Triumeq 50 mg/600 mg/300 mg Filmtabletten

• Infektionen mit dem humanen Immundefizienz-Virus Typ 1 (HIV-1) bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern mit mind. 25 kg KG
  • vor Beginn der Behandlung
    • Patient auf das Vorhandensein des HLA-B*5701-Allels untersuchen (unabhängig von der ethnischen Zugehörigkeit)
    • keine Anwendung bei Patienten, die das HLA-B*5701-Allel tragen

• Infektionen mit dem Humanen Immundefizienz-Virus Typ 1 (HIV-1)
  • allgemein
    • Therapie sollte von einem Arzt verschrieben werden, der Erfahrung in der Behandlung der HIV-Infektion besitzt
    • fixe Kombination
      • nicht zur Anwendung bei Patienten geeignet, die eine Dosisanpassung benötigen
      • wenn Absetzen oder Dosisanpassung erforderlich
        • Monopräparate mit Dolutegravir, Abacavir oder Lamivudin anwenden
    • Kinder (</= 3 Monate, 6 - < 25 kg KG)
      • Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen anwenden
      • Bioverfügbarkeit der Filmtabletten und der dispergierbaren Tabletten von Dolutegravir ist nicht vergleichbar
        • nicht als direkten Ersatz verwenden
  • Erwachsene, Jugendliche und Kinder (>/= 25 kg KG)
    • 1 Tablette (entsprechend 50 mg Dolutegravir, 600 mg Abacavir und 300 mg Lamivudin) 1mal / Tag
    • versäumte Dosis
      • nächste Dosis nicht innerhalb der nächsten 4 Stunden fällig
        • versäumte Einnahme so schnell wie möglich nachholen
      • nächste Dosis innerhalb der nächsten 4 Stunden fällig
        • versäumte Einnahme nicht nachholen
        • mit gewohntem Einnahmeschema fortfahren
  • Erwachsene, Jugendliche und Kinder (< 25 kg KG)
    • Anwendung nicht empfohlen (fixe Kombination, Dosis kann nicht reduziert werden)

Dosisanpassung

• ältere Patienten (>/= 65 Jahre)
  • Daten nur eingeschränkt vorhanden
  • keine Evidenz dafür, dass bei älteren Patienten eine andere Dosierung als bei jüngeren erwachsenen Patienten erforderlich ist
  • Anwendung mit besonderer Vorsicht (aufgrund altersbedingter Veränderungen, wie z. B. Einschränkung der Nierenfunktion oder Änderung der hämatologischen Parameter)
• eingeschränkte Nierenfunktion
  • Kreatinin-Clearance < 30 ml / Min.
    • Anwendung nicht empfohlen
  • leichte bis mittelgradige Nierenfunktionsstörung
    • keine Dosisanpassung erforderlich
  • Kreatinin-Clearance < 50 ml / Min.
    • Lamivudin-Exposition signifikant erhöht
• eingeschränkte Leberfunktion
  • Abacavir wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert
  • mittelgradige oder schwere Leberfunktionsstörung
    • keine klinischen Daten vorliegend
    • Anwendung nicht empfohlen
      • sofern nicht als notwendig erachtet
  • leichte Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 5 - 6)
    • engmaschige Überwachung
    • Kontrolle der Abacavir-Plasmaspiegel erforderlich, wenn möglich
• Kinder und Jugendliche (< 3 Monaten / < 6 kg KG)
  • Sicherheit und Wirksamkeit bisher noch nicht erwiesen
• Dosisanpassung aufgrund von Arzneimittelwechselwirkungen
  • z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Johanniskraut, Etravirin (ohne geboosterte Protease-Inhibitoren), Efavirenz, Nevirapin oder Tipranavir/Ritonavir
    • separates Einzelpräparat mit Dolutegravir zusätzlich anwenden

• Überempfindlichkeit gegen Dolutegravir, Abacavir oder Lamivudin
• gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die enge therapeutische Fenster aufweisen und Substrate des organischen Kationentransporters 2 (OCT2) sind
  • trifft einschließlich, aber nicht beschränkt auf Fampridin zu (auch als Dalfampridin bekannt)

• Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Neutropenie
    • Anämie
    • Thrombozytopenie
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • aplastische Anämie
• Erkrankungen des Immunsystems
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Überempfindlichkeitsreaktion
      • gegen Dolutegravir
        • Hautausschlag
        • Allgemeinsymptome
        • Organdysfunktion einschließlich schwerer Leberreaktionen
      • gegen Abacavir
        • Hautausschlag (für gewöhnlich makulopapulös oder urtikariell)
        • Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen, Geschwüre im Mund
        • Dyspnoe, Husten, Halsschmerzen, akutes Atemnotsyndrom bei Erwachsenen, respiratorische Insuffizienz
        • Fieber, Lethargie, allgemeines Unwohlsein, Ödeme, Lymphadenopathie, Hypotonie, Konjunktivitis, Anaphylaxie
        • Kopfschmerzen, Parästhesie
        • Lymphopenie
        • erhöhte Leberfunktionswerte, Hepatitis, Leberversagen
        • Myalgie, selten Myolyse, Arthralgie, erhöhte Kreatin-Phosphokinase-Werte
        • erhöhte Kreatinin-Werte, Nierenversagen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Immun-Rekonstitutions-Syndrom
• Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Anorexie
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Hypertriglyceridämie
    • Hyperglykämie
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Laktatazidose
• Psychiatrische Erkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Schlaflosigkeit
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • anormale Träume
    • Depression
    • Angstzustände
    • Albträume
    • Schlafstörungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Suizidgedanken oder Suizidversuch (insbesondere bei Patienten mit einer Depression oder einer psychiatrischen Erkrankung in der Vorgeschichte)
    • Panikattacke
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • vollendeter Suizid (insbesondere bei Patienten mit einer Depression oder einer psychiatrischen Erkrankung in der Vorgeschichte)
• Erkrankungen des Nervensystems
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Kopfschmerzen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Schwindel
    • Schläfrigkeit
    • Lethargie
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • periphere Neuropathie
    • Parästhesie
• Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Husten
    • nasale Symptome
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Übelkeit
    • Durchfall
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Erbrechen
    • Blähungen
    • abdominale Schmerzen
    • Schmerzen im Oberbauch
    • Bauchblähung
    • abdominale Beschwerden
    • gastroösophageale Refluxkrankheit
    • Dyspepsie
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Pankreatitis
• Leber- und Gallenerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Anstieg der Alanin-Aminotransferase (ALT) und / oder Aspartat-Aminotransferase (AST)
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Hepatitis
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • akutes Leberversagen
    • erhöhtes Bilirubin (in Kombination mit erhöhten Transaminasen)
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Hautausschlag
    • Pruritus
    • Haarausfall
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Erythema multiforme
    • Stevens-Johnson-Syndrom
    • toxisch epidermale Nekrolyse
• Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Arthralgie
    • Muskelbeschwerden (einschließlich Myalgie)
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Rhabdomyolyse
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Osteonekrose
      • insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART)
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Abgeschlagenheit (Fatigue)
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Asthenie
    • Fieber
    • allgemeines Unwohlsein
• Untersuchungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Anstieg der Kreatin-Phosphokinase (CPK)
    • erhöhtes Gewicht
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Anstieg der Amylase

• zum Einnehmen mit oder ohne eine Mahlzeit

• empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen nicht stillen, um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden
• Dolutegravir
  • Dolutegravir geht in geringen Mengen in die Muttermilch über (es wurde ein mittleres Verhältnis von Dolutegravir in der Muttermilch zum mütterlichen Plasma von 0,033 nachgewiesen)
  • es liegen nur unzureichende Informationen über die Auswirkungen von Dolutegravir auf Neugeborene / Kinder vor
• Abacavir
  • Abacavir geht beim Menschen in die Muttermilch über
  • keine Daten zur Sicherheit, wenn Abacavir bei Kleinkinder im Alter < 3 Monaten verabreicht wird
  • tierexperimentelle Studien
    • Abacavir und seine Metaboliten gehen in die Milch von laktierenden Ratten über
• Lamivudin
  • basierend auf Daten von > 200 gegen HIV behandelten Mutter-Kind-Paaren ist die Konzentration von Lamivudin im Serum von gestillten Kleinkindern, deren Mütter gegen HIV behandelt werden, sehr niedrig (< 4 % der mütterlichen Serum-Konzentration) und nimmt kontinuierlich ab, bis sie bei Kleinkindern im Alter von 24 Wochen unter der Nachweisgrenze liegt
  • keine Daten zur Sicherheit, wenn Lamivudin bei Kleinkinder im Alter < 3 Monaten verabreicht wird

• das Arzneimittel kann während der Schwangerschaft angewendet werden, wenn dies aus klinischer Sicht notwendig ist
• bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge) mit der Anwendung dieses Arzneimittelregimes aus drei antiretroviralen Wirkstoffen in der Schwangerschaft vor
• bisher liegen keine oder nur eine sehr begrenzte Menge an Daten aus dem antiretroviralen Schwangerschaftsregister (weniger als 300 Expositionen im ersten Trimester) zur kombinierten Anwendung von Dolutegravir, Lamivudin und Abacavir bei Schwangeren vor
• mitochondriale Funktionsstörung
  • für Nukleosid- und Nukleotidanaloga wurde in vitro und in vivo nachgewiesen, dass sie mitochondriale Schädigungen unterschiedlichen Ausmaßes verursachen
  • es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosidanaloga exponiert waren
• Dolutegravir
  • weitreichende Erfahrungen an schwangeren Frauen (mehr als 1.000 Schwangerschaftsausgänge mit Exposition) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität von Dolutegravir hin
  • Dolutegravir passiert die Plazenta beim Menschen
    • bei schwangeren Frauen, die mit HIV leben, war die mediane Dolutegravirkonzentration in der fetalen Nabelschnur etwa 1,3-fach höher als im mütterlichen peripheren Plasma
    • es liegen nur unzureichende Informationen über die Auswirkungen von Dolutegravir auf Neugeborene vor
  • zwei große Beobachtungsstudien über Geburtsausgänge (mehr als 14.000 Schwangerschaftsausgänge) in Botswana (Tsepamo) und Eswatini sowie andere Quellen weisen nicht auf ein erhöhtes Risiko für Neuralrohrdefekte nach einer Dolutegravir-Exposition hin
    • die Inzidenz von Neuralrohrdefekten in der Allgemeinbevölkerung liegt bei 0,5 - 1 Fall je 1.000 Lebendgeburten (0,05 - 0,1 %)
    • die Daten aus der Tsepamo-Studie zeigen keinen signifikanten Unterschied in der Prävalenz von Neuralrohrdefekten (0,11 %) bei Säuglingen, deren Mütter zum Zeitpunkt der Empfängnis Dolutegravir einnahmen (mehr als 9.400 Expositionen), im Vergleich zu Säuglingen, deren Mütter zum Zeitpunkt der Empfängnis antiretrovirale Behandlungsschemata ohne Dolutegravir erhielten (0,11 %), oder im Vergleich zu Frauen ohne HIV (0,07 %)
    • die Daten aus der Eswatini-Studie zeigen die gleiche Prävalenz von Neuralrohrdefekten (0,08 %) bei Säuglingen, deren Mütter zum Zeitpunkt der Empfängnis Dolutegravir einnahmen (mehr als 4.800 Expositionen), wie bei Säuglingen von Frauen ohne HIV (0,08 %)
  • die ausgewerteten Daten aus dem antiretroviralen Schwangerschaftsregister (Antiretroviral Pregnancy Register, APR) von mehr als 1.000 Schwangerschaften mit einer Dolutegravir-Behandlung während des ersten Trimesters deuten nicht auf ein erhöhtes Risiko für schwere Geburtsfehler von Dolutegravir im Vergleich zur Hintergrundrate oder zu Frauen mit HIV hin
  • tierexperimentellen Studien zur Reproduktionstoxizität
    • es wurden keine unerwünschten Auswirkungen auf die Entwicklung, einschließlich Neuralrohrdefekte, festgestellt
• Abacavir
  • bei schwangeren Frauen, die mit Abacavir behandelt wurden, deuten weitreichende Erfahrungen (mehr als 1.000 Schwangerschaftsausgänge mit Exposition) nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität hin
  • die ausgewerteten Daten aus dem antiretroviralen Schwangerschaftsregister (Antiretroviral Pregnancy Register, APR) von mehr als 1.000 Schwangerschaften mit einer Abacavir-Behandlung während des ersten Trimesters deuten nicht auf ein erhöhtes Risiko für schwere Geburtsfehler von Abacavir im Vergleich zur Hintergrundrate oder zu Frauen mit HIV hin
  • tierexperimentelle Studien
    • haben eine toxische Wirkung auf den sich entwickelnden Embryo und Fetus bei Ratten gezeigt, jedoch nicht bei Kaninchen
  • Abacavir kann die zelluläre DNA-Replikation hemmen, und Abacavir wirkte in Tiermodellen karzinogen
    • die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist nicht bekannt
• Lamivudin
  • bei schwangeren Frauen, die mit Lamivudin behandelt wurden, deuten weitreichende Erfahrungen (mehr als 1.000 Schwangerschaftsausgänge mit Exposition) nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität hin
  • die ausgewerteten Daten aus dem antiretroviralen Schwangerschaftsregister (Antiretroviral Pregnancy Register, APR) von mehr als 1.000 Schwangerschaften mit einer Lamivudin-Behandlung während des ersten Trimesters deuten nicht auf ein erhöhtes Risiko für schwere Geburtsfehler von Lamivudin im Vergleich zur Hintergrundrate oder zu Frauen mit HIV hin
  • tierexperimentelle Studien
    • zeigten einen Anstieg an frühen embryonalen Todesfällen bei Kaninchen, jedoch nicht bei Ratten
  • Lamivudin kann die zelluläre DNA-Replikation hemmen
    • die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist nicht bekannt
• Fertilität
  • bisher liegen keine Daten über den Einfluss von Dolutegravir, Abacavir oder Lamivudin auf die männliche und weibliche Fertilität bei Menschen vor
  • Tierstudien deuten nicht auf Effekte von Dolutegravir, Abacavir oder Lamivudin auf die männliche oder weibliche Fertilität hin

• vor Beginn der Behandlung mit Abacavir-haltigen Arzneimitteln sollte unabhängig von der ethnischen Zugehörigkeit jeder HIV-infizierte Patient auf das Vorhandensein des HLA-B*5701-Allels hin untersucht werden
  • Patienten, bei denen bekannt ist, dass sie das HLA-B*5701-Allel tragen, sollten Abacavir nicht anwenden
• Überempfindlichkeitsreaktionen
  • Abacavir und Dolutegravir mit dem Risiko für Überempfindlichkeitsreaktionen assoziiert (Hypersensitivitätsreaktionen, HSR), die für die beiden Wirkstoffe einige gemeinsame Merkmale wie z.B. Fieber und/oder Hautausschlag aufweisen, verbunden mit weiteren Symptomen, die auf eine Multiorganbeteiligung hinweisen
    • nicht möglich klinisch festzustellen, ob eine Überempfindlichkeitsreaktion auf das Arzneimittel durch Abacavir oder Dolutegravir verursacht wird
  • Überempfindlichkeitsreaktionen häufiger mit Abacavir beobachtet, von denen manche lebensbedrohlich und in seltenen Fällen tödlich waren, wenn sie nicht angemessen behandelt wurden
    • bei Patienten, die positiv auf das HLAB*5701-Allel getestet wurden, hohes Risiko für das Auftreten einer Überempfindlichkeitsreaktion gegen Abacavir
    • jedoch Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Abacavir mit geringerer Häufigkeit auch bei Patienten berichtet, die nicht Träger dieses Allels sind
  • deshalb immer Folgendes befolgen
    • vor dem Einleiten der Therapie immer HLA-B*5701-Status dokumentieren
    • Behandlung sollte niemals bei Patienten mit positivem HLAB* 5701-Status eingeleitet werden, und auch nicht bei Patienten mit negativem HLA-B*5701-Status, die bei der früheren Anwendung eines Abacavir-haltigen Regimes eine vermutete Überempfindlichkeitsreaktion gegen Abacavir gezeigt hatten
    • Arzneimittel muss sofort abgesetzt werden, wenn eine Überempfindlichkeitsreaktion vermutet wird, selbst bei negativem HLA-B*5701-Status
      • Verzögerung des Absetzens der Behandlung nach Auftreten einer Überempfindlichkeitsreaktion kann zu einer unmittelbaren und lebensbedrohlichen Reaktion führen
      • klinischer Zustand, einschließlich der Werte der Leber- Aminotransferasen und des Bilirubins, sollte überwacht werden
    • nach dem Absetzen einer Behandlung aus Gründen einer vermuteten Überempfindlichkeitsreaktion dürfen Arzneimittel, die Abacavir oder Dolutegravir enthalten, nie wieder eingenommen werden
    • Wiederaufnahme der Behandlung mit Abacavir-haltigen Arzneimitteln nach einer vermuteten Überempfindlichkeitsreaktion kann zu einem prompten Wiederauftreten der Symptome innerhalb von Stunden führen
      • beim Wiederauftreten verlaufen Symptome i.d.R. schwerwiegender als beim 1. Auftreten und es kann zu einem lebensbedrohlichen Blutdruckabfall und zum Tod kommen
    • Patienten, bei denen eine Überempfindlichkeitsreaktion vermutet wird, sollten angewiesen werden, die Arzneimittelreste zu entsorgen, um eine Wiedereinnahme von Abacavir und Dolutegravir zu vermeiden
  • klinische Beschreibung von Überempfindlichkeitsreaktionen
    • Überempfindlichkeitsreaktionen bei < 1 % der Patienten, die in klinischen Studien mit Dolutegravir behandelt wurden, beobachtet
      • waren durch Hautausschlag, Allgemeinsymptome und in manchen Fällen Organdysfunktion einschließlich schwerer Leberreaktionen gekennzeichnet
    • Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Abacavir in klinischen Studien und durch Erfahrungen nach der Markteinführung sehr gut untersucht
      • Symptome traten gewöhnlich innerhalb der ersten 6 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Abacavir auf (Zeit bis zum Auftreten betrug im Median 11 Tage), allerdings können diese Reaktionen zu jeder Zeit während der Therapie auftreten
    • fast alle Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Abacavir beinhalteten Fieber und/oder Hautausschlag
      • andere Anzeichen und Symptome, die als Teil einer Abacavir-Überempfindlichkeitsreaktion auftraten, siehe im Detail auch unter Nebenwirkungen
        • einschließlich respiratorische und gastrointestinale Symptome
      • sollte beachtet werden, dass solche Symptome dazu führen können, dass eine Überempfindlichkeitsreaktion fälschlicherweise als respiratorische Erkrankung (Pneumonie, Bronchitis, Pharyngitis) oder Gastroenteritis diagnostiziert wird
    • die mit einer solchen Überempfindlichkeitsreaktion verbundenen Symptome verschlechtern sich bei Fortsetzen der Behandlung und können lebensbedrohlich werden
      • nach dem Absetzen von Abacavir verschwinden diese Symptome für gewöhnlich
  • in seltenen Fällen haben Patienten, die Abacavir aus einem anderen Grund als einer Überempfindlichkeitsreaktion abgesetzt hatten, innerhalb von Stunden nach Wiederaunahme der Abacavir-Therapie eine lebensbedrohliche Reaktion entwickelt
    • Wiederaufnahme der Behandlung mit Abacavir muss bei diesen Patienten in einer Einrichtung vorgenommen werden, in der rasche medizinische Hilfe gewährleistet ist
• Gewicht und metabolische Parameter
  • während einer antiretroviralen Therapie können Gewichtszunahme und Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten
    • Veränderungen können teilweise mit verbessertem Gesundheitszustand und Lebensstil zusammenhängen
    • in einigen Fällen ist ein Behandlungseffekt auf die Blutlipidwerte und das Gewicht belegt
  • für Überwachung der Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen
  • Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen
• Lebererkrankungen
  • Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten mit zugrunde liegenden signifikanten Leberfunktionsstörungen bisher nicht belegt
  • nicht empfohlen bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Einschränkung der Leberfunktion
  • Patienten mit vorbestehender eingeschränkter Leberfunktion, einschließlich einer chronisch-aktiven Hepatitis
    • zeigen unter einer antiretroviralen Kombinationstherapie eine erhöhte Häufigkeit von Leberfunktionsstörungen und sollten entsprechend der klinischen Praxis überwacht werden
    • sofern bei diesen Patienten Symptome einer Verschlechterung der Lebererkrankung auftreten, muss eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Behandlung in Betracht gezogen werden
• Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C
  • Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere hepatische Nebenwirkungen mit potenziell tödlichem Verlauf
  • bei gleichzeitiger antiviraler Therapie der Hepatitis B oder C beachten Sie bitte auch die betreffende Fachinformation dieser Arzneimittel
  • Arzneimittel enthält Lamivudin, einen Wirkstoff gegen Hepatitis B
    • Abacavir und Dolutegravir besitzen keine derartige Wirkung
    • Lamivudin-Monotherapie gilt im Allgemeinen nicht als eine adäquate Behandlung der Hepatitis B, da das Risiko einer Resistenzentwicklung des Hepatitis-B-Virus sehr hoch ist
    • falls das Arzneimittel bei Patienten mit einer Heptitis-B-Koinfektion angewendet wird, in der Regel ein zusätzliches antivirales Arzneimittel erforderlich
      • entsprechende Hinweise den Therapieleitlinien entnehmen
  • wenn das Arzneimittel bei Patienten mit Hepatitis-B-Virus-Koinfektion abgesetzt wird, regelmäßige Kontrolle sowohl der Leberfunktionswerte als auch der HBV-Replikationsmarker empfohlen, da ein Absetzen von Lamivudin zu einer akuten Exazerbation der Hepatitis führen kann
• Immun-Rekonstitutions-Syndrom
  • bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Verläufen oder zur Verschlechterung von Symptomen führt
    • typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet
    • entsprechende Beispiele sind Cytomegalovirus-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie
  • jedes Entzündungssymptom bewerten und, falls notwendig, Behandlung einleiten
  • auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (z.B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis), die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten
    • allerdings Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel
    • Ereignisse können mehrere Monate nach Beginn der Behandlung auftreten
  • bei einigen Patienten mit einer Hepatitis-B und/oder Hepatitis-C-Koinfektion zu Beginn der Behandlung mit Dolutegravir erhöhte Leberlaborwerte beobachtet, die mit einem Immun-Rekonstitutions-Syndrom vereinbar sind
  • bei Patienten mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion wird empfohlen, die Leberlaborwerte zu überwachen
• mitochondriale Dysfunktion nach Exposition in utero
  • Nukleosid- und Nukleotidanaloga können mitochondriale Schädigungen unterschiedlichen Ausmaßes verursachen
    • unter Stavudin, Didanosin und Zidovudin am stärksten ausgeprägt
  • Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosidanaloga exponiert waren
    • diese Berichte betrafen überwiegend Behandlungen mit Zidovudin-haltigen Therapien
  • die hauptsächlich berichteten Nebenwirkungen waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und metabolische Störungen (Hyperlaktatämie, Hyperlipasämie)
    • diese Nebenwirkungen waren meist vorübergehend
    • über einige spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsion, Verhaltensänderung) berichtet
  • ob die neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind, derzeit nicht bekannt
  • Erkenntnisse sollten bei jedem Kind, das in utero gegenüber Nukleosid- und Nukleotidanaloga exponiert war und schwere klinische, insbesondere neurologische Befunde unbekannter Ätiologie aufweist, berücksichtigt werden
  • diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie bei schwangeren Frauen zur Prävention einer vertikale HIV-Transmission
• kardiovaskuläre Ereignisse
  • auch wenn die verfügbaren Daten aus klinischen Studien und Beobachtungsstudien mit Abacavir inkonsistente Ergebnisse zeigen, deuten mehrere Studien auf ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (insbesondere Myokardinfarkt) bei Patienten hin, die mit Abacavir behandelt werden
  • deshalb sollten alle modifizierbaren Risikofaktoren (z. B. Rauchen, Bluthochdruck und Hyperlipidämie) minimiert werden, wenn das Arzneimittel verschrieben wird
  • darüber hinaus sollten bei der Behandlung von Patienten mit einem hohen kardiovaskulären Risiko alternative Behandlungsmöglichkeiten zu dem Abacavir-haltigen Behandlungsregime in Erwägung gezogen werden
• Osteonekrose
  • obwohl multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (u.a. Anwendung von Corticosteroiden, Bisphosphonaten, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet
  • Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen, den Arzt aufzusuchen
• opportunistische Infektionen
  • Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass eine antiretrovirale Therapie nicht zu einer Heilung der HIV-Infektion führt und dass sie auch weiterhin opportunistische Infektionen und andere Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln können
  • deshalb ist weiterhin eine engmaschige klinische Überwachung durch Ärzte erforderlich, die in der Behandlung dieser HIV-assoziierten Erkrankungen erfahren sind
• Anwendung bei Patienten mit mittelgradiger Nierenfunktionsstörung
  • bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min, die das Arzneimittel erhalten, kann die Lamivudin-Exposition (AUC) 1,6- bis 3,3-fach höher sein als bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearancevon >= 50 ml/min
  • es gibt keine Sicherheitsdaten aus randomisierten, kontrollierten Studien, in denen das Arzneimittel mit den einzelnen Komponenten bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min, die eine angepasste Lamivudin-Dosis erhielten, verglichen wurde
  • in den ursprünglichen Lamivudin-Zulassungsstudien wurden in Kombination mit Zidovudin höhere Lamivudin-Expositionen mit höheren Raten an hämatologischen Toxizitäten assoziiert (Neutropenie und Anämie), obwohl Studienabbrüche aufgrund von Neutropenie oder Anämie bei < 1 % der Patienten auftraten
  • andere Lamivudin-assoziierte Nebenwirkungen (wie gastrointestinale und hepatische Beschwerden) können auftreten
  • Patienten mit einer anhaltenden Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min, die das Arzneimittel erhalten, sollten hinsichtlich Lamivudin-assoziierter Nebenwirkungen (insbesondere hämatologischer Toxizitäten) überwacht werden
  • für den Fall, dass eine Neutropenie oder Anämie neu auftritt oder sich verschlechtert
    • Dosisanpassung von Lamivudin gemäß der zugrunde liegenden Herstellerinformation indiziert
    • da diese mit dem Kombinationsarzneimittel nicht erreicht werden kann, sollte es abgesetzt und die individuellen Komponenten angewendet werden, um das Behandlungsschema zu erstellen
• Arzneimittelresistenz
  • die Anwendung des Kombinationsarzneimittels wird für Patienten mit Integrase-Inhibitor-Resistenz nicht empfohlen
  • der Grund dafür ist, dass für erwachsene Patienten mit einer Resistenz gegen Integrase-Inhibitoren die empfohlene Dosis von Dolutegravir 50 mg zweimal täglich beträgt und die vorliegenden Daten nicht ausreichen, um eine Dosierungsempfehlung für Dolutegravir bei Integrase-Inhibitor-resistenten Jugendlichen, Kindern und Kleinkindern zu geben
• Arzneimittelwechselwirkungen
  • die empfohlene Dosis für Dolutegravir bei gleichzeitiger Anwendung mit Rifampicin, Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Johanniskraut, Etravirin (ohne geboosterte Protease-Inhibitoren), Efavirenz, Nevirapin oder Tipranavir/Ritonavir beträgt zweimal täglich 50 mg
  • das Arzneimittel sollte nicht gleichzeitig mit Antazida, die polyvalente Kationen enthalten, eingenommen werden
    • empfohlen, dass Dolutegravir plus Abacavir plus Lamivudin 2 Stunden vor oder 6 Stunden nach der Einnahme dieser Arzneimittel eingenommen wird
  • bei Einnahme mit einer Mahlzeit kann das Kombinationsarzneimittel und Nahrungsergänzungsmittel oder Multivitaminpräparate, die Calcium, Eisen oder Magnesium enthalten, gleichzeitig eingenommen werden
  • wenn das Kombinationsarzneimittel im nüchternen Zustand eingenommen wird, wird eine Einnahme von calcium-, eisen- oder magnesiumhaltigen Nahrungsergänzungsmitteln oder Multivitaminpräparaten 2 Stunden nach oder 6 Stunden vor der Einnahme des Kombinationsarzneimittels empfohlen
  • Dolutegravir erhöht die Metformin-Konzentrationen
    • Patienten sollten während der Therapie überwacht und die Metformin-Dosis, falls erforderlich, angepasst werden, um die Einstellung des Blutzuckerspiegels aufrecht zu halten
    • Metformin wird renal ausgeschieden
      • bei gleichzeitiger Behandlung mit Dolutegravir Nierenfunktion überwachen
      • Kombination könnte bei Patienten mit mittelgradiger Nierenfunktionsstörung (Stadium 3a, Kreatinin-Clearance [ClKr] 45-59 ml/min) das Risiko für eine Laktatazidose erhöhen
        • vorsichtiges Vorgehen
        • Reduktion der Metformin-Dosis unbedingt in Betracht ziehen
  • Kombination von Lamivudin mit Cladribin nicht empfohlen
  • sollte nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln, die Dolutegravir, Abacavir, Lamivudin oder Emtricitabin enthalten, angewendet werden
    • es sei denn eine Anpassung der Dolutegravir-Dosis ist aufgrund von Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln indiziert