit einem ADP-Rezeptorinhibitor initiiert werden. Zur Sicherheit und Wirksamkeit der Anschlussbehandlung mit Ticagrelor liegen begrenzte Daten vor, die über 3 Jahre hinausgehen.
    • Wenn eine Umstellung erforderlich ist, sollte die erste Ticagrelor - 1 A Pharma®-Dosis 24 Stunden nach der letzten Dosis des anderen thrombozytenhemmenden Arzneimittels gegeben werden.
  • Ausgelassene Dosis
    • Unterbrechungen in der Therapie sollten vermieden werden. Ein Patient, der eine Dosis Ticagrelor - 1 A Pharma® versäumt hat, sollte nur eine Tablette (die nächste Dosis) zur vorgesehenen Zeit einnehmen.
  • Besondere Patientengruppen
    • Ältere Patienten
      • Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
    • Eingeschränkte Nierenfunktion
      • Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.
    • Eingeschränkte Leberfunktion
      • Ticagrelor wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Die Anwendung ist daher bei diesen Patienten kontraindiziert. Über Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung liegen nur begrenzte Informationen vor. Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen, Ticagrelor sollte jedoch mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
    • Kinder und Jugendliche
      • Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ticagrelor bei Kindern unter 18 Jahren sind nicht erwiesen. Es gibt keine relevante Anwendung von Ticagrelor bei Kindern mit Sichelzellkrankheit.

Kontraindikationen

  • Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
  • Aktive pathologische Blutung.
  • Intrakranielle Blutungen in der Vorgeschichte.
  • Schwere Leberfunktionsstörung.
  • Gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Clarithromycin, Nefazodon, Ritonavir und Atazanavir), da die gleichzeitige Anwendung zu einem erheblichen Anstieg der Ticagrelor-Konzentration führen kann.

Nebenwirkungen

  • Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
    • Das Sicherheitsprofil von Ticagrelor wurde in 2 großen Phase-3-Outcome-Studien (PLATO und PEGASUS) mit mehr als 39.000 Patienten evaluiert.
    • In PLATO kam es bei den Ticagrelor-Patienten zu einer höheren Abbruchrate aufgrund von unerwünschten Ereignissen als bei den Clopidogrel-Patienten (7,4% versus 5,4%). In PEGASUS kam es bei den Ticagrelor-Patienten zu einer höheren Abbruchrate aufgrund von unerwünschten Ereignissen als bei den Patienten, die die ASS-Monotherapie erhielten (16,1% unter Ticagrelor 60 mg mit ASS versus 8,5% unter ASS-Monotherapie). Die von den mit Ticagrelor behandelten Patienten am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen waren Blutungen und Dyspnoe.
  • Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
    • Die folgenden Nebenwirkungen sind aufgrund von Studien mit Ticagrelor festgestellt worden oder wurden aufgrund von Erfahrungen nach Markteinführung gemeldet (Tabelle 1).
    • Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA Systemorganklassen (System Organ Class, SOC) aufgeführt. Für jede SOC werden die Nebenwirkungen nach Häufigkeitskategorien aufgelistet. Die Häufigkeitsangaben werden gemäß den folgenden Kategorien definiert: Sehr häufig (>/= 1/10), häufig (>/= 1/100, < 1/10), gelegentlich (>/= 1/1.000, < 1/100), selten (>/= 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
    • Tabelle 1 - Nebenwirkungen nach Häufigkeit und Systemorganklasse (SOC)
      • Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
        • Gelegentlich
          • Tumorblutungena
      • Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
        • Sehr häufig
          • Blutungsstörungen, Blutungenb
        • Nicht bekannt
          • Thrombotisch-thrombozytopenische Purpurac
      • Erkrankungen des Immunsystems
        • Gelegentlich
          • Überempfindlichkeit, einschließlich Angioödemc
      • Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
        • Sehr häufig
          • Hyperurikämied
        • Häufig
          • Gicht/Gichtarthritis
      • Psychiatrische Erkrankungen
        • Gelegentlich
          • Verwirrtheit
      • Erkrankungen des Nervensystems
        • Häufig
          • Schwindel, Synkope, Kopfschmerzen
        • Gelegentlich
          • Intrakranielle Blutungen
      • Augenerkrankungen
        • Gelegentlich
          • Blutungen im Augee
      • Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
        • Häufig
          • Vertigo
        • Gelegentlich
          • Blutungen im Ohr
      • Herzerkrankungen
        • Nicht bekannt
          • Bradyarrhythmie, AV-Blockc
      • Gefäßerkrankungen
        • Häufig
          • Hypotonie
      • Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
        • Sehr häufig
          • Dyspnoe
        • Häufig
          • Blutungen im respiratorischen Systemf
      • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
        • Häufig
          • Gastrointestinale Blutungeng, Diarrhö, Übelkeit, Dyspepsie, Verstopfung
        • Gelegentlich
          • Retroperitoneale Blutungen
      • Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
        • Häufig
          • Subkutane oder dermale Blutungenh, Hautausschlag, Juckreiz
      • Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
        • Gelegentlich
          • Muskelblutungeni
      • Erkrankungen der Nieren und Harnwege
        • Häufig
          • Harnwegsblutungenj
      • Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
        • Gelegentlich
          • Blutungen im Bereich der Geschlechtsorganek
      • Untersuchungen
        • Häufig
          • Erhöhte Serumkreatininwerted
      • Verletzungen, Vergiftungen und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
        • Häufig
          • Blutungen nach Eingriffen, traumatische Blutungenl
      • a z. B. Blutungen aufgrund von Blasenkrebs, Magenkrebs, Darmkrebs
      • b z. B. erhöhte Neigung zu Blutergüssen, spontane Hämatome, hämorrhagische Diathese
      • c nach Markteinführung identifiziert
      • d Häufigkeiten abgeleitet aus Laborbeobachtungen (Harnsäureanstiege > Obergrenze des Normwertes gegenüber einem Ausgangswert unterhalb oder innerhalb des Referenzbereiches. Kreatinin-Anstieg von > 50% gegenüber dem Ausgangswert) und nicht Häufigkeit aus gemeldeten Nebenwirkungen anhand von Rohdaten.
      • e z. B. konjunktivale, renitale, intraokulare Blutungen
      • f z. B. Epistaxis, Hämoptysis
      • g z. B. Blutungen des Zahnfleisches, rektale Blutung, Blutung eines Magengeschwürs
      • h z. B. Ekchymose, Hautblutung, Petechien
      • i z. B. Hämarthrose, Muskelblutungen
      • j z. B. Hämaturie, hämorrhagische Zystitis
      • k z. B. vaginale Blutung, Hämatospermie, postmenopausale Blutungen
      • l z. B. Kontusion, traumatisches Hämatom, traumatische Blutungen d. h. spontane, interventionsbezogene oder traumatische intrakranielle Blutungen
  • Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
    • Blutungen
      • Ergebnisse zu Blutungen aus PLATO
        • Gesamtergebnisse zu Blutungshäufigkeiten in der PLATO-Studie sind in Tabelle 2 aufgeführt.
        • Tabelle 2 - Analyse der gesamten Blutungsereignisse, Kaplan-Meier-Schätzungen in Monat 12 (PLATO)
          • PLATO gesamt schwerwiegend
            • Ticagrelor 90 mg 2-mal täglich N = 9.235: 11,6
            • Clopidogrel 75 mg N = 9.186: 11,2
            • p-Wert*: 0,4336
          • PLATO schwerwiegend tödlich/lebensbedrohlich
            • Ticagrelor 90 mg 2-mal täglich N = 9.235: 5,8
            • Clopidogrel 75 mg N = 9.186: 5,8
            • p-Wert*: 0,6988
          • Nicht-CABG-bedingt PLATO schwerwiegend
            • Ticagrelor 90 mg 2-mal täglich N = 9.235: 4,5
            • Clopidogrel 75 mg N = 9.186: 3,8
            • p-Wert*: 0,0264
          • Nicht-eingriffsbedingt PLATO schwerwiegend
            • Ticagrelor 90 mg 2-mal täglich N = 9.235: 3,1
            • Clopidogrel 75 mg N = 9.186: 2,3
            • p-Wert*: 0,0058
          • PLATO gesamt schwerwiegend + leicht
            • Ticagrelor 90 mg 2-mal täglich N = 9.235: 16,1
            • Clopidogrel 75 mg N = 9.186: 14,6
            • p-Wert*: 0,0084
          • Nicht-eingriffsbedingt PLATO schwerwiegend + leicht
            • Ticagrelor 90 mg 2-mal täglich N = 9.235: 5,9
            • Clopidogrel 75 mg N = 9.186: 4,3
            • p-Wert*: < 0,0001
          • TIMI-definiert schwerwiegend
            • Ticagrelor 90 mg 2-mal täglich N = 9.235: 7,9
            • Clopidogrel 75 mg N = 9.186: 7,7
            • p-Wert*: 0,5669
          • TIMI-definiert schwerwiegend + leicht
            • Ticagrelor 90 mg 2-mal täglich N = 9.235: 11,4
            • Clopidogrel 75 mg N = 9.186: 10,9
            • p-Wert*: 0,3272
        • Definition der Blutungskategorien:
          • Schwerwiegende tödliche/lebensbedrohliche Blutung: Klinisch erkennbar an einer Verringerung des Hämoglobins um > 50 g/l oder bei >/= 4 transfundierten Erythrozytenkonzentraten; oder tödlich; oder intrakraniell; oder intraperikardial mit kardialer Tamponade; oder mit hypovolämischem Schock oder schwerer Hypotonie, die blutdrucksteigernde Arzneimittel oder eine Operation erforderten.
          • Schwerwiegende andere: Klinisch erkennbar an einer Verringerung des Hämoglobins um 30 - 50 g/l oder 2 - 3 transfundierten Erythrozytenkonzentraten; oder erheblicher Behinderung.
          • Leichte Blutung: Medizinische Intervention erforderlich, um die Blutung zu stoppen bzw. zu behandeln.
          • TIMI schwerwiegende Blutung: Klinisch erkennbar an einer Verringerung des Hämoglobins um > 50 g/l oder intrakranieller Blutung.
          • TIMI leichte Blutung: Klinisch erkennbar an einer Verringerung des Hämoglobins um 30 - 50 g/l.
          • * p-Wert ermittelt anhand des Cox-Regressionsmodells mit der Behandlungsgruppe als einziger erklärender Variablen.
        • Es bestanden keine Unterschiede zwischen Ticagrelor und Clopidogrel hinsichtlich des Anteils an PLATO schwerwiegenden tödlichen/lebensbedrohlichen Blutungen, PLATO gesamt schwerwiegenden Blutungen, TIMI schwerwiegenden Blutungen bzw. TIMI leichten Blutungen (Tabelle 2). Es traten jedoch unter Ticagrelor im Vergleich zu Clopidogrel mehr kombinierte PLATO schwerwiegende + leichte Blutungen auf. Wenige Patienten in PLATO erlitten tödliche Blutungen: 20 (0,2%) unter Ticagrelor und 23 (0,3%) unter Clopidogrel.
        • Weder Alter, Geschlecht, Gewicht, ethnische Zugehörigkeit, geografische Region, Begleiterkrankungen, Begleittherapie noch Krankheitsgeschichte, einschließlich Schlaganfall in der Vorgeschichte oder transitorische ischämische Attacke, ließen auf eine allgemeine oder nicht-eingriffsbedingte PLATO schwerwiegende Blutung schließen. Deshalb wurde keine bestimmte Gruppe identifiziert, bei der ein Risiko für eine der Blutungskategorien bestand.
        • CABG-bedingte Blutungen:
          • In PLATO hatten 42% der 1.584 Patienten (12% der Kohorte), die sich einer aortokoronaren Bypassoperation (CABG) unterzogen, eine PLATO schwerwiegende tödliche/lebensbedrohliche Blutung, wobei es keinen Unterschied zwischen den Therapiegruppen gab. Tödliche CABG-bedingte Blutungen traten in jeder der Therapiegruppen bei je 6 Patienten auf.
        • Nicht-CABG-bedingte und nicht-eingriffsbedingte Blutungen:
          • Es gab keine Unterschiede zwischen Ticagrelor und Clopidogrel hinsichtlich der Nicht-CABG-bedingten PLATO-definierten schwerwiegenden tödlichen/lebensbedrohlichen Blutungen. Allerdings traten PLATO-definierte gesamt schwerwiegende, TIMI schwerwiegende und TIMI schwerwiegende + leichte Blutungen häufiger unter Ticagrelor auf. Gleichermaßen traten, wenn alle eingriffsbedingten Blutungen herausgerechnet wurden, unter Ticagrelor mehr Blutungen auf als unter Clopidogrel (Tabelle 2). Ein Absetzen der Therapie aufgrund von nicht durch einen Eingriff bedingten Blutungen war unter Ticagrelor häufiger (2,9%) als unter Clopidogrel (1,2%; p < 0,001).
        • Intrakranielle Blutungen:
          • Es traten unter Ticagrelor mehr intrakranielle, nicht durch einen Eingriff bedingte Blutungen (N = 27 Blutungen bei 26 Patienten, 0,3%) als unter Clopidogrel (N = 14 Blutungen, 0,2%) auf, wobei 11 Blutungen unter Ticagrelor und 1 unter Clopidogrel tödlich waren. Es gab keinen Unterschied bei den tödlichen Blutungen insgesamt.
      • Ergebnisse zu Blutungen aus PEGASUS
        • Gesamtergebnisse zu Blutungshäufigkeiten in der PEGASUS-Studie sind in Tabelle 3 aufgeführt.
        • Tabelle 3 - Analyse der gesamten Blutungsereignisse, Kaplan-Meier-Schätzungen in Monat 36 (PEGASUS)
          • TIMI-definierte Blutungskategorien
            • TIMI schwerwiegend
              • Ticagrelor 60 mg 2-mal täglich + ASS; N = 6.958
                • KM %: 2,3
                • Hazard Ratio (95% KI): 2,32 (1,68; 3,21)
              • ASS-Monotherapie; N = 6.996
                • KM %: 1,1
                • p-Wert: < 0,0001
            • Tödlich
              • Ticagrelor 60 mg 2-mal täglich + ASS; N = 6.958
                • KM %: 0,3
                • Hazard Ratio (95% KI): 1,00 (0,44; 2,27)
              • ASS-Monotherapie; N = 6.996
                • KM %: 0,3
                • p-Wert: 1,0000
            • ICH
              • Ticagrelor 60 mg 2-mal täglich + ASS; N = 6.958
                • KM %: 0,6
                • Hazard Ratio (95% KI): 1,33 (0,77; 2,31)
              • ASS-Monotherapie; N = 6.996
                • KM %: 0,5
                • p-Wert: 0,3130
            • Andere TIMI schwerwiegend
              • Ticagrelor 60 mg 2-mal täglich + ASS; N = 6.958
                • KM %: 1,6
                • Hazard Ratio (95% KI): 3,61 (2,31; 5,65)
              • ASS-Monotherapie; N = 6.996
                • KM %: 0,5
                • p-Wert: < 0,0001
            • TIMI schwerwiegend oder leicht
              • Ticagrelor 60 mg 2-mal täglich + ASS; N = 6.958
                • KM %: 3,4
                • Hazard Ratio (95% KI): 2,54 (1,93; 3,35)
              • ASS-Monotherapie; N = 6.996
                • KM %: 1,4
                • p-Wert: < 0,0001
            • TIMI schwerwiegend oder leicht oder medizinischer Handlungsbedarf
              • Ticagrelor 60 mg 2-mal täglich + ASS; N = 6.958
                • KM %: 16,6
                • Hazard Ratio (95% KI): 2,64 (2,35; 2,97)
              • ASS-Monotherapie; N = 6.996
                • KM %: 7,0
                • p-Wert: < 0,0001
          • PLATO-definierte Blutungskategorien
            • PLATO schwerwiegend
              • Ticagrelor 60 mg 2-mal täglich + ASS; N = 6.958
                • KM %: 3,5
                • Hazard Ratio (95% KI): 2,57 (1,95; 3,37)
              • ASS-Monotherapie; N = 6.996
                • KM %: 1,4
                • p-Wert: < 0,0001
            • Tödlich/lebensbedrohlich
              • Ticagrelor 60 mg 2-mal täglich + ASS; N = 6.958
                • KM %: 2,4
                • Hazard Ratio (95% KI): 2,38 (1,73; 3,26)
              • ASS-Monotherapie; N = 6.996
                • KM %: 1,1
                • p-Wert: < 0,0001
            • Andere PLATO schwerwiegend
              • Ticagrelor 60 mg 2-mal täglich + ASS; N = 6.958
                • KM %: 1,1
                • Hazard Ratio (95% KI): 3,37 (1,95; 5,83)
              • ASS-Monotherapie; N = 6.996
                • KM %: 0,3
                • p-Wert: < 0,0001
            • PLATO schwerwiegend oder leicht
              • Ticagrelor 60 mg 2-mal täglich + ASS; N = 6.958
                • KM %: 15,2
                • Hazard Ratio (95% KI): 2,71 (2,40; 3,08)
              • ASS-Monotherapie; N = 6.996
                • KM %: 6,2
                • p-Wert: < 0,0001
        • Definition der Blutungskategorien:
          • TIMI schwerwiegende Blutung: Tödliche Blutung ODER jegliche intrakranielle Blutung ODER klinisch offensichtliche Anzeichen einer Blutung in Verbindung mit einer Verringerung des Hämoglobins (Hb) um >/= 50 g/l oder, wenn Hb nicht feststeht, ein Abfall des Hämatokrit (Hct) um 15%.
          • Tödlich: Blutungsereignis, das innerhalb von 7 Tagen direkt zum Tod führte.
          • ICH: Intrakranielle Blutung.
          • Andere TIMI schwerwiegend: Nicht tödliche, nicht-ICH TIMI schwerwiegende Blutung.
          • TIMI leichte Blutung: Klinisch offensichtlich bei einer Verringerung des Hämoglobins um 30 - 50 g/l.
          • TIMI medizinischer Handlungsbedarf: Notwendigkeit der Intervention ODER Hospitalisierung ODER Evaluationsbedarf.
          • PLATO schwerwiegend tödlich/lebensbedrohlich: Tödliche Blutung ODER jegliche intrakranielle Blutung ODER intraperikardial mit kardialer Tamponade ODER mit hypovolämischem Schock oder schwerer Hypotonie, die blutdrucksteigernde Arzneimittel oder eine Operation erforderten, ODER klinisch offensichtlich bei einer Verringerung des Hämoglobins um > 50 g/l oder >/= 4 transfundierte Erythrozytenkonzentrate.
          • Andere PLATO schwerwiegend: Erhebliche Behinderung ODER klinisch offensichtlich bei einer Verringerung des Hämoglobins um 30 - 50 g/l ODER 2 - 3 transfundierte Erythrozytenkonzentrate.
          • PLATO leicht: Medizinische Intervention erforderlich, um die Blutung zu stoppen bzw. zu behandeln.
        • In PEGASUS waren TIMI schwerwiegende Blutungen unter Ticagrelor 60 mg 2-mal täglich höher als unter ASS allein. Es wurde kein erhöhtes Blutungsrisiko für tödliche Blutung und nur eine leichte Erhöhung für intrakranielle Blutungen im Vergleich zur ASS-Monotherapie beobachtet. In der Studie traten wenige Fälle von tödlicher Blutung auf, 11 (0,3%) unter Ticagrelor 60 mg und 12 (0,3%) unter ASS-Monotherapie. Das beobachtete erhöhte Risiko für TIMI schwerwiegende Blutung unter Ticagrelor 60 mg war in erster Linie auf eine erhöhte Häufigkeit von anderen TIMI schwerwiegenden Blutungen durch Ereignisse im Gastrointestinaltrakt zurückzuführen.
        • Erhöhte Blutungsmuster, die TIMI schwerwiegend glichen, wurden in den Blutungskategorien TIMI schwerwiegend oder leicht und PLATO schwerwiegend und PLATO schwerwiegend oder leicht beobachtet (siehe Tabelle 3). Unter Ticagrelor 60 mg wurde die Behandlung aufgrund von Blutungen häufiger abgesetzt als unter ASS-Monotherapie (6,2% bzw. 1,5%). Die Mehrzahl dieser Blutungen waren von geringerem Schweregrad (klassifiziert als TIMI medizinischer Handlungsbedarf), z. B. Nasenbluten, Blutergüsse und Hämatome.
        • Das Blutungsprofil von Ticagrelor 60 mg war über eine Vielzahl von vordefinierten Subgruppen konsistent (z. B. über Alter, Geschlecht, Gewicht, ethnische Zugehörigkeit, geografische Region, Begleiterkrankungen, Begleittherapie und Krankengeschichte) in Bezug auf TIMI schwerwiegende Blutung, TIMI schwerwiegende oder leichte Blutung und PLATO schwerwiegende Blutungsereignisse.
        • Intrakranielle Blutung:
          • Spontane ICH wurden in ähnlicher Häufigkeit für Ticagrelor 60 mg und ASS-Monotherapie (n = 13, 0,2% in beiden Behandlungsgruppen) gemeldet. Traumatische und eingriffsbedingte ICH zeigten sich mit einer geringfügigen Erhöhung unter der Behandlung mit Ticagrelor 60 mg (n = 15; 0,2%) im Vergleich zur ASS-Monotherapie (n = 10; 0,1%). Es traten 6 tödliche ICH unter Ticagrelor 60 mg und 5 tödliche ICH unter ASS-Monotherapie auf. Bei Betrachtung der gegebenen signifikanten Komorbidität und den CV-Risikofaktoren der Studienpopulation war die Häufigkeit intrakranieller Blutung in beiden Behandlungsgruppen gering.
    • Dyspnoe
      • Dyspnoe, ein Gefühl von Atemnot, wird von mit Ticagrelor behandelten Patienten berichtet. In PLATO wurden Dyspnoen als unerwünschte Ereignisse (UAWs) zusammengefasst (Dyspnoe, Dyspnoe im Ruhezustand, Dyspnoe bei Belastung, paroxysmale nächtliche Dyspnoe und nächtliche Dyspnoe) und von 13,8% der Patienten, die mit Ticagrelor behandelt wurden, und von 7,8% der Patienten, die mit Clopidogrel behandelt wurden, berichtet. Bei 2,2% der Patienten, die Ticagrelor einnahmen, und bei 0,6% der Patienten, die Clopidogrel einnahmen, wurde Dyspnoe von den Prüfärzten in einen kausalen Zusammenhang mit der Behandlung in der PLATO-Studie gebracht, wobei wenige schwerwiegend waren (0,14% Ticagrelor; 0,02% Clopidogrel). Die meisten der berichteten Dyspnoe-Symptome waren von leichter bis mittelschwerer Intensität und wurden meistens als Einzelepisode kurz nach Beginn der Therapie beobachtet.
      • Im Vergleich zu Clopidogrel können Patienten, die an Asthma/COPD leiden und mit Ticagrelor behandelt werden, ein erhöhtes Risiko haben, eine nicht schwerwiegende Dyspnoe (3,29% Ticagrelor versus 0,53% Clopidogrel) und eine schwerwiegende Dyspnoe (0,38% Ticagrelor versus 0,00% Clopidogrel) zu erleiden. Absolut gesehen, war dieses Risiko höher als in der gesamten PLATO-Population. Ticagrelor sollte mit Vorsicht bei Patienten mit Asthma und/oder COPD in der Vorgeschichte angewendet werden.
      • Ungefähr 30% der Episoden gingen innerhalb von 7 Tagen zurück. In PLATO wurden Patienten aufgenommen, die bereits zu Studienbeginn an kongestiver Herzinsuffizienz, COPD oder Asthma litten; diese und ältere Patienten berichteten mit größerer Wahrscheinlichkeit über Dyspnoe. Bei der Behandlung mit Ticagrelor setzten 0,9% der Patienten die Studienmedikation aufgrund von Dyspnoe ab, im Vergleich zu 0,1% der Patienten, die Clopidogrel einnahmen. Die höhere Inzidenz von Dyspnoe unter Ticagrelor ist nicht mit einem neuen Auftreten oder der Verschlechterung einer bestehenden Herz- oder Lungenerkrankung verbunden. Ticagrelor hat keinen Einfluss auf Lungenfunktionstests.
      • In PEGASUS wurde Dyspnoe bei 14,2% der Patienten gemeldet, die Ticagrelor 60 mg 2-mal täglich einnahmen, und bei 5,5% der Patienten, die ASS allein einnahmen. Wie in der PLATO-Studie waren die meisten der gemeldeten Fälle von Dyspnoe von leichter bis mittelschwerer Intensität. Die Patienten, die Dyspnoe meldeten, waren in der Regel älter und hatten häufiger bereits Dyspnoe, COPD oder Asthma zu Studienbeginn.
    • Untersuchungen
      • Harnsäure-Erhöhungen: In PLATO erhöhte sich die Harnsäure im Serum über den oberen Normwert bei 22% der Patienten, die Ticagrelor erhielten, im Vergleich zu 13% der Patienten, die Clopidogrel erhielten. Die Häufigkeit in PEGASUS betrug entsprechend 9,1%, 8,8% und 5,5% unter Ticagrelor 90 mg, 60 mg bzw. Placebo. Die mittlere Harnsäure im Serum erhöhte sich um ca. 15% unter Ticagrelor im Vergleich zu ca. 7,5% unter Clopidogrel und sank unter Ticagrelor nach Absetzen der Therapie auf ca. 7%, wobei unter Clopidogrel kein Absinken beobachtet wurde. In PEGASUS wurde eine reversible Erhöhung in Bezug auf den mittleren Harnsäurespiegel im Serum von 6,3% und 5,6% unter Ticagrelor 90 mg bzw. 60 mg beobachtet, im Vergleich zu einer 1,5%igen Reduktion in der Placebo-Gruppe. In PLATO betrug die Häufigkeit von arthritischer Gicht 0,2% unter Ticagrelor versus 0,1% unter Clopidogrel. Die Häufigkeit in Bezug auf arthritische Gicht in PEGASUS betrug entsprechend 1,6%, 1,5% und 1,1% unter Ticagrelor 90 mg, 60 mg bzw. Placebo.

Anwendungshinweise

  • Zum Einnehmen.
  • Ticagrelor - 1 A Pharma® kann zusammen mit oder unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden.
  • Für Patienten, die nicht in der Lage sind, die Tablette(n) im Ganzen hinunterzuschlucken, können die Tabletten zu einem feinen Pulver zerstoßen werden. Dieses wird dann in ein halbvolles Glas mit Wasser gegeben und umgehend getrunken. Das Glas sollte mit einem weiteren halben Glas Wasser nachgespült und der Inhalt getrunken werden. Die Mischung kann auch über eine transnasale Magensonde gegeben werden (CH8 oder größer). Es ist wichtig, die transnasale Magen-Sonde nach der Gabe der Mischung mit Wasser durchzuspülen.

Stillzeithinweise

  • Vorhandene pharmakodynamische/toxikologische Daten bei Tieren haben gezeigt, dass Ticagrelor und seine aktiven Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Es ist zu entscheiden, ob abgestillt oder die Behandlung mit Ticagrelor abgesetzt/nicht durchgeführt werden soll. Dabei muss der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Behandlung für die Mutter berücksichtigt werden.

Schwangerschaftshinweise

  • Frauen im gebärfähigen Alter
    • Frauen im gebärfähigen Alter sollten geeignete Maßnahmen zur Empfängnisverhütung verwenden, um eine Schwangerschaft während der Behandlung mit Ticagrelor zu verhindern.
  • Schwangerschaft
    • Es gibt keine bzw. nur begrenzte Daten zur Anwendung von Ticagrelor bei Schwangeren. In Tierstudien zeigte sich Reproduktionstoxizität. Ticagrelor wird während der Schwangerschaft nicht empfohlen.
  • Fertilität
    • Ticagrelor hatte keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität von Tieren.

Warnhinweise

  • Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
    • Blutungsrisiko
      • Bei Patienten, bei denen ein erhöhtes Blutungsrisiko bekannt ist, muss der Nutzen von Ticagrelor im Hinblick auf die Prävention atherothrombotischer Ereignisse gegenüber den Risiken abgewogen werden. Sofern klinisch indiziert, sollte Ticagrelor bei folgenden Patientengruppen mit Vorsicht angewendet werden:
        • Patienten mit Blutungsneigung (z. B. aufgrund eines kürzlich zurückliegenden Traumas, einer kürzlich durchgeführten Operation, Blutgerinnungsstörungen, einer aktiven oder vor Kurzem aufgetretenen gastrointestinalen Blutung) oder mit erhöhtem Traumarisiko. Die Anwendung von Ticagrelor ist kontraindiziert bei Patienten mit aktiver pathologischer Blutung, bei Patienten mit einer intrakraniellen Blutung in der Vorgeschichte und bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung.
        • Patienten, die innerhalb von 24 Stunden nach der Anwendung von Ticagrelor gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die das Blutungsrisiko erhöhen können (z. B. nichtsteroidale antiinflammatorische Arzneimittel (NSAR), orale Antikoagulanzien und/oder Fibrinolytika).
      • In zwei randomisierten kontrollierten Studien (TICO und TWILIGHT) bei Patienten mit ACS, die sich einem PCI-Eingriff mit einem Wirkstoff-freisetzenden Stent unterzogen hatten, konnte gezeigt werden, dass das Absetzen von ASS nach 3 Monaten dualer Thrombozytenaggregationshemmung (dual antiplatelet therapy, DAPT) mit Ticagrelor und ASS und die Fortsetzung der Behandlung mit Ticagrelor als einfache Thrombozytenaggregationshemmung (single antiplatelet therapy, SAPT) für 9 bzw. 12 Monate das Blutungsrisiko verringert, ohne dass ein Anstieg des Risikos schwerer unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse (major adverse cardiovascular events, MACE) im Vergleich zu einer fortgesetzten DAPT beobachtet wurde. Die Entscheidung, ASS nach 3 Monaten abzusetzen und Ticagrelor als einfache Thrombozytenaggregationshemmung für 9 Monate bei Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko fortzusetzen, sollte auf einer klinischen Beurteilung unter Berücksichtigung des Blutungsrisikos gegenüber dem Risiko thrombotischer Ereignisse basieren.
      • Thrombozytentransfusionen konnten bei gesunden Probanden den thrombozytenfunktionshemmenden Effekt von Ticagrelor nicht aufheben und es ist unwahrscheinlich, dass diese von klinischem Nutzen bei Patienten mit Blutungen sind. Da die Blutungszeit durch die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor und Desmopressin nicht reduziert wurde, ist es unwahrscheinlich, dass klinische Blutungsereignisse mit Desmopressin wirksam behandelt werden können.
      • Eine antifibrinolytische Therapie (Aminocapronsäure oder Tranexamsäure) und/oder die Behandlung mit rekombinantem Faktor VIIa können die Hämostase erhöhen. Die Anwendung von Ticagrelor kann wiederaufgenommen werden, wenn die Ursache der Blutung festgestellt und unter Kontrolle gebracht wurde.
    • Operation
      • Patienten sollten darauf hingewiesen werden, den Arzt oder Zahnarzt vor jeder geplanten Operation und bevor ein neues Arzneimittel eingenommen wird, über die Einnahme von Ticagrelor zu informieren.
      • Bei PLATO-Patienten, die sich einer aortokoronaren Bypass-Operation (CABG) unterzogen haben, zeigten sich unter Ticagrelor mehr Blutungen als unter Clopidogrel, wenn die Behandlung innerhalb 1 Tages vor der Operation abgesetzt wurde. Die Anzahl schwerer Blutungen war jedoch ähnlich im Vergleich mit Clopidogrel bei Beendigung der Therapie 2 oder mehr Tage vor der Operation (siehe Abschnitt 4.8). Wenn bei einem Patienten eine elektive Operation vorgesehen ist und kein thrombozytenfunktionshemmender Effekt erwünscht ist, sollte Ticagrelor 5 Tage vor der Operation abgesetzt werden.
    • Patienten mit vorangegangenem ischämischem Schlaganfall
      • ACS-Patienten mit einem vorangegangenen ischämischen Schlaganfall können bis zu 12 Monate lang mit Ticagrelor behandelt werden (PLATO-Studie).
      • In PEGASUS waren Patienten mit MI in der Vorgeschichte mit vorangegangenem ischämischem Schlaganfall nicht eingeschlossen. Aufgrund fehlender Daten wird daher bei diesen Patienten eine Behandlung über 1 Jahr hinaus nicht empfohlen.
    • Eingeschränke Leberfunktion
      • Die Anwendung von Ticagrelor ist kontraindiziert bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung. Die Erfahrungen mit Ticagrelor bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung sind begrenzt, deshalb ist bei diesen Patienten Vorsicht geboten.
    • Patienten mit einem Risiko für bradykarde Ereignisse
      • Die Überwachung mittels Holter-EKG hat während der Behandlung mit Ticagrelor, verglichen mit Clopidogrel, eine erhöhte Häufigkeit von meist asymptomatischen ventrikulären Pausen gezeigt. Patienten mit einem erhöhten Risiko für bradykarde Ereignisse (z. B. Patienten ohne Herzschrittmacher, die Sinusknotensyndrom, AV-Block II. oder III. Grades oder bradykardiebedingte Synkopen aufweisen) wurden von den Hauptstudien ausgeschlossen, in denen die Sicherheit und Wirksamkeit von Ticagrelor bewertet wurden. Daher sollte Ticagrelor aufgrund der begrenzten klinischen Erfahrung bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.
      • Zusätzlich sollte die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen eine Bradykardie auslösen, mit Vorsicht erfolgen. Allerdings wurden in der PLATO-Studie nach gleichzeitiger Anwendung von einem oder mehreren Arzneimitteln, die bekanntermaßen eine Bradykardie auslösen (z. B. 96% Betablocker, 33% Kalziumkanalblocker Diltiazem und Verapamil und 4% Digoxin), keine Hinweise auf klinisch signifikante unerwünschte Wechselwirkungen beobachtet.
      • Während der Holter-Substudie im Rahmen von PLATO hatten unter Ticagrelor mehr Patienten während der akuten Phase ihres ACS ventrikuläre Pausen >/= 3 Sekunden als unter Clopidogrel. Der durch das Holter-EKG ermittelte Anstieg von ventrikulären Pausen unter Ticagrelor war bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (chronic heart failure, CHF) während der akuten Phase des Koronarsyndroms höher als in der Gesamtpopulation der Studie. Nach 1 Monat Behandlung mit Ticagrelor zeigte sich kein Unterschied mehr zur Gesamtpopulation oder im Vergleich zu Clopidogrel. Bei dieser Patientenpopulation waren mit diesem Ungleichgewicht (einschließlich Synkope oder Implantation eines Herzschrittmachers) keine nachteiligen klinischen Folgen verbunden.
      • Bradyarrhythmische Ereignisse und AV-Blöcke sind nach Markteinführung bei Patienten unter der Einnahme von Ticagrelor berichtet worden, vor allem bei Patienten mit ACS, bei denen eine kardiale Ischämie und begleitende Arzneimittel, die die Herzfrequenz senken oder die kardiale Erregungsleitung beeinflussen, potenzielle Störfaktoren darstellen. Der klinische Zustand des Patienten und die Begleitmedikation sollten vor einer Anpassung der Behandlung als mögliche Ursachen bewertet werden.
    • Dyspnoe
      • Dyspnoe wurde bei Patienten, die mit Ticagrelor behandelt wurden, berichtet. Die Dyspnoe ist üblicherweise von leichter bis mittelschwerer Intensität und geht oft zurück, ohne dass ein Absetzen der Therapie erforderlich ist. Patienten mit Asthma/chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (chronic obstructive pulmonary disease, COPD) haben unter Ticagrelor möglicherweise ein erhöhtes absolutes Risiko, eine Dyspnoe zu erleiden. Ticagrelor sollte bei Patienten mit Asthma und/oder COPD in der Vorgeschichte mit Vorsicht angewendet werden. Der zugrundeliegende Mechanismus wurde noch nicht geklärt. Sollte ein Patient über eine neu aufgetretene Dyspnoe oder eine Verlängerung bzw. Verschlechterung einer bestehenden Dyspnoe berichten, so sollte dies vollständig abgeklärt werden. Wenn die Behandlung mit Ticagrelor nicht toleriert wird, sollte sie beendet werden. Für weitere Informationen siehe Kategorie "Nebenwirkungen".
    • Zentrale Schlafapnoe
      • Zentrale Schlafapnoe, einschließlich Cheyne-Stokes-Atmung, ist nach Markteinführung bei Patienten unter der Einnahme von Ticagrelor berichtet worden. Bei Verdacht auf eine zentrale Schlafapnoe sollte eine weitere klinische Bewertung erwogen werden.
    • Kreatinin-Erhöhungen
      • Die Kreatinin-Werte können während der Behandlung mit Ticagrelor ansteigen. Der zugrundeliegende Mechanismus ist nicht geklärt. Die Nierenfunktion sollte gemäß der medizinischen Routine überprüft werden. Bei ACS-Patienten wird 1 Monat nach Beginn der Ticagrelor-Behandlung außerdem eine Kontrolle der Nierenfunktion empfohlen, mit besonderer Aufmerksamkeit bei Patienten >/= 75 Jahre, Patienten mit mäßigen/schweren Nierenfunktionsstörungen und denjenigen, die gleichzeitig mit einem Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB) behandelt werden.
    • Harnsäure-Erhöhungen
      • Hyperurikämie kann während der Behandlung mit Ticagrelor auftreten. Bei Patienten mit Hyperurikämie oder arthritischer Gicht in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten. Als Vorsichtsmaßnahme wird von der Anwendung von Ticagrelor bei Patienten mit Harnsäure-Nephropathie abgeraten.
    • Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP)
      • Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP) wurde sehr selten unter Anwendung von Ticagrelor berichtet. Anzeichen hierfür sind Thrombozytopenie und mikroangiopathische hämolytische Anämie, die entweder mit neurologischen Symptomen, Nierenfunktionsstörungen oder Fieber einhergehen. Eine TTP kann potenziell letal verlaufen und erfordert daher eine sofortige Behandlung einschließlich Plasmapherese.
    • Beeinflussung von Plättchen-Funktionstests zur Diagnose Heparin-induzierter Thrombozytopenien (HIT)
      • Beim Heparin-induzierten Plättchen-Aktivierungstest (HIPA), der zur Diagnose von HIT verwendet wird, aktivieren Anti-Plättchenfaktor 4/Heparin-Antikörper im Patientenserum Thrombozyten von gesunden Spendern in Gegenwart von Heparin.
      • Bei Patienten, die Ticagrelor eingenommen hatten, wurden falsch negative Ergebnisse für HIT mittels eines Plättchen-Funktionstests (einschließlich, aber möglicherweise nicht beschränkt auf den HIPA-Test) berichtet. Dies hängt mit der Hemmung des P2Y12-Rezeptors auf den gesunden Spenderplättchen im Test durch Ticagrelor im Serum/Plasma des Patienten zusammen. Für die Interpretation der HIT-Plättchen-Funktionstests sind Informationen über die gleichzeitige Behandlung mit Ticagrelor erforderlich.
      • Bei Patienten, die eine HIT entwickelt haben, sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis vor einer Weiterbehandlung mit Ticagrelor abgewogen werden, wobei sowohl der prothrombotische Zustand von HIT als auch das erhöhte Blutungsrisiko bei gleichzeitiger Antikoagulans- und Ticagrelor-Behandlung berücksichtigt werden sollte.
    • Andere
      • Basierend auf der in PLATO beobachteten Beziehung zwischen der ASS-Erhaltungsdosis und der relativen Wirksamkeit von Ticagrelor im Vergleich zu Clopidogrel, wird eine gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor und hohen ASS-Erhaltungsdosen (> 300 mg) nicht empfohlen.
    • Vorzeitiger Abbruch
      • Der vorzeitige Abbruch einer thrombozytenhemmenden Therapie, einschließlich Ticagrelor - 1 A Pharma®, könnte zu einem erhöhten Risiko für kardiovaskulären (CV) Tod, MI oder Schlaganfall aufgrund der zugrundeliegenden Erkrankung des Patienten führen. Daher sollte eine vorzeitige Beendigung der Therapie vermieden werden.
    • Ticagrelor - 1 A Pharma® enthält Natrium
      • Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Filmtablette, d. h., es ist nahezu „natriumfrei".
  • Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
    • Ticagrelor ist vor allem ein CYP3A4-Substrat und ein leichter Inhibitor von CYP3A4. Ticagrelor ist ebenfalls ein P-Glykoprotein (P-gp)-Substrat und ein schwacher P-gp-Inhibitor. Es erhöht möglicherweise die Konzentration von P-gp-Substraten.
    • Wirkungen von Arzneimitteln und anderen Produkten auf Ticagrelor
      • CYP3A4-Inhibitoren
        • Starke CYP3A4-Inhibitoren - die gleichzeitige Anwendung von Ketoconazol und Ticagrelor erhöhte die Cmax und die AUC von Ticagrelor entsprechend um das 2,4- bzw. 7,3-Fache. Die Cmax und die AUC des aktiven Metaboliten wurden um 89% bzw. 56% reduziert. Es ist davon auszugehen, dass andere starke CYP3A4-Inhibitoren (Clarithromycin, Nefazodon, Ritonavir und Atazanavir) ähnliche Wirkungen haben. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren und Ticagrelor kontraindiziert.
        • Mittelstarke CYP3A4-Inhibitoren - die gleichzeitige Anwendung von Diltiazem und Ticagrelor erhöhte die Cmax von Ticagrelor um 69% und die AUC um das 2,7-Fache und verringerte die Cmax des aktiven Metaboliten um 38% und die AUC war unverändert. Ticagrelor hatte keine Auswirkungen auf die Plasmaspiegel von Diltiazem. Da davon auszugehen ist, dass andere mittelstarke CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Amprenavir, Aprepitant, Erythromycin und Fluconazol) ähnliche Wirkungen haben, können diese ebenfalls zusammen mit Ticagrelor angewendet werden.
        • Eine 2-fache Erhöhung der Ticagrelor-Konzentration wurde nach täglichem Verzehr großer Mengen Grapefruitsaft (3 x 200 ml) beobachtet. Bei einer in diesem Ausmaß erhöhten Konzentration ist bei den meisten Patienten keine klinische Relevanz zu erwarten.
      • CYP3A-Induktoren
        • Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin und Ticagrelor verringerte die Cmax und die AUC von Ticagrelor um 73% bzw. 86%. Die Cmax des aktiven Metaboliten war unverändert und die AUC war jeweils um 46% verringert. Es ist davon auszugehen, dass andere CYP3A-Induktoren (z. B. Phenytoin, Carbamazepin und Phenobarbital) die Konzentration von Ticagrelor ebenfalls verringern. Die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor und potenten CYP3A-Induktoren führt möglicherweise zur Abnahme der Konzentration und Wirksamkeit von Ticagrelor. Daher wird von ihrer gleichzeitigen Anwendung mit Ticagrelor abgeraten.
      • Ciclosporin (P-gp- und CYP3A4-Inhibitor)
        • Die gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin (600 mg) und Ticagrelor erhöhte die Cmax und AUC von Ticagrelor entsprechend um das 2,3- bzw. 2,8-Fache. Die AUC des aktiven Metaboliten wurde in Gegenwart von Ciclosporin um 32% erhöht und die Cmax um 15% verringert.
        • Es liegen keine Daten über die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor und anderen Wirkstoffen vor, die ebenfalls potente P-gp-Inhibitoren und mäßige CYP3A4-Inhibitoren sind (z. B. Verapamil, Chinidin), die möglicherweise die Konzentration von Ticagrelor ebenfalls erhöhen. Wenn diese Kombination nicht vermieden werden kann, sollte deren gleichzeitige Anwendung mit Vorsicht erfolgen.
      • Andere
        • Klinische Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen zeigten, dass die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor mit Heparin, Enoxaparin und ASS oder Desmopressin im Vergleich zu Ticagrelor allein keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Ticagrelor, den aktiven Metaboliten oder auf die ADP-induzierte Thrombozytenaggregation hatte. Sofern klinisch indiziert, sollten Arzneimittel, die die Hämostase verändern, in Kombination mit Ticagrelor mit Vorsicht angewendet werden.
        • Eine verzögerte und verringerte Konzentration oraler P2Y12-Inhibitoren, einschließlich Ticagrelor und seinem aktiven Metaboliten, wurde bei ACS-Patienten, die mit Morphin behandelt wurden, beobachtet (35% Reduktion der Ticagrelor-Konzentration). Diese Wechselwirkung steht möglicherweise im Zusammenhang mit einer verminderten Magen-Darm-Motilität und betrifft auch andere Opioide. Die klinische Relevanz ist nicht bekannt, jedoch deuten Daten auf eine möglicherweise reduzierte Wirksamkeit von Ticagrelor bei Patienten hin, die gleichzeitig Ticagrelor und Morphin erhalten. Bei ACS-Patienten, bei denen Morphin nicht abgesetzt werden kann und eine schnelle P2Y12-Inhibition als wichtig erachtet wird, sollte die Anwendung parenteraler P2Y12-Inhibitoren in Betracht gezogen werden.
    • Wirkungen von Ticagrelor auf andere Arzneimittel
      • Arzneimittel, die über CYP3A4 metabolisiert werden
        • Simvastatin - Bei gleichzeitiger Anwendung von Ticagrelor und Simvastatin kam es zu einer Erhöhung der Cmax von Simvastatin um 81% und der AUC um 56%. Die Cmax der Simvastatinsäure wurde um 64% erhöht und die AUC um 52%, wobei es in Einzelfällen zu einer Erhöhung auf das 2- bis 3-Fache kam. Die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor mit Simvastatin-Dosen von mehr als 40 mg täglich könnte Nebenwirkungen von Simvastatin verursachen und sollte gegenüber dem möglichen Nutzen abgewogen werden. Simvastatin hatte keinen Effekt auf den Plasmaspiegel von Ticagrelor. Ticagrelor hat möglicherweise ähnliche Wirkungen auf Lovastatin. Die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor und Dosen von Simvastatin oder Lovastatin, die größer sind als 40 mg, wird nicht empfohlen.
        • Atorvastatin - Bei gleichzeitiger Anwendung von Atorvastatin und Ticagrelor kam es zu einer Erhöhung der Cmax von Atorvastatinsäure um 23% und der AUC um 36%. Eine vergleichbare Erhöhung der AUC und der Cmax wurde für alle Metaboliten der Atorvastatinsäure beobachtet. Diese Erhöhungen werden als nicht klinisch relevant angesehen.
        • Ein ähnlicher Effekt auf andere Statine, die über CYP3A4 verstoffwechselt werden, kann nicht ausgeschlossen werden. 93% der Patienten der PLATO-Studie, die Ticagrelor erhielten, nahmen verschiedene Statine ein. Es kamen in dieser Kohorte keine Bedenken über die Sicherheit im Zusammenhang mit der Einnahme mit Statinen auf.
        • Ticagrelor ist ein leichter CYP3A4-Inhibitor. Die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor und CYP3A4-Substraten mit engen therapeutischen Indizes (z. B. Cisaprid oder Mutterkornalkaloide) wird nicht empfohlen, da Ticagrelor die Konzentration dieser Arzneimittel erhöhen kann.
      • P-gp-Substrate (einschließlich Digoxin, Ciclosporin)
        • Die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor erhöhte die Cmax von Digoxin um 75% und die AUC um 28%. Der mittlere Talspiegel von Digoxin wurde bei gleichzeitiger Anwendung von Ticagrelor um 30% erhöht, wobei es in Einzelfällen zu einer maximalen Erhöhung auf das 2-Fache kam. In Gegenwart von Digoxin wurden die Cmax und die AUC von Ticagrelor und seinem aktiven Metaboliten nicht beeinflusst. Daher wird eine angemessene klinische und/oder laborchemische Überwachung empfohlen, wenn P-gp-abhängige Arzneimittel mit geringem therapeutischem Index, wie Digoxin, gleichzeitig mit Ticagrelor angewendet werden.
        • Ticagrelor hatte keine Auswirkungen auf die Blutspiegel von Ciclosporin. Der Effekt von Ticagrelor auf andere P-gp-Substrate wurde nicht untersucht.
      • Arzneimittel, die über CYP2C9 metabolisiert werden
        • Die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor und Tolbutamid führte bei keinem der Arzneimittel zu einer Veränderung der Plasmaspiegel, was darauf hindeutet, dass Ticagrelor kein CYP2C9-Inhibitor ist. Somit ist eine Veränderung des CYP2C9 vermittelten Metabolismus von Arzneimitteln wie Warfarin und Tolbutamid unwahrscheinlich.
      • Rosuvastatin
        • Ticagrelor kann die renale Ausscheidung von Rosuvastatin beeinflussen, wodurch sich das Risiko einer Rosuvastatin-Akkumulation erhöht. Obwohl der genaue Mechanismus nicht bekannt ist, führte die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor und Rosuvastatin in einigen Fällen zu einer Abnahme der Nierenfunktion, erhöhten CPK-Werten und Rhabdomyolyse.
      • Orale Kontrazeptiva
        • Die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor mit Levonorgestrel und Ethinylestradiol erhöhte die Konzentration von Ethinylestradiol um ungefähr 20%, veränderte jedoch nicht die Pharmakokinetik von Levonorgestrel. Es ist nicht zu erwarten, dass die gleichzeitige Anwendung von Levonorgestrel und Ethinylestradiol mit Ticagrelor einen klinisch relevanten Effekt auf die Wirksamkeit dieser oralen Kontrazeptiva hat.
      • Arzneimittel, die bekanntermaßen eine Bradykardie auslösen
        • Aufgrund der Beobachtung meist asymptomatischer ventrikulärer Pausen und Bradykardie sollte die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor zusammen mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen eine Bradykardie auslösen, mit Vorsicht erfolgen. Allerdings wurden in der PLATO-Studie nach gleichzeitiger Anwendung von einem oder mehreren Arzneimitteln, die bekanntermaßen eine Bradykardie auslösen (z. B. 96% Betablocker, 33% Kalziumkanalblocker Diltiazem und Verapamil und 4% Digoxin), keine Hinweise auf klinisch signifikante Nebenwirkungen beobachtet.
      • Andere Begleittherapien
        • In klinischen Studien wurde Ticagrelor je nach Bedarf aufgrund von Begleiterkrankungen häufig langfristig zusammen mit ASS, Protonenpumpenhemmern, Statinen, Betablockern, Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE)-Hemmern und Angiotensin-Rezeptorblockern und kurzfristig auch mit Heparin, niedermolekularem Heparin und intravenösen GP-IIb/IIIa-Inhibitoren angewendet. Es wurden keine Anzeichen für klinisch signifikante unerwünschte Wechselwirkungen mit diesen Arzneimitteln beobachtet.
        • Die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor und Heparin, Enoxaparin oder Desmopressin hatte keine Auswirkung auf die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT), die aktivierte Gerinnungszeit (Activated Coagulation Time, ACT) oder auf die Bestimmung des Faktors Xa. Wegen potenzieller pharmakodynamischer Wechselwirkungen sollte eine gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor und Arzneimitteln, die bekanntermaßen die Hämostase verändern, jedoch mit Vorsicht erfolgen.
        • Aufgrund von Berichten über abnormale kutane Blutungen mit SSRI (z. B. Paroxetin, Sertralin und Citalopram) wird bei gleichzeitiger Anwendung von SSRI mit Ticagrelor zur Vorsicht geraten, da dies das Blutungsrisiko erhöhen kann.
  • Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
    • Ticagrelor hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Während der Behandlung mit Ticagrelor wurde über Schwindel und Verwirrtheit berichtet. Daher sollten Patienten, die diese Symptome bemerken, beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen vorsichtig sein.
  • Überdosierung
    • Ticagrelor wird in Einzeldosen bis zu 900 mg gut vertragen. In einer Studie mit ansteigenden Einzeldosen erwies sich eine gastrointestinale Toxizität als dosislimitierend. Andere klinisch bedeutsame Nebenwirkungen, die bei einer Überdosierung auftreten können, sind Dyspnoe und ventrikuläre Pausen.
    • Im Falle einer Überdosierung können die oben genannten potenziellen Nebenwirkungen auftreten und eine EKG-Überwachung sollte in Betracht gezogen werden.
    • Es gibt derzeit kein bekanntes Antidot, mit dem die Wirkungen von Ticagrelor aufgehoben werden könnten und Ticagrelor ist nicht dialysierbar. Die Behandlung einer Überdosierung sollte entsprechend der ortsüblichen medizinischen Praxis erfolgen. Die erwartete Wirkung einer übermäßigen Dosierung von Ticagrelor ist die mit der Thrombozytenaggregationshemmung verbundene verlängerte Dauer des Blutungsrisikos. Es ist unwahrscheinlich, dass Thrombozytentransfusionen bei Patienten mit Blutungen von klinischem Nutzen sind. Wenn es zu einer Blutung kommt, sollten andere angemessene unterstützende Maßnahmen ergriffen werden.