Tybost 150mg Filmtabletten

• pharmakokinetischer Verstärker (Booster) von Atazanavir 300 mg 1mal / Tag oder Darunavir 800 mg 1mal / Tag im Rahmen einer antiretroviralen Kombinationstherapie bei mit dem Humanen Immundefizienzvirus 1 (HIV-1) infizierten Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit einem Körpergewicht von
  • mind. 35 kg bei gleichzeitiger Anwendung mit Atazanavir oder
  • mind. 40 kg bei gleichzeitiger Anwendung mit Darunavir

• pharmakokinetischer Verstärker (Booster) von Atazanavir 300 mg 1mal / Tag oder Darunavir 800 mg 1mal / Tag im Rahmen einer antiretroviralen Kombinationstherapie bei mit dem Humanen Immundefizienzvirus 1 (HIV-1) infizierten Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren
  • Einleitung der Therapie nur durch einen in der Behandlung der HIV-Infektion erfahrenen Arzt
  • Erwachsene
    • 150 mg Cobicistat 1mal / Tag zusammen mit
      • Atazanvir 300 mg 1mal / Tag
      • oder Darunavir 800 mg 1mal / Tag
  • Jugendliche ab 12 Jahre und Körpergewicht >/= 35 kg
    • Körpergewicht (kg): >/= 40
      • 150 mg Cobicistat 1mal / Tag zusammen mit
        • Atazanvir 300 mg 1mal / Tag
        • oder Darunavir 800 mg 1mal / Tag
    • Körpergewicht (kg): 35 bis < 40
      • 150 mg Cobicistat 1mal / Tag zusammen mit
        • Atazanavir 300 mg 1mal / Tag
  • Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Atazanavir und Darunavir beachten
  • vergessene Einnahme:
    • bis zu 12 Stunden gegenüber der gewohnten Einnahmezeit:
      • Einnahme so bald wie möglich zum Essen nachholen
      • gewohntes Einnahmeschema in Kombination mit Atazanavir oder Darunavir fortsetzen
    • > 12 Stunden:
      • versäumte Dosis nicht nachholen
      • gewohntes Einnahmeschema fortsetzen

Dosisanpassung

• ältere Patienten
  • keine Daten, die eine Dosierungsempfehlung für Patienten über 65 Jahre erlauben
• eingeschränkte Nierenfunktion
  • keine Dosisanpassung erforderlich, auch nicht bei schwerer Nierenfunktionsstörung
  • dialysepflichtigen Patienten: keine Daten, daher keine Empfehlung
  • Cobicistat senkt die geschätzte Kreatinin-Clearance durch Hemmung der tubulären Sekretion von Kreatinin
  • Behandlung darf bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 70 ml / Min. nicht eingeleitet werden, sofern für einen gleichzeitig angewendeten Wirkstoff (z. B. Emtricitabin, Lamivudin, Tenofovirdisoproxilfumarat oder Adefovir) eine Dosisanpassung aufgrund der Kreatinin-Clearance erforderlich ist
• eingeschränkte Leberfunktion
  • leichte (Child-Pugh-Klasse A) oder mittelgradige (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktionsstörung: keine Dosisanpassung erforderlich
  • schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C): keine Daten, daher Anwendung nicht empfohlen
• Kinder und Jugendliche
  • gleichzeitige Anwendung mit Atazanavir
    • Kinder < 12 Jahre oder < 35 kg KG
      • Sicherheit und Wirksamkeit nicht erwiesen (keine Daten)
  • gleichzeitige Anwendung mit Darunavir
    • Kinder < 12 Jahre oder < 40 kg KG
      • Sicherheit und Wirksamkeit nicht erwiesen (keine Daten)

• Überempfindlichkeit gegen Cobicistat
• gleichzeitige Anwendung mit
  • Arzneimitteln, deren Clearance stark von CYP3A abhängig ist und bei denen erhöhte Plasmakonzentrationen mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen assoziiert sind; dazu zählen u.a. folgende Arzneimittel
    • Alpha-1-Adrenozeptor-Antagonisten: Alfuzosin
    • Antiarrhythmika: Amiodaron, Chinidin
    • Ergotaminderivate: Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin
    • HMG-CoA-Reduktasehemmer: Lovastatin, Simvastatin
    • Neuroleptika/Antipsychotika: Pimozid, Lurasidon
    • PDE-5-Hemmer: Sildenafil zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie
    • Sedativa/Hypnotika: oral angewendetes Midazolam, Triazolam
  • Arzneimitteln, die starke CYP3A-Induktoren sind; dazu zählen u.a.
    • Antikonvulsiva: Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin
    • Antimykobakterielle Wirkstoffe: Rifampicin
    • Pflanzliche Präparate: Johanniskraut (Hypericum perforatum)
  • Dabigatranetexilat, einem P-Glykoprotein(P-gp)-Substrat

• Nebenwirkungen von mit Cobicistat geboostertem Atazanavir aus den 144 Wochen-Daten der Phase 3-Studie GS-US-216-0114
  • Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Hyperglykämie
      • vermehrter Appetit
  • Psychiatrische Erkrankungen
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Schlaflosigkeit
      • abnorme Träume
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Depressionen
      • Schlafstörungen
  • Erkrankungen des Nervensystems
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Kopfschmerzen
      • Schwindelgefühl
      • Somnolenz
      • Dysgeusie
  • Augenerkrankungen
    • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
      • Okulärer Ikterus
  • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
    • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
      • Übelkeit
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Erbrechen
      • Diarrhoe
      • Dyspepsie
      • Bauchschmerzen
      • Völlegefühl
      • Flatulenz
      • Mundtrockenheit
  • Leber- und Gallenerkrankungen
    • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
      • Ikterus
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Hyperbilirubinämie
  • Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Hautausschlag
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Pruritus
  • Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Myalgie
  • Erkrankungen der Nieren und Harnwege
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Nierensteine
      • Hämaturie
      • Proteinurie
  • Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Müdigkeit
    • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
      • Fieber
      • Asthenie

besondere Patientengruppen

• Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
  • Sicherheit wurde in einer offenen klinischen Studie (GS-US-236-0118) mit durch Cobicistat geboostertem Atazanavir oder Darunavir plus zwei NRTI an 73 HIV-1-infizierten vorbehandelten Patienten mit leichten oder mittelgradigen Nierenfunktionsstörungen (nach der Cockcroft-Gault-Methode geschätzte eGFR von 50-89 ml/min) untersucht, bei denen der pharmakokinetische Verstärker von Ritonavir auf Cobicistat umgestellt wurde
  • nach 96 Wochen betrug mittlere Veränderung des Serumkreatinins 0,07 +/- 0,15 mg/dl und mittlere Veränderung der nach der Cockcroft-Gault-Methode geschätzten eGFR - 6,2 +/- 9,07 ml/min
  • Wirkung von Cobicistat auf Serumkreatinin und eGFR bei Patienten, die in der Studie GS-US-236-0118 von Ritonavir auf Cobicistat umgestellt wurden, konsistent mit Wirkung bei nicht vorbehandelten Patienten in der Studie GS-US-216-0114

• Einnahme 1mal / Tag zum Essen gleichzeitig mit Atazanavir oder Darunavir
• Filmtablette nicht zerkauen oder zerkleinern
• Therapieeinleitung nur durch einen Arzt, der in der Behandlung der HIV-Infektion erfahren ist

• um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden, wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen nicht stillen
• Cobicistat soll während der Stillzeit nicht angewendet werden
• nicht bekannt ob Cobicistat / Metabolite in die Muttermilch übergehen
• zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen / toxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass Cobicistat / Metabolite in die Milch übergehen
• Risiko für das Neugeborene/ Kind kann nicht ausgeschlossen werden

• Behandlung mit Cobicistat und Atazanavir oder Darunavir
  • eine Therapie mit Cobicistat und Atazanavir oder Darunavir soll während der Schwangerschaft nicht begonnen werden
  • Frauen, die während der Therapie mit Cobicistat und Atazanavir oder Darunavir schwanger werden, sollen auf ein alternatives Behandlungsregime umgestellt werden
  • Behandlung während der Schwangerschaft führt zu einer geringeren Atazanavir oder Darunavir-Exposition und damit zu einem
    • erhöhten Risiko eines virologischen Versagens
    • erhöhten Risiko einer Übertragung der HIV-Infektion von der Mutter auf das Kind
• keine oder nur sehr begrenzte klinische Erfahrungen mit der Anwendung von Cobicistat bei Schwangeren
• tierexperimentelle Studien
  • keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen von Cobicistat in Bezug auf die Reproduktionstoxizität
• Fertilität
  • Daten am Menschen zum Einfluss auf die Fertilität von Cobicistat sind nicht verfügbar
  • tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf schädliche Wirkungen von Cobicistat in Bezug auf die Fertilität

• Therapie sollte nur durch einen Arzt eingeleitet werden, der in der Behandlung der HIV-Infektion erfahren ist
• gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln
  • Cobicistat: starker, mechanismusbasierter CYP3A-Inhibitor und CYP3A-Substrat
    • bei gleichzeitiger Anwendung von Cobicistat erhöhte Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln beobachtet, die durch CYP3A metabolisiert werden (einschließlich Atazanavir und Darunavir)
      • durch höhere Plasmakonzentrationen der gleichzeitig angewendeten Arzneimittel können deren therapeutische Wirkungen sowie Nebenwirkungen verstärkt oder verlängert sein
      • bei durch CYP3A metabolisierten Arzneimitteln können diese erhöhten Plasmakonzentrationen potentiell zu schweren, lebensbedrohlichen oder tödlich verlaufenden Ereignissen führen
      • die gleichzeitige Anwendung von Cobicistat und Arzneimitteln, die (einen) durch CYP3A gebildete(n) aktive(n) Metaboliten haben, kann zu verringerten Plasmakonzentrationen dieses / dieser aktiven Metaboliten und möglicherweise zum Verlust der therapeutischen Wirkung führen
    • gleichzeitige Anwendung von Cobicistat und Arzneimitteln, die CYP3A induzieren
      • kontraindiziert bzw. wird nicht empfohlen, da herabgesetzte Plasmakonzentrationen von Cobicistat zu Plasmaspiegeln führen können, die für eine angemessene Verstärkung der pharmakologischen Wirkung von Atazanavir oder Darunavir nicht ausreichen
    • gleichzeitige Anwendung von Cobicistat und Arzneimitteln, die CYP3A hemmen
      • kann die Clearance von Cobicistat vermindern, was zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Cobicistat führt
  • Cobicistat: schwacher CYP2D6-Inhibitor und wird in geringem Ausmaß durch CYP2D6 metabolisiert
    • gleichzeitige Anwendung von Cobicistat kann die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln erhöhen, die durch CYP2D6 metabolisiert werden
  • Cobicistat hemmt die Transporter P-Glykoprotein (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 und OATP1B3
    • gleichzeitige Anwendung von Cobicistat und Arzneimitteln, die Substrate dieser Transporter sind, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen der gleichzeitig angewendeten Arzneimittel führen
  • im Gegensatz zu Ritonavir ist Cobicistat kein Induktor von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder UGT1A1
    • wird der pharmakokinetische Verstärker (Booster) von Ritonavir auf Cobicistat umgestellt, ist während der ersten 2 Wochen der Behandlung Vorsicht geboten, insbesondere wenn die Dosis eines der gleichzeitig angewendeten Arzneimittel während der Anwendung von Ritonavir als pharmakokinetischem Verstärker titriert oder angepasst wurde
  • Vorschriften zur Kontrazeption
    • Ethinylestradiol
      • verringerte Plasmakonzentrationen von Ethinylestradiol nach gleichzeitigen Anwendung von Drospirenon/Ethinylestradiol mit Darunavir/Cobicistat
      • bei gleichzeitiger Anwendung von Östrogen-basierten Kontrazeptiva mit Darunavir/Cobicistat werden andere oder zusätzliche Formen der Empfängnisverhütung empfohlen
    • Drospirenon
      • erhöhte Plasmakonzentrationen von Drospirenon nach der Anwendung von Drospirenon/Ethinylestradiol mit Atazanavir/Cobicistat oder mit Darunavir/Cobicistat
      • bei gleichzeitiger Anwendung von Drospirenon/Ethinylestradiol mit Atazanavir/Cobicistat oder mit Darunavir/Cobicistat wird aufgrund einer möglichen Hyperkaliämie eine klinische Überwachung empfohlen
    • andere orale Kontrazeptiva
      • keine Daten vorliegend, um Empfehlungen zur Anwendung von Atazanavir/Cobicistat oder Darunavir/Cobicistat mit anderen oralen Kontrazeptiva zu geben
      • andere Form der Empfängnisverhütung ist in Betracht zu ziehen
  • gleichzeitige Anwendung von Cobicistat und antiretroviralen Arzneimitteln
    • Cobicistat muss entweder zusammen mit Atazanavir (300 mg 1mal / Tag) oder Darunavir (800 mg 1mal / Tag) angewendet werden
      • Sicherheit und Wirksamkeit für die Anwendung von Cobicistat zusammen mit Atazanavir oder Darunavir im Rahmen eines anderen Dosierungsschemas nicht erwiesen
      • aus randomisierten kontrollierten Studien liegen Daten zur antiviralen Wirksamkeit von mit Cobicistat geboostertem Atazanavir vor, nicht jedoch für mit Cobicistat geboostertem Darunavir
    • darf nicht als pharmakokinetischer Verstärker von anderen HIV-1-Proteaseinhibitoren oder anderen antiretroviralen Arzneimitteln, die einen Booster benötigen, verwendet werden, da für diese Kombinationen keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden können
      • gleichzeitige Anwendung könnte eine unzureichende Plasmakonzentration des/der antiretroviralen Arzneimittel(s) zur Folge haben, was zum Verlust der therapeutischen Wirkung und zur Resistenzentwicklung führen kann
    • Cobicistat zusammen mit Atazanavir oder Darunavir darf nicht in Kombination mit weiteren antiretroviralen Wirkstoffen angewendet werden, die eine Verstärkung der pharmakologischen Wirkung in Form eines gleichzeitig angewendeten CYP3A4-Inhibitors benötigen, um die gewünschte therapeutische Plasmakonzentration zu erreichen (d.h. mit einem weiteren Proteaseinhibitor oder mit Elvitegravir)
      • für diese Kombinationen können keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden
      • gleichzeitige Anwendung kann zu herabgesetzten Plasmakonzentrationen von Atazanavir, Darunavir und/oder den anderen antiretroviralen Wirkstoffen, die eine Verstärkung der pharmakologischen Wirkung benötigen, führen
      • dadurch kann es zum Verlust der antiviralen Wirkung und zur Resistenzentwicklung kommen
  • Ritonavir
    • Cobicistat darf nicht gleichzeitig mit Ritonavir angewendet werden, da Cobicistat und Ritonavir ähnliche Wirkungen auf CYP3A haben
  • darf nicht in Kombination mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die Cobicistat enthalten (z.B. die Fixkombination Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil)
• Auswirkungen auf die geschätzte Kreatinin-Clearance
  • konnte gezeigt werden, dass Cobicistat die geschätzte Kreatinin-Clearance durch Hemmung der tubulären Sekretion von Kreatinin senkt
  • Effekt auf das Serumkreatinin, der zu einer Verringerung der geschätzten Kreatinin Clearance führt, muss berücksichtigt werden, wenn man Cobicistat bei Patienten anwendet, bei denen die geschätzte Kreatinin-Clearance herangezogen wird, um über die weitere klinische Versorgung zu entscheiden, einschließlich einer Dosisanpassung der gleichzeitig angewendeten Arzneimittel
  • Kreatinin-Clearance < 70 ml/Min.
    • Behandlung darf nicht eingeleitet werden, sofern für einen oder mehrere gleichzeitig angewendete Wirkstoffe eine Dosisanpassung aufgrund der Kreatinin-Clearance erforderlich ist (z.B. Emtricitabin, Lamivudin, Tenofovirdisoproxilfumarat oder Adefovir)
  • derzeit nur unzureichende Daten darüber, ob gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und Cobicistat im Vergleich zu Behandlungsregimen, die Tenofovirdisoproxill ohne Cobicistat enthalten, mit einem erhöhten Risiko für renale Nebenwirkungen einhergeht
• Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse C)
  • bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) Cobicistat nicht untersucht
  • Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen
• Schwangerschaft
  • Behandlung mit Cobicistat und Atazanavir oder Darunavir während des 2. und 3.Schwangerschaftstrimesters (im Vergleich zu der postpartalen Phase)
    • geringere Atazanavir- oder Darunavir-Exposition
      • die erhebliche Reduktion der Atazanavir- oder Darunavir-Exposition kann zu einem virologischen Versagen sowie zu einem erhöhten Risiko einer Übertragung der HIV-Infektion von der Mutter auf das Kind führen
    • Absinken der Cobicistat-Konzentrationen
      • möglicherweise keine ausreichende Verstärkung der Wirkung („Boosting") mehr gewährleistet
  • Therapie mit Cobicistat und Atazanavir oder Darunavir soll daher während der Schwangerschaft nicht begonnen werden
  • Frauen, die während der Therapie mit Cobicistat und Atazanavir oder Darunavir schwanger werden, sollen auf ein alternatives Behandlungsregime umgestellt werden
    • Darunavir in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir kann als Alternative in Betracht gezogen werden