TOBI PODHALER 28mg Hartkaps.mit Pulv.z.Inhalation

• suppressive Therapie einer chronischen Infektion der Lunge mit Pseudomonas aeruginosa bei Erwachsenen und Kindern >/= 6 Jahre mit Mukoviszidose
• Hinweis: offizielle Richtlinien über die geeignete Anwendung antibiotischer Arzneimittel berücksichtigen

• suppressive Therapie einer chronischen Infektion der Lunge mit Pseudomonas aeruginosa bei Erwachsenen; Mukoviszidose bei Kindern >/= 6 Jahre
  • Dosierung ist für alle Patienten in den zugelassenen Altersgruppen gleich, unabhängig vom Alter oder Gewicht
    • 4 Kapseln (112 mg Tobramycin) 2mal / Tag über 28 Tage
    • Anwendung in wechselnden Zyklen, wobei auf 28 Verabreichungstage eine Verabreichungspause von 28 Tagen folgt
    • zeitlicher Abstand
      • Inhalation der Dosen möglichst in Abständen von jeweils 12 Stunden
      • der zeitliche Abstand darf aber </= 6 Stunden betragen
    • ausgelassene Dosis
      • nächste Dosis steht in >/= 6 Stunden an
        • Anwendung sobald wie möglich nachholen
      • nächste Dosis steht in </= 6 Stunden an
        • bis zum Zeitpunkt der nächsten Dosis warten und nicht mehr Kapseln inhalieren, um ausgelassene Dosis nachzuholen
    • Behandlungsdauer
      • zyklische Behandlung so lange fortsetzen, wie Patient nach ärztlicher Einschätzung aus der Behandlung klinischen Nutzen gewinnt
      • falls eine klinische Verschlechterung des Lungenzustandes erkennbar wird, zusätzliche oder alternative gegen Pseudomonaden gerichtete Therapie in Betracht ziehen
      • weitere Informationen s. Fachinformation

Dosisanpassung

• ältere Patienten (>/= 65 Jahre)
  • keine ausreichenden Daten vorhanden
  • keine Empfehlung bezüglich Dosisanpassung möglich
• eingeschränkte Nierenfunktion
  • Tobramycin wird primär unverändert über den Urin ausgeschieden
    • Beeinflussung der Tobramycin-Exposition durch die Nierenfunktion ist zu erwarten
  • Kreatinin-Serumspiegel >/= 2 mg / dl und Blut-Harnstoff-Stickstoff-(BUN-)Wert >/= 40 mg / dl
    • Patienten wurden nicht in klinische Studien aufgenommen
    • keine Daten zu dieser Patientengruppe vorhanden
    • keine Empfehlung bezüglich Dosisanpassung möglich
  • bei Patienten mit bekannter oder vermuteter renaler Funktionsstörung
    • Arzneimittel mit Vorsicht anwenden
  • Informationen zur Nephrotoxizität
    • s. Fachinformation
• eingeschränkte Leberfunktion
  • keine Studien vorhanden
  • Tobramycin wird nicht metabolisiert
    • Auswirkung auf Tobramycin-Exposition ist nicht zu erwarten
• Patienten nach Organtransplantation
  • keine ausreichenden Daten vorhanden
  • keine Empfehlung bezüglich Dosisanpassung möglich
• Kinder und Jugendliche
  • Kinder < 6 Jahre
    • Sicherheit und Wirksamkeit nicht erwiesen
    • keine Daten vorhanden

• Überempfindlichkeit gegen Tobramycin oder andere Aminoglykoside
• Anwendung bei Patienten, die stark wirksame Diuretika wie z.B. Furosemid oder Etacrynsäure einnehmen, die bekanntermaßen ototoxisch wirken
• Myasthenia gravis

Unerwünschte Wirkungen unter Berücksichtigung kumulativer Daten nach Markteinführung von Tobramycin-haltigen inhalativen Arzneimitteln:

• Erkrankungen des Immunsystems
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Überempfindlichkeit
• Infektionen und parasitäre Erkrankungen
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Laryngitis
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • orale Candidiasis
    • Pilzinfektionen
• Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Lymphadenopathie
• Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Anorexie
• Erkrankungen des Nervensystems
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Schwindel
    • Kopfschmerzen
    • Aphonie
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Schläfrigkeit
    • Benommenheit
• Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Gehörverlust / Schwerhörigkeit
    • Tinnitus
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Ohrenerkrankung
    • Ohrenschmerz
• Gefäßerkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Hämoptyse
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Epistaxis
• Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Dyspnoe
    • Dysphonie
    • Husten mit Auswurf
    • Husten
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • pfeifendes Atmen
    • Rasselgeräusche
    • Beschwerden im Brustkorb
    • Nasenverstopfung
    • Bronchospasmus
    • Aphonie
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Pharyngitis
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Brustenge
    • Lungenerkrankung
    • Hämoptyse
    • Rhinitis
    • Asthma
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Hyperventilation
    • Hypoxie
    • Sinusitis
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • verfärbtes Sputum
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Oropharyngealschmerzen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Erbrechen
    • Diarrhö
    • Rachenreizung
    • Übelkeit
    • Geschmacksstörung
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Ulzeration im Mundbereich
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Abdominalschmerzen
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Ausschlag
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Urtikaria
    • Pruritus
• Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • muskuloskeletale Brustschmerzen
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Rückenschmerzen
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Fieber
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Asthenie
    • Brustschmerzen
    • Schmerzen
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Unwohlsein, Malaise
• Untersuchungen
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • verschlechterter Lungenfunktionstest

Nebenwirkungen, die zusätzlich bei einigen Tobramycin-haltigen Arzneimitteln zur inhalativen Anwendung in klinischen Studien gemeldet wurden:

• Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • neurosensorische Taubheit
• Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Abnahme der Einsekundenkapazität
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Speichelhypersekretion
    • Glossitis
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • trockene Schleimhaut
• Untersuchungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • erhöhte Transaminasen

Zusätzliche Nebenwirkungen, die bei parenteral verabreichtem Tobramycin aufgetreten sind (sind bei inhalativer Anwendung nicht gänzlich auszuschließen, treten jedoch aufgrund der geringeren systemischen Verfügbarkeit von Tobramycin bei inhalativer Gabe mit geringerer Häufigkeit auf):

• Erkrankungen des Immunsystems
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Überempfindlichkeitsreaktionen wie Exanthem, Urtikaria, Pruritus, Arzneimittelfieber, anaphylaktischer Schock, exfoliative Dermatitis bzw. Erythema multiforme, toxisch-epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • schwere Verlaufsformen von Überempfindlichkeitsreaktionen
• Infektionen und parasitäre Erkrankungen
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Superinfektion mit Tobramycin-resistenten Keimen
    • Infektionen der Atemwege
• Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Eosinophilie
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Leukopenie
    • Anämie
    • Granulozytopenie
    • Thrombozytopenie
    • Leukozytose
• Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Pseudo-Bartter-Syndrom
• Psychiatrische Erkrankungen
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Verwirrtheit
    • Orientierungslosigkeit
• Erkrankungen des Nervensystems
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Parästhesien
    • Hautkribbeln
    • Muskelzucken
    • Krampfanfälle (Zeichen für Neurotoxizität)
    • Somnolenz
• Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Otitis media
• Gefäßerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Thrombophlebitis
• Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • neuromuskuläre Blockade
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Myalgie
• Erkrankungen der Nieren und Harnwege
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • eingeschränkte Nierenfunktion (bei Patienten mit Niereninsuffizienz)
      • äußert sich in einer progredienten Serumspiegel-Erhöhung von Kreatinin, Harnstoff-Stickstoff und Reststickstoff sowie in Oligurie, Zylindrurie und in einer progredienten Proteinurie
      • insbesondere bei Patienten mit anamnestisch bekannter Nierenerkrankung beobachtet, die über längere Zeit oder mit unüblich hohen Dosen behandelt wurden
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • eingeschränkte Nierenfunktion3 (bei Patienten mit normaler Nierenfunktion)
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • akutes Nierenversagen
• Untersuchungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Anstieg von Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT)
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Anstieg von alkalischer Phosphatase, Laktat-Dehydrogenase und Serumbilirubin
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Abnahme von Calcium, Magnesium, Natrium und Kalium im Serum

• Hartkapseln mit Pulver zur Inhalation
• Arzneimittel wird mit Hilfe des Podhaler-Gerätes inhaliert (ausführliche Anleitung zum Gebrauch s. Fachinformation)
• es darf nur auf diesem Weg und nur mit diesem Inhalator verabreicht werden
• Kinder < 10 Jahre
  • Anleitung von Erwachsenen zu Beginnn der Behandlung bis zur richitgen Anwendung ohne Hilfe
• Kapseln dürfen nicht geschluckt werden
• jede Kapsel wird durch zweimaliges Einatmen mit anschließendem Luftanhalten inhaliert
• im Anschluss daran muss sichergestellt werden, dass die Kapsel leer ist
• Patienten, die mehrere verschiedene zu inhalierende Arzneimittel und eine Physiotherapie für den Thorax erhalten: Podhaler zum Schluss verwenden

• sollte nicht während der Stillzeit angewendet werden, es sei denn, die Vorteile für die Mutter überwiegen die Risiken für den Säugling
• aufgrund potentieller Ototoxizität und Nephrotoxizität von Tobramycin für den Säugling muss Entscheidung getroffen werden, ob das Stillen unterbrochen oder Tobramycin abgesetzt werden soll
  • wobei die Bedeutung der Therapie für die Mutter zu berücksichtigen ist
• systemisch verabreichtes Tobramycin geht in die Muttermilch über
• Menge an Tobramycin, die nach Inhalation in die Muttermilch übergeht, nicht bekannt
  • Annahme: sehr geringe Ausscheidung in die Muttermilch, angesichts der geringen systemischen Exposition

• Tobramycin darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist unbedingt erforderlich, d.h. wenn der Nutzen für die Mutter das Risiko für den Fetus überwiegt
• keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Tobramycin durch Inhalation bei Schwangeren vorliegend
• Aminoglykoside können den Fetus schädigen (z.B. angeborene Taubheit), wenn bei einer schwangeren Frau hohe systemische Konzentrationen erreicht werden
  • systemische Exposition nach der Inhalation von Tobramycin sehr gering
• Patientinnen, die Tobramycin während der Schwangerschaft anwenden oder während der Anwendung schwanger werden
  • müssen über die potenziellen Gefahren für den Fetus informiert werden
• tierexperimentelle Studien
  • kein Hinweis auf teratogenen Effekt von Tobramycin
• Fertilität
  • in tierexperimentellen Studien nach subkutaner Verabreichung keine Wirkung auf die männliche oder weibliche Fertilität beobachtet

• Therapie sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung mit der Behandlung von Mukoviszidose hat
• Ototoxizität
  • in Zusammenhang mit parenteral verabreichten Aminoglykosiden wurde Ototoxizität berichtet, die sich sowohl als auditorische Toxizität (Gehörverlust) wie auch als vestibuläre Toxizität manifestiert
    • vestibuläre Toxizität kann sich durch Vertigo, Ataxie oder Schwindelgefühl äußern
    • Tinnitus kann ein begleitendes Symptom der Ototoxizität sein, weshalb beim Auftreten dieses Symptoms zur Vorsicht geraten wird
  • Patienten mit bekannter oder vermuteter auditorischer oder vestibulärer Dysfunktion
    • Anwendung mit Vorsicht
    • Tobramycin-Serumkonzentrationen sollten überwacht werden
  • Patienten mit Anzeichen einer auditorischen Dysfunktion oder bei solchen mit einem Prädispositionsrisiko
    • vor Behandlungsbeginn mit Tobramycin einen Hörtest in Betracht ziehen
  • wenn ein Patient während der Therapie mit Tobramycin über Tinnitus oder Gehörverlust berichtet, sollte der Arzt eine Überweisung zur audiologischen Untersuchung erwägen
• Nephrotoxizität
  • bei der parenteralen Anwendung von Aminoglykosiden über Nephrotoxizität berichtet
  • Patienten mit bekannter oder vermuteter renaler Dysfunktion
    • Anwendung mit Vorsicht
    • Tobramycin-Serumkonzentrationen sollten überwacht werden
  • Ausgangsnierenfunktion sollte bestimmt werden
  • nach jeweils 6 vollständigen Zyklen der Therapie mit Tobramycin sollten die Harnstoff- und Kreatininwerte bestimmt werden
• Überwachung der Tobramycin-Serumkonzentrationen
  • Serumkonzentrationen von Tobramycin sollten bei Patienten mit bekannter oder vermuteter auditorischer oder renaler Dysfunktion überwacht werden
  • wird eine Oto- oder Nephrotoxizität bei einem mit Tobramycin behandelten Patienten festgestellt, sollte die Tobramycin-Therapie unterbrochen werden, bis die Serumkonzentration unter 2 µg/ml abfällt
  • Serumkonzentrationen > 12 µg / ml
    • stehen in Zusammenhang mit Tobramycin-Toxizität
    • wenn die Konzentrationen diesen Wert übersteigen, sollte die Behandlung abgesetzt werden
  • Tobramycin-Serumkonzentration sollte nur mit validierten Methoden überwacht werden
  • aufgrund des Risikos der Probenkontamination wird die Blutentnahme durch Stechen in die Fingerkuppe nicht empfohlen (stattdessen Blutproben durch Venenpunktion gewinnen)
    • wurde festgestellt, dass die Kontamination der Haut an den Fingern durch die Handhabung von Tobramycin zu fälschlich erhöhten Serumspiegeln des Wirkstoffs geführt hat
    • diese Kontamination lässt sich auch durch Händewaschen vor dem Test nicht völlig vermeiden
• Bronchospasmus
  • bei der Inhalation von Arzneimitteln kann es zu Bronchospasmen kommen, über die auch in klinischen Studien mit Tobramycin berichtet wurde
    • Bronchospasmen sollten nach medizinischem Ermessen behandelt werden
  • die erste Dosis Tobramycin sollte unter Aufsicht verabreicht werden, nach Anwendung eines Bronchodilatators, wenn dieser Teil des derzeitigen Behandlungsplans des Patienten ist
    • vor und nach der Inhalation mit Tobramycin sollte die FEV1 gemessen werden
  • wenn Hinweise auf einen therapieinduzierten Bronchospasmus vorliegen, sollte der Arzt genau abwägen, ob der Nutzen einer Weiterbehandlung mit Tobramycin das Risiko für den Patienten überwiegt
  • bei Verdacht auf eine allergische Reaktion muss abgesetzt werden
• Husten
  • in klinischen Studien mit Tobramycin über Husten berichtet
    • der Husten wurde nicht mit Bronchospasmen in Verbindung gebracht
  • Darreichungsform-Abhängigkeit
    • basierend auf Daten aus klinischen Studien war die Inhalation von Tobramycin-Pulver aus einem Inhalator im Vergleich zu Tobramycin-Lösung für einen Vernebler mit einer höheren Berichtsrate von Husten verbunden
  • falls Hinweise auf einen andauernden therapieinduzierten Husten durch Tobramycin-Pulver vorliegen, sollte der Arzt in Erwägung ziehen, eine zugelassene Tobramycin-Lösung für einen Vernebler als alternative Behandlungsmethode zu verwenden (falls noch kein Vernebler zur Verabreichung verwendet wird)
  • bei unverändertem Husten sollten andere Antibiotika in Betracht gezogen werden
• Haemoptyse
  • Hämoptyse ist eine Komplikation bei Mukoviszidose; tritt häufiger bei Erwachsenen auf
  • Patienten mit Hämoptyse (> 60ml)
    • wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen
    • keine Daten zur Anwendung vorhanden
  • beachten: Inhalation kann einen Hustenreflex auslösen; Anwendung von Tobramycin-Pulver zur Inhalation mit einer höheren Rate an Husten verbunden
  • Patienten mit klinisch signifikanter Hämoptyse
    • inhalative Gabe von Tobramycin sollte nur erfolgen oder weitergeführt werden, wenn der Nutzen der Behandlung das Risiko, weitere Blutungen auszulösen, überwiegt
• Patienten, die eine Begleittherapie mit parenteral verabreichten Aminoglykosiden erhalten (oderArzneimittel, die die renale Ausscheidung beeinflussen, wie z. B. Diuretika)
  • sollten nach klinischem Ermessen unter Berücksichtigung des Risikos der kumulativen Toxizität überwacht werden
  • schließt die Überwachung der Serumkonzentrationen von Tobramycin ein
• Patienten mit einem Prädispositionsrisiko aufgrund einer vorangegangenen, längeren systemischen Aminoglykosid-Therapie
  • vor der Einleitung der Therapie mit Tobramycin eine renale und audiologische Beurteilung in Betracht ziehen
• Patienten mit bekannten oder vermuteten neuromuskulären Störungen wie Myasthenia gravis oder Parkinson-Krankheit
  • Anwendung mit Vorsicht
  • Muskelschwäche kann durch die potenzielle Curare-ähnliche Wirkung der Aminoglykoside auf neuromuskuläre Funktionen verstärkt werden
• Mikrobiologische Resistenz
  • Entwicklung von antibiotikaresistenten P. aeruginosa und Superinfektion mit anderen Pathogenen
    • stellt ein potenzielles Risiko einer Antibiotikatherapie dar
    • in klinischen Studien zeigten manche Patienten, die mit Tobramycin behandelt wurden, eine Erhöhung der minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) von Aminoglykosiden bei getesteten P.-aeruginosa-Isolaten
      • die beobachteten MHK-Erhöhungen waren während den Therapiepausen größtenteils reversibel
  • theoretisches Risiko, dass sich bei mit Tobramycin behandelten Patienten im Laufe der Zeit P.-aeruginosa-Isolate entwickeln, die gegenüber intravenös verabreichtem Tobramycin resistent sind
    • Resistenzentwicklung während der Therapie mit inhalativem Tobramycin könnte bei einer akuten Exazerbation die Behandlungsoptionen limitieren; dies sollte überwacht werden
• bei einer offensichtlichen klinischen Verschlechterung des Lungenzustandes
  • zusätzliche oder alternative Therapien gegen Pseudomonaden in Betracht ziehen
• positive Auswirkungen auf die Lungenfunktion sowie die Unterdrückung von P. aeruginosa sollten im Zusammenhang mit der individuellen Verträglichkeit von Tobramycin bewertet werden
• Patienten mit einer forcierten Einsekundenkapazität (FEV1) < 25 % oder > 75 % des Sollwerts
  • Unbedenklichkeit und Wirksamkeit nicht untersucht
• Patienten, die mit Burkholderia cepacia besiedelt sind
  • Unbedenklichkeit und Wirksamkeit nicht untersucht