Tolvaptan - 1 A Pharma 15 mg Tabletten

1 A Pharma GmbH
Rezeptpflichtig
Wirkstoff: Tolvaptan →
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– 7 ST 819,16 €

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Fachinformationen

Indikation

  • Tolvaptan - 1 A Pharma® wird angewendet, um die Progression von Zystenentwicklung und Niereninsuffizienz bei autosomal-dominanter polyzystischer Nierenerkrankung (ADPKD) bei Erwachsenen mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) im Stadium 1 bis 4 zu Behandlungsbeginn mit Anzeichen für eine rasch fortschreitende Erkrankung zu verlangsamen.

Dosierung

  • Die Behandlung mit Tolvaptan muss unter der Aufsicht von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung von ADPKD und vollständiger Kenntnis der Risiken der Tolvaptan-Therapie, einschließlich der Hepatotoxizität und Überwachungsanforderungen, eingeleitet und überwacht werden.
  • Tolvaptan - 1 A Pharma® wird mit einer auf zwei tägliche Gaben aufgeteilten Dosierung von entweder 45 mg + 15 mg, 60 mg + 30 mg oder 90 mg + 30 mg angewendet. Die Morgendosis muss mindestens 30 Minuten vor der Morgenmahlzeit eingenommen werden. Die Einnahme der zweiten Tagesdosis kann zusammen mit einer Mahlzeit oder auch unabhängig davon erfolgen. Gemäß dieser aufgeteilten Dosierung beträgt die Tagesgesamtdosis entweder 60 mg, 90 mg oder 120 mg.
  • Dosistitration
    • Die Anfangsdosis beträgt 60 mg Tolvaptan pro Tag, aufgeteilt in Dosen von 45 mg + 15 mg (45 mg werden nach dem Aufwachen vor dem Frühstück und 15 mg acht Stunden später eingenommen). Die Anfangsdosis wird auftitriert auf eine geteilte Dosierung von 90 mg Tolvaptan (60 mg + 30 mg) pro Tag und anschließend auf eine geteilte Zieldosierung von 120 mg Tolvaptan (90 mg + 30 mg) pro Tag, sofern verträglich. Zwischen den Titrationen müssen mindestens wöchentliche Intervalle liegen. Die Dosistitration muss vorsichtig durchgeführt werden, um eine schlechte Verträglichkeit der hohen Dosen durch zu schnelle Aufdosierung zu verhindern. Je nach Verträglichkeit können die Patienten auf niedrigere Dosen herunterdosiert werden. Die Patienten müssen auf Dauer die höchste verträgliche Tolvaptan-Dosis erhalten.
    • Das Ziel dieser Dosistitration besteht darin, die Aktivität von Vasopressin am V2-Rezeptor in der Niere so vollständig und konstant wie möglich zu hemmen und gleichzeitig einen akzeptablen Flüssigkeitshaushalt aufrechtzuerhalten.
    • Messungen der Urin-Osmolalität werden empfohlen, um die Angemessenheit der Vasopressin-Hemmung zu überwachen. Eine regelmäßige Überwachung der Plasma-Osmolalität oder des Serum-Natriums (zur Berechnung der Plasma-Osmolarität) und/oder des Körpergewichts sollte in Betracht gezogen werden, um das Risiko einer sekundären Dehydrierung durch die aquaretischen Wirkungen von Tolvaptan bei unzureichender Wasseraufnahme des Patienten zu überwachen.
    • Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tolvaptan wurden bisher bei CKD-Stadium 5 nicht untersucht und die Tolvaptan-Behandlung sollte deshalb ausgesetzt werden, wenn die Niereninsuffizienz fortschreitet und CKD-Stadium 5 erreicht.
    • Die Therapie muss unterbrochen werden, wenn die Fähigkeit zu trinken oder der Zugang zu Wasser eingeschränkt ist.
    • Tolvaptan darf nicht zusammen mit Grapefruitsaft eingenommen werden. Die Patienten müssen angewiesen werden, Wasser oder andere wasserhaltige Flüssigkeiten in ausreichenden Mengen zu trinken.
  • Dosisanpassung bei Patienten, die starke CYP3A-Hemmer einnehmen
    • Bei Patienten, die starke CYP3A-Hemmer nehmen, müssen die Tolvaptan-Dosen wie folgt reduziert werden:
      • Aufgeteilte Tolvaptan-Tagesdosierung: 90 mg + 30 mg
        • Reduzierte Dosis (einmal täglich): 30 mg (weitere Reduzierung auf 15 mg, wenn 30 mg nicht gut verträglich sind)
      • Aufgeteilte Tolvaptan-Tagesdosierung: 60 mg + 30 mg
        • Reduzierte Dosis (einmal täglich): 30 mg (weitere Reduzierung auf 15 mg, wenn 30 mg nicht gut verträglich sind)
      • Aufgeteilte Tolvaptan-Tagesdosierung: 45 mg + 15 mg
        • Reduzierte Dosis (einmal täglich): 15 mg
  • Dosisanpassung bei Patienten, die mittelstarke CYP3A-Hemmer einnehmen
    • Bei Patienten, die mittelstarke CYP3A-Hemmer nehmen, müssen die Tolvaptan-Dosen wie folgt reduziert werden:
      • Aufgeteilte Tolvaptan-Tagesdosierung: 90 mg + 30 mg
        • Reduzierte aufgeteilte Dosis: 45 mg + 15 mg
      • Aufgeteilte Tolvaptan-Tagesdosierung: 60 mg + 30 mg
        • Reduzierte aufgeteilte Dosis: 30 mg + 15 mg
      • Aufgeteilte Tolvaptan-Tagesdosierung: 45 mg + 15 mg
        • Reduzierte aufgeteilte Dosis: 15 mg + 15 mg
    • Weitere Reduzierungen sind zu erwägen, wenn die Patienten die reduzierten Tolvaptan-Dosen nicht vertragen.
  • Besondere Patientengruppen
    • Ältere Patienten
      • Zunehmendes Alter hat keine Wirkung auf die Plasmakonzentrationen von Tolvaptan. Über die Sicherheit und Effektivität von Tolvaptan bei ADPKD-Patienten über 55 Jahren sind begrenzte Daten verfügbar.
    • Eingeschränkte Nierenfunktion
      • Tolvaptan ist bei Patienten mit Anurie kontraindiziert.
      • Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich.
      • Es wurden keine klinischen Studien an Patienten mit Hinweisen auf eine glomeruläre Filtrationsrate < 10 ml/min oder an Dialysepatienten durchgeführt. Das Risiko für Leberschäden bei Patienten mit stark verringerter Nierenfunktion (d. h. geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] < 20) kann erhöht sein; diese Patienten sollten sorgfältig auf Hepatotoxizität überwacht werden. Es sind weniger Daten für Patienten im frühen CKD-Stadium 4 als für Patienten in Stadium 1, 2 oder 3 verfügbar. Begrenzte Daten sind für Patienten mit CKD im späten Stadium 4 (eGFR < 25 ml/min/1,73 m2) verfügbar. Es sind keine Daten für Patienten mit CKD im Stadium 5 verfügbar. Die Tolvaptan-Behandlung sollte ausgesetzt werden, wenn die Niereninsuffizienz fortschreitet und CKD-Stadium 5 erreicht.
    • Eingeschränkte Leberfunktion
      • Bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion müssen Nutzen und Risiken der Behandlung mit Tolvaptan - 1 A Pharma® sorgsam abgewogen werden. Die Behandlung der Patienten muss vorsichtig erfolgen und die Leberenzymwerte müssen regelmäßig überwacht werden.
      • Tolvaptan - 1 A Pharma® darf bei Patienten mit erhöhten Leberenzymwerten und/oder Anzeichen oder Symptomen von Leberschäden vor der Einleitung der Behandlung, welche die Kriterien für ein dauerhaftes Absetzen von Tolvaptan erfüllen, nicht angewendet werden.
      • Für Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klassen A und B) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
    • Kinder und Jugendliche
      • Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tolvaptan bei Kindern und Jugendlichen sind bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Tolvaptan wird für die pädiatrische Altersgruppe nicht empfohlen.

Kontraindikationen

  • Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile oder gegen Benzazepin oder Benzazepin-Derivate.
  • Erhöhte Leberenzyme und/oder Anzeichen oder Symptome von Leberschäden vor der Einleitung der Behandlung, welche die Kriterien für ein dauerhaftes Absetzen von Tolvaptan erfüllen.
  • Anurie
  • Volumendepletion
  • Hypernatriämie
  • Patienten, die keinen Durst empfinden oder nicht auf Durstgefühl reagieren können
  • Schwangerschaft
  • Stillzeit

Therapiehinweise

Mit Flüssigkeit einnehmen.

Nebenwirkungen

  • Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
    • Die pharmakodynamisch vorhersagbaren und am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Durst, Polyurie, Nykturie und Pollakisurie. Sie treten jeweils bei ca. 55%, 38%, 29% bzw. 23% der Patienten auf. Darüber hinaus sind bei Einnahme von Tolvaptan idiosynkratische Erhöhungen der Alaninaminotransferase-Blutwerte (ALT; 4,4%) und Aspartataminotransferase-Blutwerte (AST; 3,1%) sowie seltene Fälle von gleichzeitigem Anstieg der Gesamtbilirubin-Werte (BT; 0,2%) aufgetreten.
  • Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
    • Die Häufigkeiten der unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW), die mit einer Tolvaptan-Therapie in Verbindung gebracht werden, sind im Folgenden tabellarisch dargestellt. Die Tabelle basiert auf Nebenwirkungen, die während klinischer Studien und/oder nach Markteinführung berichtet wurden.
    • Alle UAW werden nach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt: Sehr häufig (>/= 1/10), Häufig (>/= 1/100, < 1/10), Gelegentlich (>/= 1/1.000, < 1/100), Selten (>/= 1/10.000, < 1/1.000), Sehr selten (< 1/10.000) und Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
    • Die Häufigkeit von berichteten Nebenwirkungen bei der Anwendung nach Markteinführung kann nicht bestimmt werden, da sie aus Spontanmeldungen stammen. Folglich wird die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen als „Nicht bekannt" bezeichnet.
    • Erkrankungen des Immunsystems
      • Nicht bekannt
        • Anaphylaktischer Schock, generalisierter Hautausschlag
    • Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
      • Sehr häufig
        • Polydipsie
      • Häufig
        • Dehydratation,
        • Hypernatriämie,
        • verminderter Appetit,
        • Hyperurikämie,
        • Hyperglykämie,
        • Gicht
    • Psychiatrische Erkrankungen
      • Häufig
        • Schlaflosigkeit
    • Erkrankungen des Nervensystems
      • Sehr häufig
        • Kopfschmerz,
        • Schwindelgefühl
      • Häufig
        • Dysgeusie,
        • Synkope
    • Herzerkrankungen
      • Häufig
        • Palpitationen
    • Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
      • Häufig
        • Dyspnoe
    • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
      • Sehr häufig
        • Diarrhoe,
        • Mundtrockenheit
      • Häufig
        • Abdominalschmerz,
        • aufgetriebener Bauch,
        • Obstipation,
        • Dyspepsie,
        • gastroösophageale Refluxkrankheit
    • Leber- und Gallenerkrankungen
      • Häufig
        • Anormale Leberfunktion
      • Nicht bekannt
        • Akutes Leberversagen1
    • Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
      • Häufig
        • Trockene Haut,
        • Ausschlag,
        • Pruritus,
        • Urtikaria
    • Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
      • Häufig
        • Arthralgie,
        • Muskelspasmen,
        • Myalgie
    • Erkrankungen der Nieren und Harnwege
      • Sehr häufig
        • Nykturie,
        • Pollakisurie,
        • Polyurie
    • Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
      • Sehr häufig
        • Ermüdung,
        • Durst
      • Häufig
        • Asthenie
    • Untersuchungen
      • Häufig
        • Erhöhte Alaninaminotransferase,
        • erhöhte Aspartataminotransferase,
        • Gewichtsabnahme,
        • Gewichtszunahme
      • Gelegentlich
        • Erhöhtes Bilirubin
      • Nicht bekannt
        • Kreatinphosphokinase im Blut erhöht
    • 1 Nach Markteinführung von Tolvaptan bei der Behandlung von ADPKD beobachtet. Lebertransplantation war notwendig.
  • Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
    • Laborergebnisse
      • In einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit ADPKD-Patienten wurde eine Erhöhung (> 3 x Obergrenze des Normalwerts [Upper Limit of Normal, ULN]) des ALT-Werts bei 4,4% (42/958) der mit Tolvaptan behandelten Patienten und bei 1,0% (5/484) der Patienten in der Placebo-Gruppe beobachtet; eine Erhöhung (> 3 × ULN) des AST-Werts wurde bei 3,1% (30/958) der Tolvaptan-Patienten und 0,8% (4/484) der mit Placebo behandelten Patienten festgestellt. Zwei (2/957, 0,2%) dieser mit Tolvaptan behandelten Patienten sowie ein dritter Patient aus einer offenen Erweiterungsstudie wiesen erhöhte Leberenzymwerte (> 3 x ULN) mit gleichzeitigem Anstieg des BT (> 2 x ULN) auf.

Anwendungshinweise

  • Zum Einnehmen.
  • Die Tabletten müssen unzerkaut mit einem Glas Wasser eingenommen werden.
  • Tolvaptan darf nicht zusammen mit Grapefruitsaft eingenommen werden. Die Patienten müssen angewiesen werden, Wasser oder andere wasserhaltige Flüssigkeiten in ausreichenden Mengen zu trinken.

Stillzeithinweise

  • Es ist nicht bekannt, ob Tolvaptan beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Tolvaptan in die Milch übergeht. Ein Risiko für das Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Tolvaptan - 1 A Pharma® ist während der Stillzeit kontraindiziert.

Schwangerschaftshinweise

  • Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Tolvaptan bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Die Anwendung von Tolvaptan bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.
  • Tolvaptan - 1 A Pharma® ist während der Schwangerschaft kontraindiziert.
  • Fertilität
    • Tierexperimentelle Studien haben Auswirkungen auf die Fertilität gezeigt. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Warnhinweise

  • Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
    • Idiosynkratische Hepatotoxizität
      • Bei Einnahme von Tolvaptan sind idiosynkratische Erhöhungen der Alanin- und Aspartataminotransferase-Blutwerte (ALT und AST) sowie in seltenen Fällen ein gleichzeitiger Anstieg des Gesamtbilirubin-Werts (BT) aufgetreten.
      • Nach Markteinführung wurde bei der Behandlung von ADPKD mit Tolvaptan über akutes Leberversagen berichtet, das eine Lebertransplantation nötig machte.
      • Bei einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie an ADPKD-Patienten lag der Zeitraum des Einsetzens der hepatozellulären Schädigung (durch Anstieg des ALT-Werts auf > 3 x ULN) zwischen drei und 14 Monaten nach Einleitung der Behandlung. Diese Anstiege waren reversibel und der ALT-Wert ging innerhalb von einem bis vier Monaten auf < 3 x ULN zurück. Zwar waren diese gleichzeitigen Anstiege bei sofortigem Absetzen von Tolvaptan reversibel, doch haben sie Potenzial für signifikante Leberschäden. Ähnliche Veränderungen in Verbindung mit anderen Arzneimitteln stehen im Zusammenhang mit dem Potenzial, irreversible und potenziell lebensbedrohliche Leberschädigungen zu verursachen.
      • Die verschreibenden Ärzte müssen die nachstehenden Sicherheitsvorschriften vollständig einhalten.
        • Zur Minderung des Risikos signifikanter und/oder irreversibler Leberschädigungen sind Bluttests zur Bestimmung der hepatischen Transaminase- und Bilirubinwerte vor der Anwendung von Tolvaptan, anschließend 18 Monate lang monatlich und danach regelmäßig alle drei Monate erforderlich. Die gleichzeitige Überwachung auf Symptome, die auf Leberschädigungen hinweisen können (wie Ermüdung, Anorexie, Übelkeit, Beschwerden im rechten Oberbauch, Erbrechen, Fieber, Ausschlag, Pruritus, dunkler Urin oder Ikterus), wird empfohlen.
        • Sollte ein Patient vor der Behandlungseinleitung anomale ALT-, AST- oder Gesamtbilirubin-Werte aufweisen, welche die Kriterien für ein dauerhaftes Absetzen erfüllen (siehe unten), ist die Anwendung von Tolvaptan kontraindiziert. Bei anomalen Ausgangswerten unter den Grenzen für ein dauerhaftes Absetzen kann die Behandlung nur dann eingeleitet werden, wenn der potenzielle Nutzen der Behandlung die potenziellen Gefahren überwiegt. Leberfunktionstests müssen in diesem Fall mit größerer Häufigkeit erfolgen. Es empfiehlt sich, den Rat eines Hepatologen einzuholen.
        • Während der ersten 18 Behandlungsmonate kann Tolvaptan nur an Patienten angewendet werden, deren Leberfunktion nach ärztlichem Befund eine Fortsetzung der Therapie erlaubt.
        • Beim Auftreten von Symptomen oder Anzeichen, die auf eine Leberschädigung hinweisen, oder Feststellung klinisch signifikanter anomal erhöhter ALT- oder AST-Werte während der Behandlung muss die Anwendung von Tolvaptan sofort unterbrochen werden und es müssen so bald wie möglich Wiederholungstests, einschließlich ALT, AST, Gesamtbilirubin und alkalischer Phosphatase (AP), durchgeführt werden (idealerweise innerhalb von 48 bis 72 Stunden). Die Tests sind mit größerer Häufigkeit fortzuführen, bis die Symptome/Anzeichen/anomalen Laborwerte sich stabilisieren bzw. abklingen. Dann kann die Tolvaptan-Behandlung wieder aufgenommen werden.
        • Die derzeitige klinische Praxis legt nahe, dass die Tolvaptan-Therapie unterbrochen werden muss, wenn sich anhaltend erhöhte oder steigende Transaminasewerte bestätigen. Die dauerhafte Absetzung ist bei anhaltenden signifikanten Erhöhungen und/oder klinischen Symptomen einer Leberschädigung erforderlich.
        • Empfohlene Richtlinien für die dauerhafte Absetzung:
          • ALT oder AST > 8 x ULN
          • ALT oder AST > 5 x ULN für mehr als zwei Wochen
          • ALT oder AST > 3 x ULN und Gesamtbilirubin > 2 x ULN oder INR (International Normalised Ratio) > 1,5
          • ALT oder AST > 3 x ULN mit anhaltenden Symptomen einer Leberschädigung, siehe oben.
        • Falls die ALT- und AST-Konzentrationen unter dem Dreifachen der ULN bleiben, kann die Tolvaptan-Therapie vorsichtig mit derselben oder einer niedrigeren Dosis fortgesetzt werden, wobei häufige Überwachungen durchzuführen sind, da die Transaminasewerte sich bei manchen Patienten im weiteren Therapieverlauf zu stabilisieren scheinen.
    • Zugang zu Wasser
      • Tolvaptan kann Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Wasserverlust verursachen, z. B. Durst, Polyurie, Nykturie und Pollakisurie. Deshalb müssen die Patienten Zugang zu Wasser (oder wasserhaltigen Flüssigkeiten) haben und in der Lage sein, ausreichende Mengen dieser Flüssigkeiten zu trinken. Die Patienten müssen angewiesen werden, beim ersten Anzeichen für Durst Wasser oder andere wasserhaltige Flüssigkeiten zu trinken, um übermäßigen Durst oder Dehydratation zu vermeiden.
      • Zusätzlich müssen die Patienten unabhängig vom Durstgefühl vor dem Zubettgehen ein bis zwei Gläser Flüssigkeit zu sich nehmen und bei jeder Nykturie-Episode in der Nacht erneut Flüssigkeit trinken.
    • Dehydratation
      • Während der Einnahme von Tolvaptan muss der Volumenstatus der Patienten überwacht werden, weil die Behandlung mit Tolvaptan zu schwerer Dehydratation führen kann, welche einen Risikofaktor für Nierenfunktionsstörungen darstellt. Eine genaue Überwachung des Körpergewichts wird empfohlen.
      • Eine fortschreitende Verringerung des Körpergewichts könnte ein frühes Anzeichen für eine fortschreitende Dehydratation sein. Wenn Dehydratation festgestellt wird, müssen geeignete Maßnahmen ergriffen werden, z. B. Aussetzen der Behandlung oder Reduzierung der Tolvaptan-Dosis und Erhöhung der Flüssigkeitszufuhr. Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit Erkrankungen geboten, die eine angemessene Flüssigkeitszufuhr verhindern oder die ein erhöhtes Risiko von Flüssigkeitsverlust haben, z. B. bei Erbrechen oder Durchfall.
    • Harnabflussbehinderung
      • Der Harnabfluss muss sichergestellt sein. Patienten mit partieller Harnabflussbehinderung, beispielsweise Patienten mit Prostatahypertrophie oder Miktionsstörungen, haben ein erhöhtes Risiko für einen akuten Harnverhalt.
    • Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt
      • Der Flüssigkeits- und Elektrolytstatus muss bei allen Patienten überwacht werden. Die Gabe von Tolvaptan führt zu starker Wasserdiurese (Aquarese) und kann Dehydratation sowie einen erhöhten Serumnatriumspiegel verursachen und ist bei Patienten mit Hypernatriämie kontraindiziert. Vor und nach dem Behandlungsbeginn mit Tolvaptan müssen daher Serumkreatinin, Elektrolyte und Symptome einer Störung des Elektrolythaushalts (z. B. Schwindelgefühl, Ohnmacht, Palpitationen, Verwirrtheit, Schwäche, Gangunsicherheit, Hyperreflexie, Krampfanfälle, Koma) untersucht werden, um Anzeichen einer Dehydratation zu überwachen.
      • Während einer Langzeitbehandlung sind die Elektrolytwerte mindestens alle drei Monate zu überwachen.
    • Anomaler Serumnatriumspiegel
      • Vor der Behandlung bestehende Anomalien der Natriumwerte (Hyponatriämie oder Hypernatriämie) müssen vor der Einleitung der Tolvaptan-Therapie korrigiert werden.
    • Anaphylaxie
      • Nach der Markteinführung wurden nach der Verabreichung von Tolvaptan sehr seltene Fälle von Anaphylaxie (einschließlich anaphylaktischen Schocks und generalisierten Ausschlags) berichtet.
      • Diese Art von Reaktion trat nach der ersten Anwendung von Tolvaptan auf. Während der Behandlung müssen Patienten sorgfältig überwacht werden. Bei Patienten, die nachweislich überempfindlich auf Benzazepine oder Benzazepin-Derivate (z. B. Benazepril, Conivaptan, Fenoldopam-Mesylat oder Mirtazapin) reagieren, kann das Risiko bestehen, dass sie überempfindlich auf Tolvaptan reagieren.
      • Wenn eine anaphylaktische Reaktion oder andere schwere allergische Reaktionen auftreten, muss die Verabreichung von Tolvaptan sofort abgesetzt und eine geeignete Therapie eingeleitet werden. Da Überempfindlichkeit eine Gegenanzeige ist, darf die Behandlung nach einer anaphylaktischen Reaktion oder anderen schweren allergischen Reaktionen nicht wieder aufgenommen werden.
    • Diabetes mellitus
      • Bei Diabetikern mit erhöhter Blutzuckerkonzentration (z. B. über 300 mg/dl) kann Pseudohyponatriämie auftreten. Diese Erkrankung ist vor und während der Behandlung mit Tolvaptan auszuschließen.
      • Tolvaptan kann Hyperglykämie verursachen. Deshalb ist bei Diabetikern, die mit Tolvaptan behandelt werden, eine vorsichtige Behandlung erforderlich. Dies trifft insbesondere auf Patienten mit unzureichend eingestelltem Diabetes Typ II zu.
    • Erhöhte Harnsäurewerte
      • Die Verringerung der Harnsäure-Clearance durch die Nieren ist eine bekannte Wirkung von Tolvaptan. In einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie an Patienten mit ADPKD wurden bei Tolvaptan-Patienten mehr Fälle (6,2%) von klinisch signifikant erhöhten Harnsäurewerten (über 10 mg/dl) berichtet als bei den mit Placebo behandelten Patienten (1,7%). Gicht wurde als Nebenwirkung häufiger bei mit Tolvaptan behandelten Patienten (28/961; 2,9%) als bei Patienten, die Placebo erhielten (7/483; 1,4%), berichtet. Ferner wurde in der doppelblinden, placebokontrollierten Studie die vermehrte Anwendung von Allopurinol und anderen Arzneimitteln gegen Gicht festgestellt.
      • Die Wirkungen auf die Serumharnsäure sind den reversiblen hämodynamischen Veränderungen der Niere zuzuschreiben, die als Reaktion auf die Wirkung von Tolvaptan auf die Urin-Osmolalität auftreten, und können klinisch relevant sein. Jedoch waren die Fälle von erhöhten Harnsäurewerten und/oder Gicht nicht schwerwiegend und führten nicht zum Absetzen der Therapie in der doppelblinden, placebokontrollierten Studie. Die Harnsäurekonzentration ist zu bestimmen, bevor die Tolvaptan-Therapie begonnen wird, und wenn dies auf der Grundlage von Symptomen während der Behandlung indiziert ist.
    • Wirkung von Tolvaptan auf die glomeruläre Filtrationsrate (GFR)
      • Eine reversible Reduzierung der GFR wurde in Studien mit ADPKD bei Einleitung der Tolvaptan-Behandlung beobachtet.
    • Chronische Nierenerkrankung
      • Es sind nur begrenzte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Tolvaptan bei Patienten mit CKD im späten Stadium 4 (eGFR < 25 ml/min/1,73 m2) verfügbar. Es sind keine Daten für Patienten mit CKD im Stadium 5 verfügbar. Die Tolvaptan-Behandlung sollte ausgesetzt werden, wenn die Niereninsuffizienz fortschreitet und CKD-Stadium 5 erreicht.
    • Dopinghinweis
      • Die Anwendung des Arzneimittels Tolvaptan - 1 A Pharma® kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Eine missbräuchliche Anwendung von Tolvaptan - 1 A Pharma® zu Dopingzwecken kann die Gesundheit gefährden.
    • Lactose
      • Tolvaptan - 1 A Pharma® enthält Lactose als einen der sonstigen Bestandteile. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
    • Natrium
      • Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d. h. es ist nahezu „natriumfrei".
  • Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
    • Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Tolvaptan
      • CYP3A-Hemmer
        • Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die mittelstarke CYP3A-Hemmer (z. B. Amprenavir, Aprepitant, Atazanavir, Ciprofloxacin, Crizotinib, Darunavir/Ritonavir, Diltiazem, Erythromycin, Fluconazol, Fosamprenavir, Imatinib, Verapamil) oder starke CYP3A-Hemmer (z. B. Itraconazol, Ketoconazol, Ritonavir, Clarithromycin) sind, erhöht die Tolvaptan-Exposition.
        • Die gleichzeitige Gabe von Tolvaptan und Ketoconazol bewirkte einen 440%igen Anstieg der Fläche unter der Zeit-Konzentrations-Kurve (AUC) und einen 248%igen Anstieg der maximalen beobachteten Plasmakonzentration (Cmax) von Tolvaptan.
        • Die gleichzeitige Gabe von Tolvaptan und Fluconazol, einem mittelstarken CYP3A-Hemmer, führte für Tolvaptan zu einem 200%-igen Anstieg der AUC bzw. einem 80%-igen Anstieg der Cmax.
        • Bei gleichzeitiger Verabreichung von Tolvaptan und Grapefruitsaft, einem mittelstarken bis starken CYP3A-Hemmer, verdoppelte sich die Spitzenkonzentration (Cmax) von Tolvaptan.
        • Während der Einnahme mittelstarker bis starker CYP3A-Hemmer wird empfohlen, die Tolvaptan-Dosis zu reduzieren. Bei Patienten, die mit mittelstarken oder starken CYP3A-Hemmern behandelt werden, ist äußerste Vorsicht geboten, insbesondere wenn die Inhibitoren häufiger als einmal pro Tag eingenommen werden.
      • CYP3A-Induktoren
        • Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die potente CYP3A-Induktoren sind (z. B. Rifampicin), verringert die Tolvaptan-Exposition und -Wirkung. Die gleichzeitige Gabe von Tolvaptan und Rifampicin verringert Cmax und AUC für Tolvaptan um ca. 85%. Daher ist die gleichzeitige Verabreichung von Tolvaptan und starken CYP3A-Induktoren (z. B. Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Phenytoin, Carbamazepin und Johanniskraut) zu vermeiden.
      • Gleichzeitige Verabreichung mit Arzneimitteln, die zu einer Erhöhung der Natriumkonzentration im Serum führen
        • Aus kontrollierten Studien mit gleichzeitiger Anwendung von Tolvaptan und hypertoner Natriumchloridlösung, oralen Natriumformulierungen und Arzneimitteln, welche die Natriumkonzentration im Serum erhöhen, liegen keine Erkenntnisse vor. Arzneimittel mit einem hohen Natriumgehalt, wie z. B. analgetische Brausepräparate und bestimmte natriumhaltige Mittel gegen Dyspepsie, können ebenfalls die Natriumkonzentration im Serum erhöhen. Die gleichzeitige Verabreichung von Tolvaptan und Arzneimitteln, die zu einer Erhöhung der Natriumkonzentration im Serum führen, kann das Risiko für Hypernatriämie erhöhen und wird daher nicht empfohlen.
      • Diuretika
        • Es wurden keine umfangreichen Studien mit Tolvaptan in Kombination mit Diuretika bei ADPKD durchgeführt. Obwohl die gleichzeitige Anwendung von Tolvaptan mit Schleifen- und Thiaziddiuretika keine synergistische oder additive Wirkung zu haben scheint, kann jede Arzneimittelklasse potenziell zu schwerer Dehydratation führen, die einen Risikofaktor für Nierenfunktionsstörung darstellt. Bei Hinweisen auf Dehydratation oder Nierenfunktionsstörung sind geeignete Maßnahmen zu ergreifen, z. B. Unterbrechung der Behandlung oder Reduzierung der Dosis von Tolvaptan und/oder der Diuretika und Erhöhung der Flüssigkeitszufuhr. Andere mögliche Ursachen der Nierenfunktionsstörung oder Dehydratation müssen beurteilt und behandelt werden.
    • Wirkung von Tolvaptan auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
      • CYP3A-Substrate
        • Bei gesunden Probanden hatte Tolvaptan, ein CYP3A-Substrat, keine Wirkung auf die Plasmakonzentrationen einiger anderer CYP3A-Substrate (z. B. Warfarin oder Amiodaron). Tolvaptan erhöhte den Plasmaspiegel von Lovastatin um das 1,3- bis 1,5-Fache. Obwohl dieser Anstieg keine klinische Relevanz hat, weist er darauf hin, dass Tolvaptan die Exposition gegenüber CYP3A4-Substraten potenziell erhöhen kann.
      • Transporter-Substrate
      • P-Glykoprotein-Substrate:
        • In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Tolvaptan ein Substrat und kompetitiver Hemmer von P-Glykoprotein ist (P-gp). Die Steady-State-Digoxin-Konzentrationen waren bei gleichzeitiger Verabreichung mehrerer einmal täglicher Dosen von 60 mg Tolvaptan erhöht (1,3-fache Erhöhung der maximal beobachteten Plasmakonzentration [Cmax] und 1,2-fache Erhöhung der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve über das Dosierungsintervall [AUCt]).
        • Daher müssen Patienten, die Digoxin oder andere P-gp-Substrate mit enger therapeutischer Breite (z. B. Dabigatran) erhalten, vorsichtig behandelt und auf übermäßige Wirkungen untersucht werden, wenn sie mit Tolvaptan behandelt werden.
      • OATP1B1/OAT3/BCRP und OCT1:
        • In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass Tolvaptan oder dessen Oxobutyrat-Metabolit das Potenzial haben könnte, OATP1B1, OAT3, BCRP und OCT1-Transporter zu hemmen. Die gleichzeitige Verabreichung von Tolvaptan (90 mg) mit Rosuvastatin (5 mg), einem BCRP-Substrat, erhöhte die Cmax und AUCt von Rosuvastatin um 54% bzw. 69%.
        • Wenn BCRP-Substrate (z. B. Sulfasalazin) zusammen mit Tolvaptan verabreicht werden, müssen die Patienten vorsichtig behandelt und auf übermäßige Wirkungen dieser Arzneimittel untersucht werden.
        • Die Verabreichung von Rosuvastatin (OATP1B1-Substrat) oder Furosemid (OAT3-Substrat) an gesunde Probanden mit erhöhten Plasmakonzentrationen des Oxobuttersäuremetaboliten (Inhibitor von OATP1B1 und OAT3) führte zu keiner nennenswerten Veränderung der Pharmakokinetik von Rosuvastatin oder Furosemid. Statine, die häufig in der Tolvaptan-Phase-3-Pivot-Studie verwendet wurden (z. B. Rosuvastatin und Pitavastatin) sind OATP1B1- oder OATP1B3-Substrate; während der Phase-3-Pivot-Studie für Tolvaptan wurde jedoch bei ADPKD kein Unterschied im Nebenwirkungsprofil beobachtet. Wenn OCT1-Substrate (z. B. Metformin) gleichzeitig mit Tolvaptan angewendet werden, muss dabei vorsichtig vorgegangen werden und die Patienten müssen auf übermäßige Wirkungen dieser Arzneimittel untersucht werden.
      • Diuretika oder nicht diuretische Antihypertensiva
        • In den Studien mit ADPKD wurden keine Routinemessungen des Blutdrucks im Stehen durchgeführt.
        • Daher kann das Risiko von Orthostasesyndrom/lageabhängiger Hypotonie aufgrund einer pharmakodynamischen Wechselwirkung mit Tolvaptan nicht ausgeschlossen werden.
      • Gleichzeitige Verabreichung mit Vasopressin-Analoga
        • Zusätzlich zu seiner aquaretischen Wirkung auf die Nieren kann Tolvaptan vaskuläre Vasopressin-V2-Rezeptoren unterdrücken, die an der Freisetzung von Gerinnungsfaktoren (z. B. Von-Willebrand-Faktor) aus den Endothelzellen beteiligt sind. Deshalb kann bei Patienten, die solche Analoga zur Prävention oder Kontrolle von Blutungen erhalten, durch gleichzeitige Verabreichung von Tolvaptan die Wirkung von Vasopressin-Analoga wie Desmopressin abgeschwächt werden. Die gleichzeitige Gabe von Tolvaptan und Vasopressin-Analoga wird nicht empfohlen.
      • Tabak- und Alkoholkonsum
        • Die Daten zu Tabak- oder Alkoholkonsum in ADPKD-Studien sind zu begrenzt, um mögliche Wechselwirkungen von Rauchen oder Alkohol auf die Wirksamkeit und Sicherheit der ADPKD-Behandlung mit Tolvaptan zu ermitteln.
  • Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
    • Tolvaptan - 1 A Pharma® hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Beim Führen eines Fahrzeugs oder bei der Bedienung von Maschinen ist zu berücksichtigen, dass gelegentlich Schwindelgefühl, Asthenie oder Ermüdung auftreten können.
  • Überdosierung
    • Orale Einzeldosen bis zu 480 mg (vierfache empfohlene Tageshöchstdosis) und mehrfache Dosen bis zu 300 mg einmal täglich für 5 Tage wurden in Studien an gesunden Probanden gut vertragen. Es gibt kein spezielles Gegenmittel für eine Vergiftung mit Tolvaptan. Es kann davon ausgegangen werden, dass die Anzeichen und Symptome einer akuten Überdosis denen einer übermäßigen pharmakologischen Wirkung entsprechen: Anstieg der Natriumkonzentration im Serum, Polyurie, Durst und Dehydratation/Hypovolämie.
    • Bei Ratten und Hunden wurde nach Verabreichung von oralen Einzeldosen von 2.000 mg/kg (maximal mögliche Dosis) keine Mortalität beobachtet. Eine orale Einzeldosis von 2.000 mg/kg war bei Mäusen tödlich und die Toxizitätssymptome der betroffenen Mäuse umfassten verminderte lokomotorische Aktivität, torkelnden Gang, Tremor und Hypothermie.
    • Bei Patienten, die vermutlich eine Tolvaptan-Überdosis genommen haben, werden eine Untersuchung der Vitalzeichen, Elektrolytkonzentrationen, des Flüssigkeitsstatus und ein EKG empfohlen. Bis zum Abklingen der Wasserdiurese (Aquarese) müssen Wasser und/oder Elektrolyte ausreichend zugeführt werden. Eine Dialyse zur Beseitigung von Tolvaptan ist aufgrund seiner hohen Bindungsaffinität an menschliches Plasmaprotein (> 98%) möglicherweise nicht wirksam.