TRISEQUENS

• Hormonsubstitutionstherapie (HRT) bei Estrogenmangelsymptomen nach der Menopause bei Frauen, deren letzte Monatsblutung mindestens 6 Monate zurückliegt
• Prävention einer Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit hohem Frakturrisiko, die eine Unverträglichkeit oder Kontraindikation gegenüber anderen zur Osteoporoseprävention zugelassenen Arzneimitteln aufweisen
• Hinweis: es liegen nur begrenzte Erfahrungen bei der Behandlung von Frauen > 65 Jahren vor

• Hormonsubstitutionstherapie (HRT) bei Estrogenmangelsymptomen nach der Menopause; Prävention einer Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit hohem Frakturrisiko
  • zur kont. sequenziellen Hormonsubstitutionstherapie:
    • kontinuierliche Anwendung von Estrogen plus sequenzielle Ergänzung von Gestagen für 12 Tage eines jeden 28-Tage- Zyklus
  • Anwendung der niedrigsten wirksamen Dosis für die kürzest mögliche Therapiedauer
  • 1 Filmtablette 1mal / Tag in der angegebenen Reihenfolge: blaue, weisse, rote Tabletten
    • 1. - 10. Tag: 1 (blaue) Filmtablette (Estradiol 2 mg) 1mal / Tag
    • 11.- 22. Tag: 1 (weiße) Filmtablette (Estradiol 2 mg und Norethisteronacetat 1 mg) 1mal / Tag
    • 23.- 28. Tage: 1 (rote) Filmtablette (Estradiol 1 mg) 1mal / Tag
      • während der Einnahmephase der roten Filmtabletten kommt es normalerweise zu einer Entzugsblutung
  • nach Einnahme der letzten roten Filmtablette wird die Behandlung am folgenden Tag mit der ersten blauen Filmtablette einer neuen Kalenderpackung fortgesetzt
  • Frauen ohne HRT oder mit bisher kontinuierlicher kombinierter Therapie
    • Einnahmebeginn: an jedem beliebigen Tag
  • Wechsel von einem anderen sequenziellen Hormonsubstitutionspräparat
    • Behandlungsbeginn am Tag nach Beendigung des vorherigen Behandlungsschemas
  • vergessene Dosis
    • < 12 Stunden: sobald wie möglich nachholen
    • > 12 Stunden: Tablette verwerfen
      • erhöhte Wahrscheinlichkeit einer Durchbruchblutung oder Schmierblutung
  • akute Lebererkrankung oder zurückliegende Lebererkrankungen (solange sich die relevanten Leberenzym-Werte nicht normalisiert haben)
    • Anwendung kontraindiziert
  • Frauen > 65 Jahre
    • nur begrenzte Erfahrungen vorliegend

Norethisteron und Estradiol

• (bekannte) Überempfindlichkeit gegen Norethisteron und Estradiol
• bekannter, bestehender oder früherer Brustkrebs bzw. ein entsprechender Verdacht
• bekannter, bestehender oder früherer Estrogen-abhängige maligne Tumoren bzw. ein entsprechender Verdacht (z.B. Endometriumkarzinom)
• diagnostisch nicht abgeklärte Blutung im Genitalbereich
• unbehandelte Endometriumhyperplasie
• frühere oder bestehende, gesicherte venöse thromboembolische Erkrankungen (v.a.tiefe Venenthrombosen, Lungenembolie)
• bestehende oder frühere arterielle thromboembolische Erkrankungen (z. B. Angina pectoris, Myokardinfarkt)
• bekannte thrombophile Erkrankungen (z. B. Protein-C-, Protein-S- oder Antithrombin-Mangel)
• akute Lebererkrankung oder zurückliegende Lebererkrankungen, so lange sich die relevanten Leberenzym-Werte nicht normalisiert haben
• Porphyrie
• Schwangerschaft
• Stillzeit

• Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Endometriumkarzinom
• Infektionen und parasitäre Erkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • genitale Candidiasis
    • Vaginitis
• Erkrankungen des Immunsystems
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Überempfindlichkeit
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • allergische Reaktion
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • generalisierte Überempfindlichkeitsreaktion (z. B. anaphylaktischer Schock)
• Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Flüssigkeitsretention
• Psychiatrische Erkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Depression
    • Verschlechterung von Depression
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Nervosität
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Schlaflosigkeit
    • Angst
    • verminderte Libido
    • gesteigerte Libido
• Erkrankungen des Nervensystems
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Kopfschmerzen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Benommenheit
    • Schlaflosigkeit
    • Depressionen
    • Migräne
    • Verschlechterung von Migräne
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Libidostörung (nicht näher spezifiziert)
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Schwindel
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Schlaganfall
• Augenerkrankungen
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Sehstörungen
• Herzerkrankungen
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Myokardinfarkt
• Gefäßerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • erhöhter Blutdruck
    • Verschlimmerung bestehender Hypertonie
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • periphere Embolie und Thrombose
    • oberflächliche Thrombophlebitis
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Lungenembolie
    • tiefe Venenthrombose
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Dyspepsie
    • Bauchschmerzen
    • abdominelles Spannungsgefühl
    • Unwohlsein
    • Blähungen
    • Übelkeit
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Erbrechen
    • Flatulenz
    • Völlegefühl
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Diarrhö
• Leber- und Gallenerkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Gallenblasenerkrankung
    • Gallensteine
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Verschlechterung Gallensteinleiden
    • Wiederauftreten Gallensteinleiden
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Hautausschlag
    • Pruritus
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Alopezie
    • Hirsutismus
    • Akne
    • Urtikaria
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Seborrhö
    • Angioödem
• Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Rückenschmerzen
    • Krämpfe in den Beinen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Muskelkrämpfe
• Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Empfindlichkeit der Brust
    • Brustschmerzen
    • Regelstörung
    • Menorrhagie
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Vaginalblutungen
    • Verschlimmerung bestehender Uterusfibromyome
    • Ödeme in der Brust
    • Brustvergrößerung
    • Entstehung, wiederauftreten oder Vergrößerung von Uterusmyomen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Endometriumhyperplasie
    • Dysmenorrhoe
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Uterusfibromyom
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • vulvovaginaler Pruritus
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • (periphere) Ödeme
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Unwirksamkeit des Arzneimittels
• Untersuchungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Gewichtszunahme
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Gewichtsabnahme
    • erhöhter Blutdruck

weitere unerwünschte Arzneimittelwirkungen die im Zusammenhang mit der Estrogen/Gestagen-Behandlung genannt wurden:

• Erkrankungen des Nervensystems
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • wahrscheinliche Demenz, ab einem Alter von 65 Jahren
• Augenerkrankungen
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • trockene Augen
    • veränderte Zusammensetzung der Tränenflüssigkeit
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Alopezie
    • Chloasma
    • Erythema multiforme
    • Erythema nodosum
    • hämorraghisches Exanthem
    • vaskuläre Purpura

• Einnahme jeden Tag möglichst zur gleichen Zeit ohne Unterbrechung

• das Arzneimittel ist während der Stillzeit nicht indiziert

• das Arzneimittel ist in der Schwangerschaft nicht indiziert
• wenn es während der Therapie zu einer Schwangerschaft kommt: Therapie sofort abbrechen
• Norethisteron
  • klinische Daten aus einer begrenzten Anzahl exponierter Schwangerschaften weisen auf unerwünschte Wirkungen von Norethisteron auf den Fetus hin
  • bei höheren als die für orale Kontrazeptiva und die HRT üblichen Dosen wurde eine Maskulinisierung von weiblichen Feten berichtet
• Kombinationen von Estrogenen und Gestagenen
  • die meisten zurzeit vorliegenden epidemiologischen Studien, die hinsichtlich einer unbeabsichtigten Exposition des Fetus mit Kombinationen von Estrogenen und Gestagenen relevant sind, zeigen keine teratogenen oder fetotoxischen Wirkungen

• Allgemein
  • eine Hormonsubstitutionstherapie (HRT) sollte nur zur Behandlung postmenopausaler Beschwerden begonnen werden, welche die Lebensqualität beeinträchtigen
  • Nutzen und Risiken sollten im Einzelfall mindestens jährlich sorgfältig gegeneinander abgewogen werden
  • HRT sollte nur so lange fortgeführt werden, wie der Nutzen die Risiken überwiegt
  • nur begrenzte Daten zur Bewertung der Risiken einer HRT bei vorzeitiger Menopause
    • da absolutes Risiko bei jüngeren Frauen niedriger ist, könnte das Nutzen-Risiko-Verhältnis bei jüngeren Frauen günstiger sein als bei älteren
• medizinische Untersuchung/Kontrolluntersuchungen
  • vor Beginn bzw. Wiederaufnahme einer Hormonsubstitutionstherapie ist eine vollständige Eigen- und Familienanamnese der Patientin zu erheben
  • körperliche Untersuchung (einschließlich Unterleib und Brust) sollte sich an diesen Anamnesen sowie den Kontraindikationen und Warnhinweisen orientieren
  • während der Behandlung werden regelmäßige Kontrolluntersuchungen empfohlen, die sich in Häufigkeit und Art nach der individuellen Risikosituation der Frau richten
  • Frauen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen der Brüste sie dem Arzt mitteilen müssen (siehe Brustkrebs weiter unten)
  • Untersuchungen, einschließlich geeigneter bildgebender Verfahren wie Mammographie, sind entsprechend der gegenwärtig üblichen Vorsorgepraxis und den klinischen Notwendigkeiten der einzelnen Frau durchzuführen
• Situationen, die eine Überwachung erfordern
  • Patientinnen sollten engmaschig überwacht werden, wenn eine der folgenden Situationen bzw. Erkrankungen vorliegt oder früher vorlag bzw. sich während einer Schwangerschaft oder einer zurückliegenden Hormonbehandlung verschlechtert hat
    • dies gilt auch für den Fall, dass eine der nachfolgend genannten Situationen oder Erkrankungen im Laufe der aktuellen Hormonsubstitutionstherapie auftritt bzw. sich verschlechtert
      • Leiomyom (Uterusmyom)
      • Endometriose
      • Risikofaktoren für Thromboembolien (siehe unten)
      • Risikofaktoren für estrogenabhängige Tumore, z. B. Auftreten von Mammakarzinom bei Verwandten 1. Grades
      • Hypertonie
      • Lebererkrankungen (z. B. Leberadenom)
      • Diabetes mellitus mit oder ohne Beteiligung der Gefäße
      • Cholelithiasis
      • Migräne oder (schwere) Kopfschmerzen
      • systemischer Lupus erythematodes (SLE)
      • Endometriumhyperplasie in der Vorgeschichte (siehe unten)
      • Epilepsie
      • Asthma
      • Otosklerose
      • Flüssigkeitsretention aufgrund kardialer oder renaler Funktionsstörungen (siehe Abschnitt sonstige Erkrankungszustände)
      • Hypertriglyceridämie
• Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch
  • bei Vorliegen einer Kontraindikation
  • Ikterus oder Verschlechterung der Leberfunktion
  • signifikante Erhöhung des Blutdrucks
  • Einsetzen migräneartiger Kopfschmerzen
  • Anzeichen für Blutgerinnsel
  • Schwangerschaft
• Endometriumhyperplasie und -krebs
  • bei Frauen mit intaktem Uterus ist das Risiko für Endometriumhyperplasie und -karzinom bei längerfristiger Estrogen-Monotherapie erhöht
  • berichtete Anstieg des Risikos für die Entstehung eines Endometriumkarzinoms bei Anwenderinnen einer Estrogen-Monotherapie schwankt zwischen einer zweifachen bis zu einer zwölffachen Zunahme, verglichen mit Frauen ohne HRT, abhängig von der Dauer der Anwendung und der Höhe der Estrogendosis
  • nach Beendigung der Behandlung kann das Risiko für mindestens 10 Jahre erhöht bleiben
  • zusätzliche zyklische Gabe eines Gestagens für die Dauer von mindestens 12 Tagen pro Monat bzw. pro 28-Tage-Zyklus oder die kontinuierliche kombinierte Estrogen-Gestagen-Behandlung von Frauen mit intaktem Uterus kompensiert das zusätzliche Risiko, das von der Estrogen-Monotherapie ausgeht
  • Durchbruch- und Schmierblutungen können während der ersten Monate der Behandlung auftreten
    • wenn solche Blutungen nach den ersten Monaten der Behandlung andauern, einige Zeit später während der Therapie auftreten oder nach Therapieende anhalten, muss die Ursache ermittelt und u. U. eine Biopsie des Endometriums durchgeführt werden, um eine maligne Erkrankung des Endometriums auszuschließen
• Brustkrebs
  • es gibt Belege für ein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei Frauen, die Estrogen-Gestagen-Kombinationen oder eine HRT mit Estrogen-Monopräparaten erhalten
  • dieses Risiko ist von der Dauer der HRT abhängig
  • im Rahmen der randomisierten placebokontrollierten Studie Women's Health Initiative Study (WHI) und einer Metaanalyse von prospektiven epidemiologischen Studien wurde gleichermaßen ein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei Frauen festgestellt, die eine Kombination aus Estrogen und Gestagen als HRT einnehmen
  • dieses Risiko tritt nach ca. 3 (1 - 4) Jahren in Erscheinung
  • Ergebnisse einer großen Metaanalyse haben gezeigt, dass nach Behandlungsende das erhöhte Risiko im Laufe der Zeit abnimmt und die Zeit bis zur Rückkehr auf das altersentsprechende Grundrisiko von der Dauer der vorherigen Anwendung der HRT abhängig ist
  • wenn die HRT mehr als 5 Jahre lang angewendet wurde, kann das Risiko über einen Zeitraum von 10 Jahren oder länger andauern
  • eine HRT, insbesondere eine kombinierte Behandlung mit Estrogenen und Gestagenen, führt zu einer erhöhten Brustdichte in der Mammographie, was sich nachteilig auf die radiologische Brustkrebsdiagnostik auswirken kann
• Ovarialkarzinom
  • Ovarialkarzinom ist viel seltener als Brustkrebs
  • epidemiologische Erkenntnisse einer großen Meta-Analyse lassen auf ein leicht erhöhtes Risiko bei Frauen schließen, die im Rahmen einer HRT Estrogen-Monoarzneimittel oder kombinierte Estrogen-Gestagen-Arzneimittel anwenden, das sich innerhalb von 5 Anwendungsjahren zeigt und nach Beendigung der Behandlung im Laufe der Zeit abnimmt
  • einige weitere Studien, einschließlich der WHI-Studie, deuten darauf hin, dass das entsprechende Risiko unter der Anwendung einer kombinierten HRT vergleichbar oder geringfügig geringer ist
• venöse Thromboembolie
  • eine HRT ist mit einem 1,3- bis 3-fach erhöhten Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) verbunden, vor allem für tiefe Venenthrombosen oder Lungenembolien
  • im ersten Jahr einer HRT ist das Auftreten einer VTE wahrscheinlicher als später
  • Patientinnen mit bekannter Thrombophilie haben ein erhöhtes VTE-Risiko
  • eine HRT kann dieses Risiko erhöhen und ist daher bei diesen Patientinnen kontraindiziert
  • zu den allgemein anerkannten VTE-Risikofaktoren gehören
    • Anwendung von Estrogenen
    • höheres Alter
    • größere Operationen
    • längere Immobilisierung
    • erhebliches Übergewicht (BMI > 30 kg/m²)
    • Schwangerschaft/Wochenbett
    • systemischer Lupus erythematodes (SLE)
    • Krebs
  • es besteht kein Konsens über die mögliche Rolle von Varizen bei VTE
  • wie bei allen postoperativen Patienten müssen vorbeugende Maßnahmen zur Verhinderung einer VTE nach der Operation berücksichtigt werden
  • bei längerer Immobilisierung nach einer geplanten Operation wird empfohlen, die HRT 4 bis 6 Wochen vor dem Eingriff auszusetzen
    • Behandlung sollte erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau wieder vollständig mobilisiert ist
  • bei Frauen ohne VTE in der Vorgeschichte, aber mit Verwandten ersten Grades, die bereits in jungen Jahren an venöser Thromboembolie erkrankten, kann ein Thrombophilie-Screening in Erwägung gezogen werden, vorher sollte die Patientin eingehend über die begrenzte Aussagekraft dieses Verfahrens beraten werden (es wird nur ein Teil der Defekte identifiziert, die zu einer Thrombophilie führen)
  • wird ein thrombophiler Defekt festgestellt und ist venöse Thromboembolie bei Verwandten bekannt oder ist der festgestellte Defekt schwerwiegend (z. B. Antithrombin-, Protein-S- und/oder Protein-CMangel oder eine Kombination von Defekten), so ist eine HRT kontraindiziert
  • Patientinnen unter einer dauerhaften Behandlung mit Antikoagulantien
    • vor Anwendung einer HRT sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig abgewogen werden
  • sollte sich eine VTE nach Beginn der HRT entwickeln, muss das Arzneimittel abgesetzt werden
  • sofort Kontakt mit einem Arzt aufnehmen, wenn sie mögliche Symptome einer Thromboembolie bemerken (insbesondere schmerzhafte Schwellung eines Beins, plötzlicher Schmerz im Brustkorb, Atemnot)
• koronare Herzkrankheit (KHK)
  • es gibt keine Hinweise aus randomisierten kontrollierten Studien, dass eine kombinierte HRT mit Estrogen und Gestagen oder eine Estrogen-Monotherapie Frauen vor einem Myokardinfarkt schützt, unabhängig davon, ob bei ihnen eine koronare Herzkrankheit vorliegt oder nicht
  • relatives Risiko einer koronaren Herzkrankheit ist unter einer kombinierten HRT mit Estrogen und Gestagen geringfügig erhöht
  • da das Ausgangsrisiko für eine koronare Herzkrankheit in hohem Maß altersabhängig ist, ist die Zahl der zusätzlich auftretenden Fälle, die auf die HRT aus Estrogen und Gestagen zurückgehen, bei prämenopausalen gesunden Frauen sehr gering Zahl steigt jedoch mit zunehmendem Alter
• ischämischer Schlaganfall
  • kombinierte Behandlung mit Estrogen und Gestagen und die Estrogen-Monotherapie sind mit einem bis zu 1,5-fach erhöhten Schlaganfallrisiko verbunden
  • relatives Risiko ist unabhängig vom Alter und der Zeitspanne, die seit der Menopause vergangen ist
  • da allerdings das Grundrisiko, einen Schlaganfall zu erleiden, in hohem Maß altersabhängig ist, nimmt das Gesamtrisiko eines Schlaganfalls für Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter zu
• Hypothyreose
  • bei Patientinnen, die eine Schilddrüsenhormon-Substitutionstherapie benötigen, sollte die Schilddrüsenfunktion während der HRT regelmäßig überwacht werden, um sicherzustellen, dass der Schilddrüsenhormonspiegel in einem akzeptablen Bereich bleibt
• Angioödem
  • Estrogene können Symptome eines Angioödems hervorrufen oder verschlimmern, dies gilt insbesondere für Patientinnen mit hereditären Angioödemen
• sonstige Erkrankungszustände
  • Estrogene können eine Flüssigkeitsretention bewirken; daher müssen Patientinnen mit kardialen oder renalen Funktionsstörungen sorgfältig beobachtet werden
  • Frauen mit vorbestehender Hypertriglyzeridämie müssen während einer Estrogen- oder kombinierten Hormonsubstitutionstherapie engmaschig überwacht werden, weil im Zusammenhang mit einer Estrogentherapie unter derartigen Umständen von seltenen Fällen eines starken Triglyzeridanstiegs im Plasma mit der Folge einer Pankreatitis berichtet wurde
  • Estrogene erhöhen die Konzentration des thyroxinbindenden Globulins (TBG), wodurch es zu einem Anstieg des gesamten zirkulierenden Schilddrüsenhormons kommt, was anhand des proteingebundenen Jods (PBI), des T4-Spiegels (Säulen- oder Radioimmunassay) oder T3-Spiegels (Radioimmunassay) gemessen wird
  • T3-Harzaufnahme ist herabgesetzt, was einen TBG Anstieg widerspiegelt
  • freien T4- und T3-Konzentrationen verändern sich nicht
  • andere Bindungsproteine können im Serum erhöht sein, wie das corticoidbindende Globulin (CBG) und das Geschlechtshormonbindende Globulin (sex-hormone-binding globulin/SHBG), was zu einem Ansteigen der zirkulierenden Corticosteroide bzw. Sexualhormone führt
  • freie oder biologisch aktive Hormonkonzentrationen bleiben unverändert
  • andere Plasmaproteine können erhöht sein (Angiotensinogen/Renin-Substrat, Alpha-1-Antitrypsin und Coeruloplasmin)
  • unter einer HRT verbessern sich die kognitiven Fähigkeiten nicht
  • Hinweise auf erhöhtes Risiko für eine wahrscheinliche Demenz bei Frauen, die bei Beginn einer kontinuierlichen kombinierten HRT oder einer Estrogen-Monotherapie älter als 65 Jahre waren