Tivicay 5 mg Tabletten z.Herst.e.Suspens.z.Einnehm

• Behandlung von Infektionen mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV) bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab einem Alter von 4 Wochen, die mind. 3 kg wiegen

• Behandlung von Infektionen mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV) bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab einem Alter von 4 Wochen, die mind. 3 kg wiegen
  • Erwachsene
    • HIV-1 infizierte Patienten ohne dokumentierte oder klinisch vermutete Integrase-Inhibitor-Resistenz
      • 6 dispergierbare Tabletten (30 mg Dolutegravir) 1mal / Tag
      • bei gleichzeitiger Einnahme bestimmter Arzneimittel (z.B. Efavirenz, Nevirapin, Tipranavir/Ritonavir oder Rifampicin)
        • 30 mg Dolutegravir 2mal / Tag
        • weitere Hinweise s. Fachinformation
    • HIV-1-infizierte Patienten mit einer Integrase-Inhibitor-Resistenz (dokumentiert oder klinisch vermutet)
      • 6 dispergierbare Tabletten (30 mg Dolutegravir) 2mal / Tag
      • bei Vorliegen einer dokumentierten Resistenz mit einer Mutation an der Position Q148 und mind. zwei der Sekundärmutationen G140A/C/S, E138A/K/T, L74I deutet eine Modellierung darauf hin, dass eine höhere Dosis für Patienten mit eingeschränkten Behandlungsoptionen (weniger als 2 aktive Wirkstoffe) aufgrund einer fortgeschrittenen Mehrklassen-Resistenz in Betracht gezogen werden kann
      • die Entscheidung, Dolutegravir bei diesen Patienten anzuwenden, sollte sich an dem Integrase-Inhibitor-Resistenzmuster orientieren
    • Jugendliche, Kinder und Säuglinge (>/= 4 Wochen und mind. 3 kg KG)
      • HIV-1-infizierte Patienten ohne Integrase-Inhibitor-Resistenz
        • empfohlene Dosis wird anhand des Körpergewichts (KG) bestimmt
          • 3 - < 6 kg KG:
            • 5 mg Dolutegravir 1mal / Tag
          • 6 - < 10 kg KG und < 6 Monate:
            • 10 mg Dolutegravir 1mal / Tag
            • alternativ 5 mg Dolutegravir 2mal / Tag (morgens und abends)
          • 6 - < 10 kg KG und >/= 6 Monate:
            • 15 mg Dolutegravir 1mal / Tag
            • alternativ 10 mg Dolutegravir 2mal / Tag (morgens und abends)
          • 10 - < 14 kg KG:
            • 20 mg Dolutegravir 1mal / Tag
            • alternativ 10 mg Dolutegravir 2mal / Tag (morgens und abends)
          • 14 - < 20 kg KG:
            • 25 mg Dolutegravir 1mal / Tag
            • alternativ 15 mg Dolutegravir 2mal / Tag (morgens und abends)
          • >/= 20 kg KG:
            • 30 mg Dolutegravir 1mal / Tag
            • alternativ 15 mg Dolutegravir 2mal / Tag (morgens und abends)
      • HIV-1-infizierte Patienten mit einer Integrase-Inhibitor-Resistenz
        • keine ausreichenden Daten verfügbar, um eine Dosis für Dolutegravir zu empfehlen
    • Wechsel zwischen fester peroraler Darreichungsform und dispergierbarer Formulierung zur Herstellung einer flüssigen peroralen Darreichungsform
      • ein Wechsel ist möglich, jedoch ist die Bioverfügbarkeit der verschieden Darreichungsformen nicht vergleichbar und deshalb nicht eins zu eins (auf Milligrammbasis) austauschbar
      • Patienten, die zwischen beiden Darreichungsformen wechseln, sollten den Dosierempfehlungen der jeweiligen Formulierung folgen
    • versäumte Dosis
      • wenn nächste Dosis nicht innerhalb der nächsten 4 Stunden fällig ist
        • versäumte Einnahme so schnell wie möglich nachholen
      • wenn nächste Dosis innerhalb der nächsten 4 Stunden fällig ist
        • versäumte Einnahme nicht nachholen
        • stattdessen mit dem gewohnten Einnahmeschema fortfahren

Dosisanpassung

• ältere Patienten (>/= 65 Jahre)
  • nur eingeschränkte Daten vorliegend
  • keine Hinweise, dass Dosisanpassung erforderlich ist
• Niereninsuffizienz
  • leicht, mittelgradig oder schwer (CrCl < 30 ml / Min., nicht unter Dialyse)
    • Dosisanpassung nicht erforderlich
  • Dialysepatienten
    • keine Daten vorliegend
    • Abweichungen bezüglich Pharmakokinetik jedoch nicht zu erwarten
• Leberinsuffizienz
  • leicht oder mittelgradig, Child-Pugh-Grad A oder B
    • Dosisanpassung nicht erforderlich
  • schwer, Child-Pugh-Grad C
    • keine Daten vorliegend
    • Anwendung mit Vorsicht
• Kinder und Jugendliche
  • Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern unter 4 Wochen bzw. mit einem KG < 3 kg bisher noch nicht erwiesen
  • für Kinder und Jugendliche, die mit HIV-1 mit einer Integrase-Inhibitor-Resistenz infiziert sind, sind keine ausreichenden Daten verfügbar, um eine Dosis für Dolutegravir zu empfehlen

• Überempfindlichkeit gegen Dolutegravir
• gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die enge therapeutische Fenster aufweisen und Substrate des organischen Kationentransporters 2 (OCT2) sind; z.B. Fampridin (auch als Dalfampridin bekannt)

• Erkrankungen des Immunsystems
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Überempfindlichkeitsreaktion
    • Immun-Rekonstitutions-Syndrom
      • eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen kann sich entwickeln
      • über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) wurde berichtet
• Psychiatrische Erkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Schlafstörungen
    • anormale Träume
    • Depression
    • Angstzustände
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Panikattacke
    • Suizidgedanken (insbesondere bei Patienten mit einer Depression oder einer psychiatrischen Erkrankung in der Vorgeschichte)
    • Suizidversuch (insbesondere bei Patienten mit einer Depression oder einer psychiatrischen Erkrankung in der Vorgeschichte)
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • vollendeter Suizid (insbesondere bei Patienten mit einer Depression oder einer psychiatrischen Erkrankung in der Vorgeschichte)
• Erkrankungen des Nervensystems
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Kopfschmerzen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Schwindel
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Übelkeit
    • Durchfall
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Erbrechen
    • Blähungen
    • Schmerzen im Oberbauch
    • abdominale Schmerzen
    • abdominale Beschwerden
• Leber- und Gallenerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Anstieg der Alanin-Aminotransferase (ALT) und / oder Aspartat-Aminotransferase (AST)
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Hepatitis
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • akutes Leberversagen
    • erhöhtes Bilirubin (in Kombination mit erhöhten Transaminasen)
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Hautausschlag
    • Pruritus
• Skelettmuskulatur-, Bindegewebsund Knochenerkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Arthralgie
    • Myalgie
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Abgeschlagenheit
• Untersuchungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Anstieg der Kreatin-Phosphokinase (CPK)
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • erhöhtes Gewicht
    • Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte
    • erhöhte Serum-Kreatininwerte (werden als klinisch nicht relevant erachtet, da sienicht auf eine Änderung der glomerulären Filtrationsrate zurückgehen)

• Einnahme mit oder unabhängig von einer Mahlzeit
  • bei Vorliegen einer Integrase-Inhibitor-Resistenz sollte Dolutegravir bevorzugt zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden, um die Exposition zu erhöhen (insbesondere bei Patienten mit HIV mit einer Q148-Mutation)
• Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen können in Wasser dispergiert oder im Ganzen mit etwas Wasser eingenommen werden
• beim Dispergieren hängt die Menge an Wasser von der Anzahl der verschriebenen Tabletten ab
  • die Tablette(n) sollte(n) vor dem Einnehmen vollständig dispergiert sein
  • sie sollten jedoch nicht zerkaut, zerschnitten oder zerdrückt werden
  • Arzneimitteldosis soll innerhalb von 30 Minuten nach Zubereitung eingenommen werden
  • wenn mehr als 30 Minuten vergangen sind, sollte die Dosis verworfen und eine neue Dosis zubereitet werden
  • weitere Hinweise zur Herstellung und Handhabung siehe Fach- bzw. Gebrauchsinformation
• falls die Tabletten im Ganzen eingenommen werden
  • nicht mehr als eine Tablette gleichzeitig schlucken, um die Gefahr sich zu verschlucken zu reduzieren

• es wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen nicht stillen, um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden
• Dolutegravir geht in geringen Mengen in die Muttermilch über (es wurde ein medianes Verhältnis von Dolutegravir in der Muttermilch zum mütterlichen Plasma von 0,033 nachgewiesen)
• es liegen nur unzureichende Informationen über die Auswirkungen von Dolutegravir auf Neugeborene/Kinder vor

• Dolutegravir kann während der Schwangerschaft angewendet werden, wenn dies aus klinischer Sicht notwendig ist
• weitreichende Erfahrungen an schwangeren Frauen (mehr als 1.000 Schwangerschaftsausgänge mit Exposition) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität hin
• zwei große Beobachtungsstudien über Geburtsausgänge (mehr als 14.000 Schwangerschaftsausgänge) in Botswana (Tsepamo) und Eswatini sowie andere Quellen weisen nicht auf ein erhöhtes Risiko für Neuralrohrdefekte nach einer Dolutegravir-Exposition hin
  • die Inzidenz von Neuralrohrdefekten in der Allgemeinbevölkerung liegt bei 0,5 - 1 Fall je 1.000 Lebendgeburten (0,05 - 0,1 %)
  • die Daten aus der Tsepamo-Studie zeigen keinen signifikanten Unterschied in der Prävalenz von Neuralrohrdefekten (0,11 %) bei Säuglingen, deren Mütter zum Zeitpunkt der Empfängnis Dolutegravir einnahmen (mehr als 9.400 Expositionen), im Vergleich zu Säuglingen, deren Mütter zum Zeitpunkt der Empfängnis antiretrovirale Behandlungsschemata ohne Dolutegravir erhielten (0,11 %), oder im Vergleich zu Frauen ohne HIV (0,07 %)
  • die Daten aus der Eswatini-Studie zeigen die gleiche Prävalenz von Neuralrohrdefekten (0,08 %) bei Säuglingen, deren Mütter zum Zeitpunkt der Empfängnis Dolutegravir einnahmen (mehr als 4.800 Expositionen), wie bei Säuglingen von Frauen ohne HIV (0,08 %)
• die ausgewerteten Daten aus dem antiretroviralen Schwangerschaftsregister (Antiretroviral Pregnancy Register, APR) von mehr als 1.000 Schwangerschaften mit einer Dolutegravir-Behandlung während des ersten Trimesters deuten nicht auf ein erhöhtes Risiko für schwere Geburtsfehler im Vergleich zur Hintergrundrate oder zu Frauen mit HIV hin
• Dolutegravir passiert die Plazenta beim Menschen
  • bei schwangeren Frauen, die mit HIV leben, war die mediane Dolutegravirkonzentration in der fetalen Nabelschnur etwa 1,3-fach höher als im mütterlichen peripheren Plasma
• es liegen nur unzureichende Informationen über die Auswirkungen von Dolutegravir auf Neugeborene vor
• tierexperimentellen Studien zur Reproduktionstoxizität
  • es wurden keine unerwünschten Auswirkungen auf die Entwicklung, einschließlich Neuralrohrdefekte, festgestellt
• Fertilität
  • bisher liegen keine Daten über den Einfluss von Dolutegravir auf die männliche und weibliche Fertilität bei Menschen vor
  • Tierstudien deuten nicht auf Effekte von Dolutegravir auf die männliche oder weibliche Fertilität hin

• Integrase-Inhibitor-Resistenz von besonderer Bedeutung
  • bei der Entscheidung, Dolutegravir bei Vorliegen einer Integrase-Inhibitor-Resistenz anzuwenden, sollte berücksichtigt werden, dass die Aktivität von Dolutegravir beträchtlich eingeschränkt ist, wenn die Viruspopulation eine Mutation an der Position Q148 und >/= 2 der Sekundärmutationen G140A/C/S, E138A/K/T, L74I aufweist
  • nicht bekannt, in welchem Ausmaß Dolutegravir bei Vorliegen einer solchen Integrase-Inhibitor-Resistenz eine zusätzliche Wirksamkeit bietet
• Überempfindlichkeitsreaktionen
  • Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet, die durch Hautausschlag, Allgemeinsymptome und in manchen Fällen Organdysfunktion einschließlich schwerer Leberreaktionen gekennzeichnet waren
  • bei Auftreten von Anzeichen oder Symptomen einer Überempfindlichkeitsreaktion (u.a. schwerer Hautausschlag oder Hautausschlag, der mit einem Anstieg an Leberenzymen einhergeht, Fieber, allgemeines Krankheitsgefühl, Abgeschlagenheit, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasenbildung, orale Läsionen, Konjunktivitis, Gesichtsödem, Eosinophilie, Angioödem)
    • Dolutegravir und andere dafür in Betracht kommende Arzneimittel sofort absetzen
    • klinischer Zustand, einschließlich der Werte der Leber-Aminotransferasen und des Bilirubins, muss überwacht werden
  • wird Behandlung mit Dolutegravir bzw. anderen in Betracht kommenden Arzneimitteln nach Einsetzen der Überempfindlichkeitsreaktion zu spät abgebrochen, kann dies zu einer lebensbedrohlichen allergischen Reaktion führen
• Immun-Rekonstitutions-Syndrom
  • bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Verläufen oder zur Verschlechterung von Symptomen führt
    • typischerweise innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet
  • Beispiele:
    • CMV-Retinitis
    • disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen
    • Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie
  • jedes Entzündungssymptom bewerten; falls notwendig Behandlung einleiten
  • auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (z.B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis), die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten
    • allerdings Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel; diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten
  • bei einigen Patienten mit einer Hepatitis-B und/oder Hepatitis-C-Coinfektion wurden zu Beginn der Behandlung mit Dolutegravir erhöhte Leberfunktionswerte beobachtet, die mit einem Immun-Rekonstitutions-Syndrom vereinbar sind
    • bei Patienten mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Coinfektion empfohlen, die klinisch-chemischen Leberwerte zu überwachen
    • besondere Sorgfalt bei der Einleitung bzw. bei Fortführung einer wirksamen Therapie gegen Hepatitis B (unter Beachtung der einschlägigen Behandlungsleitlinien), wenn bei Patienten mit Hepatitis-B-Coinfektion eine Behandlung mit Dolutegravir begonnen wird
• Opportunistische Infektionen
  • Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass Dolutegravir oder eine andere antiretrovirale Therapie nicht zu einer Heilung der HIV-Infektion führt und dass sie auch weiterhin opportunistische Infektionen oder andere Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln können
  • Patienten sollten unter enger klinischer Überwachung durch Ärzte bleiben, die Erfahrung in der Behandlung von HIV-infizierten Patienten besitzen
• Arzneimittelwechselwirkungen
  • im Falle einer Integrase-Inhibitor-Resistenz sollten Faktoren vermieden werden, die zu einer Reduktion der Dolutegravir-Exposition führen:
    • dazu zählt gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die die Dolutegravir-Exposition reduzieren (z.B. magnesium- oder aluminiumhaltige Antazida, eisen- und calciumhaltige Ergänzungsmittel, Multivitaminpräparate und Enzym-induzierende Mittel, Etravirin (ohne geboosterte Protease-Inhibitoren), Tipranavir/Ritonavir, Rifampicin, Johanniskraut und bestimmte Antiepileptika)
  • Nahrungsergänzungsmittel oder Multivitaminpräparate, die Calcium, Eisen oder Magnesium enthalten
    • wird das Arzneimittel zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen, können Nahrungsergänzungsmittel oder Multivitaminpräparate, die Calcium, Eisen oder Magnesium enthalten, gleichzeitig eingenommen werden
    • wenn das Arzneimittel im nüchternen Zustand eingenommen wird, wird eine Einnahme von calcium-, eisen- oder magnesiumhaltigen Nahrungsergänzungsmitteln oder Multivitaminpräparaten 2 Stunden nach oder 6 Stunden vor der Einnahme von Dolutegravir empfohlen
  • Dolutegravir erhöht die Metformin-Konzentration
    • Patienten sollten während der Therapie überwacht und die Metformin-Dosis, wenn erforderlich, angepasst werden um die Einstellung des Blutzuckerspiegels aufrecht zu halten
    • Metformin wird renal ausgeschieden; deshalb ist es wichtig, bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Dolutegravir die Nierenfunktion zu überwachen
    • Kombination mit Dolutegravir könnte bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (Stadium 3a, Kreatinin-Clearance [ClKr] 45 - 59 ml/min) das Risiko für eine Laktatazidose erhöhen, und vorsichtiges Vorgehen ist daher geboten
    • eine Reduktion der Metformin-Dosis sollte unbedingt in Betracht gezogen werden
• Osteonekrose
  • obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Corticosteroiden, Biphosphonaten, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer ART berichtet
  • Patienten darauf hinweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen, den Arzt aufzusuchen
• Gewicht und metabolische Parameter
  • während einer antiretroviralen Therapie können Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten
    • diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen
  • in einigen Fällen ist ein Behandlungseffekt auf die Blutlipidwerte und das Gewicht belegt
  • für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapieleitlinien verwiesen
  • die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen
• Lamivudin und Dolutegravir
  • das Arzneimittelregime aus zwei antiretroviralen Wirkstoffen, bestehend aus Dolutegravir 50 mg einmal täglich und Lamivudin 300 mg einmal täglich, wurde in zwei großen randomisierten und verblindeten Studien, GEMINI-1 und GEMINI-2, untersucht
  • dieses Regime eignet sich nur für die Behandlung von HIV-1-Infektionen, bei denen keine Resistenz gegen die Klasse der Integrase-Inhibitoren oder gegen Lamivudin bekannt ist oder vermutet wird