Vagirux 10 Mikrogramm Vaginaltabletten

• Behandlung von vaginaler Atrophie, die durch Estrogenmangel bei postmenopausalen Frauen bedingt ist
• Hinweis
  • Vagirux kann sowohl bei Frauen mit intaktem wie auch ohne intakten Uterus angewendet werden

• vaginale Atrophie, die durch Estrogenmangel bei postmenopausalen Frauen bedingt ist
  • vor Beginn der Therapie sollten vaginale Infektionen behandelt werden
  • mit der Behandlung kann an jedem beliebigen Tag begonnen werden
    • initiale Dosis
      • 1 Vaginaltablette (entsprechend 10 µg Estradiol) 1mal / Tag über zwei Wochen
    • Erhaltungsdosis
      • 1 Vaginaltablette (entsprechend 10 µg Estradiol) 2mal / Woche
  • Beginn und Fortführung der Behandlung postmenopausaler Symptome mit der niedrigsten wirksamen Dosis für die kürzest mögliche Therapiedauer
  • vergessene Dosis
    • Dosis so bald als möglich nachholen
    • doppelte Dosis sollte aber vermieden werden
  • Hinweis
    • keine zusätzliche Behandlung mit einem Gestagen empfohlen bei Therapie mit estrogenhaltigen Produkten zur vaginalen Anwendung, bei denen die systemische Exposition gegenüber Estrogen innerhalb des normalen postmenopausalen Bereichs bleibt (wie bei diesem Arzneimittel)

• Überempfindlichkeit gegen Estradiol
• bestehender oder früherer Brustkrebs bzw. entsprechender Verdacht
• estrogenabhängiger maligner Tumor bzw. entsprechender Verdacht (v.a. Endometriumkarzinom)
• nicht abgeklärte Blutung im Genitalbereich
• unbehandelte Endometriumhyperplasie
• frühere oder bestehende venöse thromboembolische Erkrankungen (v.a. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie)
• bekannte thrombophile Erkrankungen (z.B. Protein-C-, Protein-S- oder Antithrombin-Mangel)
• bestehende oder erst kurze Zeit zurückliegende arterielle thromboembolische Erkrankungen (vor allem Angina pectoris, Myokardinfarkt)
• akute Lebererkrankung oder zurückliegende Lebererkrankungen, solange sich die relevanten Leberenzymwerte nicht normalisiert haben
• Porphyrie
• Schwangerschaft (bestehend oder vermutet)

Nebenwirkungen Darreichungsform Insert (Vaginalring)

• Erkrankungen des Immunsystems
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Überempfindlichkeit (lt. Spontanerfassung nach Markteinführung)
• Infektionen und parasitäre Erkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Harnwegsinfektionen
    • Infektionen der oberen Atemwege
    • Sinusitis
• Psychiatrische Erkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Schlaflosigkeit
• Erkrankungen des Nervensystems
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Kopfschmerzen
• Gefäßerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Hitzewallungen
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Bauchschmerzen
    • Unterbauchschmerzen
    • Bauchbeschwerden
    • anorektale Beschwerden
    • Übelkeit
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Pruritus
    • Hyperhidrose
• Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Gelenkerkrankungen (einschließlich Arthralgie, Arthritis, Arthrose)
    • Rückenschmerzen
• Erkrankungen der Nieren und Harnwege
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Blasenbeschwerden
• Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Leukorrhö
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • vulvovaginale Beschwerden
    • vaginale Blutung
    • vaginale Reizung/ Beschwerden
    • Vaginitis
    • genitale Candidose
    • urogenitaler Juckreiz
    • Beschwerden der Brustdrüse (einschließlich Brustschwellung, Brustvergrößerung, Brustschmerzen)
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • vaginale Erosion / vaginale Ulzeration (lt. Spontanerfassung nach Markteinführung)
    • vaginale Adhäsion (lt. Spontanerfassung nach Markteinführung)
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • grippeähnliche Symptome

Nebenwirkungen halbfeste Darreichungsform

• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • vorübergehende, leichte lokale Reizungen (Nebenwirkung nach Markteinführung)
      • Pruritus
      • Brennen
    • leichter Ausfluss (Nebenwirkung nach Markteinführung)
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Übersensibilitätsreaktion der Haut
      • allergisches Kontaktekzem (Nebenwirkung nach Markteinführung)

Nebenwirkungen feste Darreichungsform

• Infektionen und parasitäre Erkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • vulvovaginale Pilzinfektion
• Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Brustkrebs (Spontanmeldung nach Markteinführung)
    • Endometriumkarzinom (Spontanmeldung nach Markteinführung)
• Erkrankungen des Immunsystems
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • generalisierte Überempfindlichkeitsreaktionen (Spontanmeldung nach Markteinführung)
      • z. B. anaphylaktische Reaktion/Schock
• Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Flüssigkeitsretention (Spontanmeldung nach Markteinführung)
• Psychiatrische Erkrankungen
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Schlaflosigkeit (Spontanmeldung nach Markteinführung)
• Erkrankungen des Nervensystems
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Kopfschmerz
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Verschlimmerung von Migräne (Spontanmeldung nach Markteinführung)
• Gefäßerkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Hitzewallung
    • Hypertonie
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • tiefe Venenthrombose (Spontanmeldung nach Markteinführung)
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Abdominalschmerz
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Übelkeit
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Diarrhö (Spontanmeldung nach Markteinführung)
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Ausschlag
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Urtikaria (Spontanmeldung nach Markteinführung)
    • erythematöser Ausschlag (Spontanmeldung nach Markteinführung)
    • juckender Ausschlag (Spontanmeldung nach Markteinführung)
    • genitaler Pruritus (Spontanmeldung nach Markteinführung)
• Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • vaginale Blutung
    • vaginaler Ausfluss
    • vaginale Beschwerden
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Endometriumhyperplasie (Spontanmeldung nach Markteinführung)
    • vaginale Irritation (Spontanmeldung nach Markteinführung)
    • vaginale Schmerzen (Spontanmeldung nach Markteinführung)
    • Vaginismus (Spontanmeldung nach Markteinführung)
    • vaginale Ulzeration (Spontanmeldung nach Markteinführung)
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Arzneimittel unwirksam (Spontanmeldung nach Markteinführung)
• Untersuchungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Gewicht erhöht
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Gewichtszunahme (Spontanmeldung nach Markteinführung)
    • erhöhte Estrogenspiegel (Spontanmeldung nach Markteinführung)

Nebenwirkungen bei oraler bzw. transdermaler Estrogentherapie (Klasseneffekte)

• Infektionen und parasitäre Erkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Vaginitis (einschließlich vaginaler Candidose)
• Erkrankungen des Immunsystems
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Überempfindlichkeit
• Psychiatrische Erkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Depression
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Veränderungen der Libido
    • Stimmungsschwankungen
• Erkrankungen des Nervensystems
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Schwindelgefühl
    • Kopfschmerzen
    • Migräne
    • Angst(zustände)
• Augenerkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Kontaktlinsenunverträglichkeit
• Gefässerkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Venenthrombose
    • Lungenembolie
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Übelkeit
    • Blähungen
    • Bauchschmerzen
• Leber- und Gallenerkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Gallenblasenerkrankung
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Alopezie
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Chloasma/Melasma
    • Hirsutismus
    • Pruritus
    • (Haut-)Ausschlag
• Sklelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Arthralgie
    • Beinkrämpfe
• Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Anormale Uterusblutung
      • Durchbruchblutung
      • Schmierblutung
    • Brustschmerzen
    • Brust schmerzempfindlich
    • Brustspannen
    • Brustvergrößerung
    • Brustdrüsenabsonderung
    • Leukorrhoe
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Änderungen der Menstruationsstärke
    • Veränderungen des Zervixektropiums und der zervikalen Sekretion
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Ödeme
• Untersuchungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Gewichtsveränderungen (Zu- oder Abnahme)
    • Triglyzeride erhöht

Klasseneffekte systemischer HRT(Estrogen-/ Gestagen)-Präparate (gelten in geringerem Maße für Estrogen-Präparate zur vaginalen Anwendung, bei denen die systemische Estrogen-Exposition innerhalb des normalen postmenopausalen Bereichs bleibt)

• Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Risiko für Ovarialkarzinom
    • Brustkrebs-Risiko
    • Risiko für Endometriumkarzinom
• Psychiatrische Erkrankungen
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • wahrscheinliche Demenz bei Frauen > 65 Jahre
• Herzerkrankungen
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Risiko für Koronare Herzkrankheit
• Gefäßerkrankungen
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Risiko für venöse Thromboembolien
    • Risiko für ischämischen Schlaganfall
• Leber- und Gallenerkrankungen
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Erkrankung der Gallenblase
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Chloasma
    • Erythema multiforme
    • Erythema nodosum
    • vaskuläre Purpura

• intravaginale Anwendung
• Einführen der Vaginaltabletten zur lokalen Estrogentherapie mit Hilfe eines Applikators
  • Applikator aus der Schutzfolie nehmen
  • während das Röhrchen festgehalten wird, den Kolben des Applikators bis zum Ende herausziehen
  • 1 Vaginaltablette fest in den Halter (breites Ende) des Applikator-Röhrchens einlegen
  • Applikator vorsichtig so tief in die Vagina einführen, bis ein leichter Widerstand zu fühlen ist (8 - 10 cm)
  • Freigabe der Vaginaltablette
    • Kolben bis zum Ende hineindrücken
      • die Tablette wird sofort an der Vaginalwand haften bleiben
      • sie wird nicht herausrutschen, wenn die Patientin aufsteht oder läuft
  • nach jedem Gebrauch und vor erneutem Gebrauch muss der Applikator gereinigt werden
    • Röhrchen und Kolben mit einer milden Seife reinigen und mit warmem Leitungswasser gründlich abspülen
    • Röhrchen und Kolben auf einer sauberen Fläche (z. B. einem Papierhandtuch) an der Luft trocknen lassen
  • Applikator verwenden, bis die Packung leer ist (18mal oder 24mal)
    • danach über den Hausmüll entsorgen

• sollte in der Stillzeit nicht angewendet werden (nicht indiziert)

• kontraindiziert bei bestehender oder vermuteter Schwangerschaft
• falls während der Anwendung eine Schwangerschaft eintritt, Behandlung sofort abbrechen
• die Ergebnisse der meisten zurzeit vorliegenden epidemiologischen Studien, die hinsichtlich einer unbeabsichtigten Estrogenexposition des Fötus relevant sind
  • zeigen keine teratogenen oder fetotoxischen Wirkungen

• Hormonersatztherapie (HRT)
  • Hormonersatztherapie (HRT) sollte nur zur Behandlung solcher postmenopausaler Beschwerden begonnen werden, welche die Lebensqualität negativ beeinträchtigen
    • Nutzen und Risiken sollten in jedem Einzelfall mind. einmal jährlich sorgfältig gegeneinander abgewogen werden
    • HRT sollte nur so lange fortgeführt werden, wie der Nutzen die Risiken überwiegt
  • nur begrenzte Daten zur Bewertung der Risiken einer HRT bei vorzeitiger Menopause vorliegend
    • da jedoch das absolute Risiko bei jüngeren Frauen niedriger ist, könnte das Nutzen-Risiko-Verhältnis bei jüngeren günstiger sein als bei älteren Frauen
• medizinische Untersuchungen / Nachuntersuchungen
  • vor Beginn bzw. Wiederaufnahme einer Hormontherapie
    • vollständige Eigen- und Familienanamnese der Patientin erheben
    • körperliche Untersuchung (einschließlich Becken und Brust) sollte sich an diesen Anamnesen sowie den Kontraindikationen und Warnhinweisen orientieren
  • während der Behandlung regelmäßige Kontrolluntersuchungen empfohlen, die sich in Häufigkeit und Art nach der individuellen Risikosituation der Frau richten
  • Frauen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen der Brüste sie dem Arzt oder dem medizinischen Fachpersonal mitteilen müssen
  • die Untersuchungen, einschließlich bildgebender Verfahren wie Mammographie, sind gemäß der gegenwärtig üblichen Vorsorgepraxis bzw. den aktuell geltenden Screening-Verfahren durchzuführen und entsprechend den klinischen Notwendigkeiten der einzelnen Frau anzupassen
• vaginale Irritationen
  • Faktoren, die die Prädisposition für eine durch Estradiol verursachte Irritation oder Ulzeration der Vagina erhöhen
    • enge Vagina
    • vaginale Stenose
    • Prolaps
    • Vaginalinfektionen
  • Frauen, die Zeichen oder Symptome einer vaginalen Reizung bemerken, sollten ihren Arzt aufsuchen
  • alle Frauen mit Symptomen / Zeichen von abnormem Ausfluss, vaginalen Beschwerden oder irgendeiner Form von vaginaler Blutung
    • sollen genau untersucht werden, um Ulzerationen, Infektionen oder das Nichtansprechen einer atrophischen Vaginitis auf die Behandlung auszuschließen
    • leichte Anzeichen einer Irritation sind oft vorübergehend
• Patientinnen mit Anzeichen einer Ulzeration oder schweren Entzündung infolge des Nichtansprechens einer atrophischen Vaginitis
  • Behandlung sollte abgebrochen werden
• Vaginale Infektionen
  • bei Patientinnen, deren vaginale Infektion systemisch therapiert wird, kann das Arzneimittel ohne Unterbrechung weiter angewendet werden
    • Behandlungsabbruch sollte jedoch in Betracht gezogen werden bei einer lokalen vaginalen Behandlung mit anderen Medikamenten
  • für Patientinnen unter Corticosteroid-Langzeitbehandlung oder solche mit Krankheiten, die die Hautintegrität beeinträchtigen, z.B. Morbus Cushing
    • Behandlung unter Umständen nicht geeignet, weil die Patientinnen möglicherweise an vaginaler Atrophie leiden, die nicht auf eine Estrogenbehandlung anspricht
• systemische Resorption
  • das pharmakokinetische Profil zeigt bei lokal vaginal verabreichtem Estradiol eine sehr geringe systemische Resorption
  • auf mögliche systemische Wirkungen achten
  • da es sich jedoch um ein HRT-Produkt handelt, muss das Folgende beachtet werden, besonders bei Langzeitanwendung oder wiederholter Anwendung des Arzneimittels
• Patientinnen sollten engmaschig überwacht werden, wenn eine der folgenden Situationen bzw. Erkrankungen vorliegt oder früher vorlag bzw. sich während einer Schwangerschaft oder einer zurückliegenden Hormonbehandlung verschlechtert hat
  • gilt auch für den Fall, dass eine der nachfolgend genannten Situationen oder Erkrankungen im Laufe der aktuellen Estrogenbehandlung erneut auftritt bzw. sich verschlechtert:
    • Leiomyom (Uterusmyom) oder Endometriose
    • Risikofaktoren für Thromboembolien (siehe unten)
    • Risikofaktoren für estrogenabhängige Tumoren, z.B. Auftreten von Mammakarzinom bei Verwandten 1. Grades
    • Hypertonie
    • Lebererkrankungen (z.B. Leberadenom)
    • Diabetes mellitus mit oder ohne Beteiligung der Gefäße
    • Cholelithiasis
    • Migräne oder (schwere) Kopfschmerzen
    • systemischer Lupus erythematodes (SLE)
    • Endometriumhyperplasie in der Vorgeschichte
    • Epilepsie
    • Asthma
    • Otosklerose
• Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch
  • bei Vorliegen einer Kontraindikation
  • Ikterus oder Verschlechterung der Leberfunktion
  • signifikante Erhöhung des Blutdrucks
  • erstmaliges/erneutes Auftreten migräneartiger Kopfschmerzen
  • Schwangerschaft
• Endometriumhyperplasie und -karzinom
  • Schätzungen des Risikos basieren auf Daten bei systemischer Exposition (HET)
  • Frauen mit intaktem Uterus, die ungewöhnliche Blutungen unklarer Ursache haben oder früher mit Estrogen in Monotherapie behandelt wurden
    • müssen vor Beginn der Behandlung besonders sorgfältig untersucht werden, um eine Überstimulation / maligne Endometriumerkrankung auszuschließen
  • bei Frauen mit intaktem Uterus ist das Risiko für Endometriumhyperplasie und -karzinom bei längerfristiger Estrogen-Monotherapie erhöht
  • das Risiko eines Endometriumkarzinoms ist bei Anwenderinnen einer Estrogen-Monotherapie in Abhängigkeit von der Therapiedauer und der Dosierung 2-12-fach höher verglichen mit Nichtanwenderinnen
    • nach Beendigung der Behandlung kann das Risiko für mindestens 10 Jahre erhöht bleiben
  • für Estrogen-Präparate zur vaginalen Anwendung, bei denen die systemische Estrogen-Exposition innerhalb des normalen postmenopausalen Bereichs bleibt, wird der Zusatz eines Gestagens nicht empfohlen
  • endometriale Sicherheit einer Langzeit- (> 1 Jahr) oder wiederholten Anwendung von lokal vaginal verabreichtem Estrogen ist unbekannt
    • daher muss die Behandlung bei wiederholter Anwendung mind. einmal jährlich überprüft werden, wobei besonderes Augenmerk auf Symptome einer Endometriumhyperplasie oder eines -karzinoms gerichtet werden muss
  • generell gilt, dass eine Estrogensubstitutionstherapie ohne eine weitere körperliche (einschließlich gynäkologische) Untersuchung nicht für länger als 1 Jahr verschrieben werden sollte
  • der Patientin sollte geraten werden, ihren Arzt aufzusuchen, wenn Blutungen oder Schmierblutungen während der Behandlung auftreten
    • wenn im Verlauf der Therapie Blutungen oder Schmierblutungen auftreten, muss die Ursache ermittelt und u. U. eine Biopsie des Endometriums durchgeführt werden, um eine maligne Erkrankung des Endometriums auszuschließen
  • ungehinderte Estrogenstimulation (ohne Kombination) mit einem Gestagen kann zu einer prämalignen oder malignen Transformation residualer Endometrioseherde führen
    • Vorsicht bei Frauen, bei denen aufgrund einer Endometriose eine Hysterektomie vorgenommen wurde
      • besonders, wenn bei ihnen eine residuale Endometriose vorliegt bzw. residuale Endometrioseherde bekannt sind
• folgende Risiken werden mit einer systemischen HRT in Verbindung gebracht (für Estrogen-Präparate zur vaginalen Anwendung, bei denen die systemische Estrogen-Exposition innerhalb des normalen postmenopausalen Bereichs bleibt, gelten diese in geringerem Maße, sollten jedoch im Falle einer längerfristigen oder wiederholten Anwendung des Präparats berücksichtigt werden)
  • Brustkrebs
    • Belege für ein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei Frauen, die eine kombinierte HET mit Estrogen und Gestagen oder eine HET nur mit Estrogen erhalten; dieses Risiko ist von der Dauer der HET abhängig
    • die Ergebnisse einer großen Metaanalyse haben gezeigt, dass nach Behandlungsende das erhöhte Risiko im Laufe der Zeit abnimmt und die Zeit bis zur Rückkehr auf das altersentsprechende Grundrisiko von der Dauer der vorherigen Anwendung der HET abhängig ist
      • wenn die HET mehr als 5 Jahre lang angewendet wurde, kann das Risiko über einen Zeitraum von 10 Jahren oder länger andauern
    • die WHI-Studie zeigte kein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei hysterektomierten Frauen unter einer Estrogen-Monotherapie
      • in Beobachtungsstudien wurde unter einer Estrogen-Monotherapie ein erhöhtes Risiko für Brustkrebs festgestellt, das jedoch im Vergleich zu Estrogen-Gestagen-Anwenderinnen jedoch geringer ist
    • eine HRT, insbesondere eine kombinierte Behandlung mit Estrogenen und Gestagenen, führt zu einer erhöhten Brustdichte in der Mammografie, was sich nachteilig auf die radiologische Brustkrebs-Erkennung auswirken kann
    • die epidemiologische Evidenz aus einer großen Metaanalyse weist auf kein zusätzliches Brustkrebsrisiko bei Frauen ohne Brustkrebs in der Anamnese hin, die niedrig dosierte Estrogene vaginal anwenden
      • nicht bekannt, ob die vaginale Anwendung niedrig dosierter Östrogene das Wiederauftreten von Brustkrebserkrankungen fördert
  • Ovarialkarzinom
    • viel seltener als Brustkrebs
    • aus der epidemiologischen Evidenz einer großen Metaanalyse geht hervor, dass systemische Estrogen-Monoarzneimittel für die HRT mit einem leicht erhöhten Ovarialkarzinom-Risiko verbunden sind, das sich innerhalb von 5 Anwendungsjahren zeigt und sich nach Behandlungsende im Zeitverlauf verringert
    • einige Studien einschließlich der WHI-Studie legen dar, dass die Anwendung einer kombinierten HET ein ähnliches oder etwas geringeres Risiko als das einer Estrogen-Monotherapie mit sich bringen kann
  • venöse Thromboembolie
    • systemische HRT mit einem 1,3 bis 3-fach erhöhten relativen Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) verbunden, d.h. für tiefe Venenthrombosen oder Lungenembolien
      • im 1. Jahr einer HRT ist das Auftreten einer VTE wahrscheinlicher als später
    • Patientinnen mit bekannter Thrombophilie haben ein erhöhtes VTE-Risiko
      • HRT kann dieses Risiko erhöhen
      • daher bei diesen Patientinnen kontraindiziert
    • allgemein anerkannte VTE-Risikofaktoren, u.a.
      • Anwendung von Estrogenen
      • höheres Alter
      • größere Operationen
      • längere Immobilisierung
      • erhebliches Übergewicht (BMI > 30 kg/m²)
      • Schwangerschaft / Wochenbett
      • systemischer Lupus erythematodes (SLE)
      • Krebs
      • kein Konsens über die mögliche Rolle von Varizen bei VTE
    • vorbeugende Maßnahmen zur Verhinderung einer VTE nach der Operation
      • wie bei allen postoperativen Patienten müssen vorbeugende Maßnahmen zur Verhinderung einer VTE nach der Operation berücksichtigt werden
      • bei längerer Immobilisierung nach einer geplanten Operation wird empfohlen
        • die Behandlung abzubrechen
        • die HRT 4 - 6 Wochen vor dem Eingriff auszusetzen
          • Behandlung sollte erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau wieder vollständig mobilisiert ist
    • bei Frauen ohne VTE in der Vorgeschichte, aber mit Verwandten 1. Grades, die bereits in jungen Jahren an VTE erkrankten
      • Thrombophilie-Screening kann in Erwägung gezogen werden
      • vorher sollte die Patientin eingehend über die begrenzte Aussagekraft dieses Verfahrens beraten werden (es wird nur ein Teil der Defekte identifiziert, die zu einer Thrombophilie führen)
    • wird ein thrombophiler Defekt festgestellt und sind außerdem Thrombosen bei Verwandten bekannt oder ist der festgestellte Defekt schwerwiegend (z.B. Antithrombin-, Protein-S- oder Protein-C-Mangel oder eine Kombination von Defekten)
      • HRT kontraindiziert
    • Patientinnen unter einer dauerhaften Behandlung mit Antikoagulanzien
      • vor der Anwendung einer HRT sollte das Risiko-Nutzen-Verhältnis sorgfältig abgewogen werden
    • sollte sich eine VTE nach Beginn der HRT entwickeln, muss das Arzneimittel abgesetzt werden
      • Patientinnen sollen darauf hingewiesen werden, dass sie sofort Kontakt mit einem Arzt aufnehmen müssen, wenn sie mögliche Symptome einer Thromboembolie bemerken; insbesondere
        • schmerzhafte Schwellung eines Beins
        • plötzlicher Schmerz im Brustkorb
        • Atemnot
  • Koronare Herzkrankheit (KHK)
    • in randomisierten kontrollierten Studien keine Hinweise für ein erhöhtes Risiko einer koronaren Herzkrankheit bei hysterektomierten Frauen unter einer systemischen Estrogen- Monotherapie gefunden
    • aus randomisierten, kontrollierten klinischen Studien gibt es keine Hinweise auf einen Schutz gegen einen Myokardinfarkt bei Frauen mit oder ohne vorbestehende KHK, die eine kombinierte Estrogen-Gestagen- oder Estrogen-Monotherapie erhielten
  • ischämischer Schlaganfall
    • Anwendung einer systemischen Estrogen-Monotherapie ist mit einem bis zu 1,5-fach erhöhten relativen Risiko für einen ischämischen Schlaganfall verbunden
    • relatives Risiko ist unabhängig vom Alter und der Zeitspanne, die seit der Menopause vergangen ist
      • da allerdings das Grundrisiko, einen Schlaganfall zu erleiden, in hohem Maß altersabhängig ist, nimmt das Gesamtrisiko eines Schlaganfalls für Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter zu
  • sonstige Erkrankungszustände
    • Flüssigkeitsretention
      • sorgfältige Beobachtung von Patientinnen mit kardialen oder renalen Funktionsstörungen
      • Estrogene können eine Flüssigkeitsretention bewirken
    • Angioödem
      • Gabe von Estrogenen kann Symptome eines Angioödems auslösen oder verschlimmern, insbesondere bei Frauen mit hereditärem Angioödem
    • Hypertriglyzeridämie
      • engmaschige Überwachung von Frauen mit vorbestehender Hypertriglyzeridämie müssen während einer Estrogen- oder Hormonsubstitutionstherapie, weil im Zusammenhang mit einer Estrogentherapie unter derartigen Umständen von seltenen Fällen eines starken Triglyzeridanstiegs im Plasma mit der Folge einer Pankreatitis berichtet wurde
      • nicht bekannt, ob ein Zusammenhang zwischen vorbestehender Hypertriglyzeridämie und niedrig dosierter, lokaler vaginaler Estrogenbehandlung besteht
    • Hormone, Schilddrüsenhormone, Plasmaproteine
      • Estrogene erhöhen die Konzentration des thyroxinbindenden Globulins (TBG), wodurch es zu einem Anstieg des gesamten zirkulierenden Schilddrüsenhormons kommt, was anhand des proteingebundenen Jods (PBI), des T4-Spiegels (Säulen- oder Radioimmunassay) oder T3-Spiegels (Radioimmunassay) gemessen wird
        • T3-Harzaufnahme ist herabgesetzt, was einen TBG-Anstieg widerspiegelt
        • Konzentrationen an freiem T4- und T3-verändern sich nicht
      • andere Bindungsproteine können im Serum erhöht sein, wie das corticoidbindende Globulin (CBG) und das sexualhormonbindende Globulin (sex-hormone-binding globulin/ SHBG), was zu einem Anstieg der zirkulierenden Corticosteroide bzw. Sexualsteroide führt
        • Konzentrationen freier oder biologisch aktiver Hormone bleiben unverändert
      • andere Plasmaproteine können erhöht sein (Angiotensinogen/ Reninsubstrat, Alpha-1-Antitrypsin, Coeruloplasmin)
      • geringe systemische Resorption von Estradiol bei lokal vaginaler Anwendung kann dazu führen, dass es eine schwächere Wirkung auf die plasmabindenden Proteine hat als oral (systemisch) angewendete Hormone
    • kognitive Fähigkeiten
      • unter HRT keine Verbesserung der kognitiven Fähigkeiten
      • Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für eine wahrscheinliche Demenz bei Frauen, die bei Beginn einer kontinuierlichen kombinierten HRT oder einer Estrogen-Monotherapie älter als 65 Jahre waren
    • Lebertumore
      • nach der Anwendung von hormonellen Wirkstoffen in seltenen Fällen benigne und in noch selteneren Fällen maligne Lebertumoren beobachtet, die in Einzelfällen zu lebensbedrohlichen intraabdominalen Blutungen führten
      • bei starken Oberbauchbeschwerden, einer vergrößerten Leber oder Anzeichen für intraabdominale Blutungen sollte differenzialdiagnostisch ein Lebertumor in Erwägung gezogen werden
• zusätzliche Hinweise zu Arzneimitteln mit der Darreichungsform Insert (Vaginalring)
  • radiologische Untersuchungen
    • Insert sollte bei radiologischen Untersuchungen, die die anatomische Region des kleinen Beckens mit einschließen, vorübergehend entfernt werden
  • für einige Frauen ist die Behandlung mit dem Insert (Vaginalring) möglicherweise nicht geeignet, insbesondere
    • für solche mit kurzer, enger Vagina aufgrund einer vorhergehenden Operation oder infolge einer Atrophie
    • für solche mit uterovaginalem Prolaps in einem Zustand, der schwerwiegend genug ist, das Halten des Inserts zu verhinden
  • bei allen Frauen, die aufgrund der Verwendung des Inserts oder einer übermäßigen Verschiebung länger anhaltende oder starke Beschwerden haben, sollte die Behandlung abgebrochen werden
  • verstärkte Adhäsion des Inserts, Insertentfernung
    • es sind Fälle aufgetreten, bei denen es zu einer verstärkten Adhäsion des Inserts und der Vaginalwand gekommen ist, die eine Entfernung erschwert haben
    • in einigen Fällen war ein operativer Eingriff notwendig, um das Insert zu entfernen
  • Herausfallen oder Verschiebung des Inserts
    • es sind Fälle vorgekommen, in denen das Insert herausfiel oder sich verschob
      • besonders bei Defäkation; wenn die Frau an Obstipation leidet, sollte sie das Insert daher vor der Defäkation herausnehmen
      • andere Situationen möglich, in denen manche Frauen das Insert herausnehmen möchten (z.B. vor dem Geschlechtsverkehr)
• zusätzliche Hinweise zu Arzneimitteln in fester Darreichungsform
  • während der Behandlung kann es bei manchen Patientinnen zu einem geringen Grad zu einer systemischen Resorption kommen, insbesondere während der ersten beiden Wochen einer einmal täglichen Anwendung
    • jedoch blieben die durchschnittlichen E2-Plasmakonzentrationen (C_ave(0-24)) an allen beurteilten Tagen bei allen Probandinnen innerhalb des normalen postmenopausalen Bereichs
  • intravaginaler Applikator kann leichte lokale Verletzungen verursachen, insbesondere bei Frauen mit stark ausgeprägter vaginaler Atrophie
• zusätzliche Hinweise zu Arzneimitteln in halbfester Darreichungsform
  • lokal vaginale HRT sollte nicht bei Patientinnen angewendet werden, die mit einer systemischen Hormonsubstitutionstherapie (HRT) behandelt werden
  • während der Behandlung steigt der Plasmaestradiolspiegel über den physiologischen Bereich postmenopausaler Frauen an
    • daher ist die Behandlungsdauer aus Sicherheitsgründen auf maximal 4 Wochen begrenzt
  • aufgrund der (möglichen) systemischen Exposition während der Behandlung
    • wird eine längere Behandlung über einen einmaligen Behandlungszeitraum von länger als 4 Wochen nicht empfohlen
  • aufgrund möglicher systemischer Wirkungen ist erhöhte Vorsicht erforderlich
  • intravaginaler Applikator kann leichte lokale Verletzungen verursachen, insbesondere bei Frauen mit stark ausgeprägter vaginaler Atrophie