Vargatef 100mg

• Behandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem, metastasiertem oder lokal rezidiviertem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) mit Adenokarzinom-Histologie nach Erstlinienchemotherapie in Kombination mit Docetaxel

• Behandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem, metastasiertem oder lokal rezidiviertem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) mit Adenokarzinom-Histologie nach Erstlinienchemotherapie in Kombination mit Docetaxel
  • Tag 2 - 21 eines 21-tägigen Standardbehandlungszyklus mit Docetaxel:
    • 200 mg Nintedanib 2mal / Tag im Abstand von ca. 12 Stunden
  • keine Einnahme am Tag der Anwendung der Chemotherapie mit Docetaxel (= Tag 1)
  • versäumte Einnahme
    • Einnahme zum nächsten geplanten Zeitpunkt mit der empfohlenen Dosis fortsetzen
    • einzelne Tagesdosen von Nintedanib sollten nicht über die empfohlene Dosis hinaus erhöht werden, um die versäumten Dosen auszugleichen
    • max. Tagesdosis: 400 mg Nintedanib
  • Therapie mit Nintedanib kann nach Absetzen von Docetaxel fortgesetzt werden, solange ein klinischer Nutzen beobachtet wird oder bis eine inakzeptable Toxizität auftritt
  • Dosierung, Arten der Anwendung und Dosisanpassungen von Docetaxel: s. Fachinformation für Docetaxel
  • Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen
    • als erste Maßnahme Behandlung mit Nintedanib vorübergehend unterbrechen, bis die spezifische Nebenwirkung auf ein Niveau zurückgegangen ist, das eine Fortsetzung der Therapie ermöglicht (auf Grad 1 oder das Ausgangsniveau)
    • Wiederaufnahme der Behandlung mit Nintedanib mit einer reduzierten Dosis
    • es wird auf Grundlage der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit eine Dosisanpassung in Schritten von 100 mg / Tag (d. h. eine Reduzierung um 50 mg / Dosierung) empfohlen
    • bei weiterem Andauern der Nebenwirkung(en), d. h. falls ein Patient 100 mg 2mal / Tag nicht verträgt
      • dauerhaftes Absetzen der Behandlung
    • empfohlene Dosisanpassungen für Nintedanib bei Auftreten von Diarrhoe, Erbrechen und sonstigen nicht-hämatologischen oder hämatologischen Nebenwirkungen
      • Nebenwirkungen nach CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events)
        • Diarrhoe >/= Grad 2 an mehr als 7 aufeinanderfolgenden Tagen trotz Behandlung der Diarrhoe ODER Diarrhoe >/= Grad 3 trotz Behandlung der Diarrhoe
          • nach Therapieunterbrechung und Rückgang auf Grad 1 oder das Ausgangsniveau: Dosisreduktion von 200 mg 2mal / Tag auf 150 mg 2mal /Tag
          • falls eine zweite Dosisreduktion als notwendig erachtet wird: Dosisreduktion von 150 mg 2mal / Tag auf 100 mg 2mal / Tag
        • Erbrechen >/= Grad 2 UND/ODER Übelkeit >/= Grad 3 trotz einer antiemetischen Behandlung
          • nach Therapieunterbrechung und Rückgang auf Grad 1 oder das Ausgangsniveau: Dosisreduktion von 200 mg 2mal / Tag auf 150 mg 2mal /Tag
          • falls eine zweite Dosisreduktion als notwendig erachtet wird: Dosisreduktion von 150 mg 2mal / Tag auf 100 mg 2mal / Tag
        • andere nicht-hämatologische oder hämatologische Nebenwirkung von >/= Grad 3
          • nach Therapieunterbrechung und Rückgang auf Grad 1 oder das Ausgangsniveau: Dosisreduktion von 200 mg 2mal / Tag auf 150 mg 2mal /Tag und
          • falls eine zweite Dosisreduktion als notwendig erachtet wird: Dosisreduktion von 150 mg 2mal / Tag auf 100 mg 2mal / Tag
    • empfohlene Dosisanpassungen für Nintedanib bei AST- und/oder ALT und Bilirubinerhöhungen
      • Erhöhung von AST- und/oder ALT-Werten auf > 2,5 × ULN in Verbindung mit einem Anstieg des Gesamtbilirubins auf >/= 1,5 × ULN ODER Erhöhung von AST- und/oder ALT-Werten auf > 5 × ULN
        • nach Therapieunterbrechung und Rückgang der Transaminase-Werte auf </= 2,5 × ULN in Verbindung mit Bilirubin auf Normalwerte
          • Dosisreduktion von 200 mg 2mal / Tag auf 150 mg 2mal / Tag
        • und falls eine zweite Dosisreduktion als notwendig erachtet wird
          • Dosisreduktion von 150 mg 2mal / Tag auf 100 mg 2mal / Tag
      • Erhöhung von AST- und/oder ALT-Werten auf > 3 × ULN in Verbindung mit einem Anstieg des Gesamtbilirubins auf >/= 2 × ULN und AP < 2 × ULN
        • Unterbrechen der Behandlung
        • sofern keine andere Ursache ermittelt wird: Behandlung dauerhaft absetzen
  • Kinder und Jugendliche 0 - 18 Jahre
    • Sicherheit und Wirksamkeit nicht erwiesen
    • keine Daten
  • ältere Patienten (>/= 65 Jahre)
    • insgesamt keine Unterschiede bezüglich der Sicherheit und Wirksamkeit beobachtet
    • keine Anpassung der Anfangsdosierung aufgrund des Alters des Patienten erforderlich
  • ethnische Zugehörigkeit und Körpergewicht
    • keine Dosisanpassungen erforderlich
    • begrenzte Sicherheitsdaten für schwarze und afroamerikanische Patienten
  • Nierenfunktionsstörung
    • leichte bis mittelschwere Nierenfunktionsstörung
      • keine Anpassung der Anfangsdosierung erforderlich
    • schwere Nierenfunktionsstörung (< 30 ml / Min. Kreatinin-Clearance)
      • Sicherheit und Wirksamkeit nicht untersucht
  • Leberfunktionsstörung
    • leichte Leberfunktionsstörung (Child Pugh A)
      • keine Anpassung der Anfangsdosierung erforderlich
    • mittelschwere - schwere Leberfunktionsstörung (Child Pugh B und C)
      • Sicherheit und Wirksamkeit nicht untersucht
      • Anwendung nicht empfohlen

• Überempfindlichkeit gegenüber Nintedanib
• Schwangerschaft

Indikation NSCLC:

• Infektionen und parasitäre Erkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • febrile Neutropenie
    • Abszesse
    • Sepsis
• Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Neutropenie (einschließlich febriler Neutropenie)
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Thrombozytopenie
• Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Appetitverlust
    • Elektrolytverschiebung
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Dehydratation
    • Gewichtsabnahme
• Erkrankungen des Nervensystems
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • periphere Neuropathie
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Kopfschmerzen
• Herzerkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Myokardinfarkt
• Gefäßerkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Blutung
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • venöse Thromboembolie (einschl. Fälle von Lungenembolie)
    • Hypertonie
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Aneurysmen
    • Arteriendissektion
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Diarrhoe
    • Erbrechen
    • Übelkeit
    • Abdominalschmerz
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Perforation
    • Pankreatitis
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Colitis
• Leber- und Gallenerkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Alaninaminotransferase (ALT) erhöht
    • Aspartataminotransferase (AST) erhöht
    • Anstieg der alkalischen Phosphatase (AP) im Blut
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Hyperbilirubinämie
    • Gamma-Glutamyltransferase (GGT) erhöht
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • arzneimittelbedingte Leberschädigung
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Mukositis (einschließlich Stomatitis)
    • Ausschlag
    • Alopezie
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Pruritus
• Erkrankungen der Nieren und Harnwege
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Proteinurie
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Nierenversagen

Indikation IPF:

• Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Thrombozytopenie
• Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Appetit vermindert
    • Gewichtsabnahme
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Dehydratation
• Erkrankungen des Nervensystems
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Kopfschmerzen
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom
• Herzerkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Myokardinfarkt
• Gefäßerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Blutung
      • u. a. das gastrointestinale, respiratorische und zentralnervöse Organsystem, wobei gastrointestinale Blutungen am häufigsten sind
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Hypertonie
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Aneurysmen
    • Arteriendissektionen
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Diarrhoe
    • Übelkeit
    • Abdominalschmerz
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Erbrechen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Colitis
    • Pankreatitis
• Leber- und Gallenerkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Leberenzym erhöht
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Gamma-Glutamyltransferase (GGT) erhöht
    • Alaninaminotransferase (ALT) erhöht
    • Aspartataminotransferase (AST) erhöht
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Hyperbilirubinämie
    • arzneimittelbedingter Leberschaden
    • Alkalische Phosphatase (AP) im Blut erhöht
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Ausschlag
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Pruritus
    • Alopezie
• Erkrankungen der Nieren und Harnwege
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Proteinurie
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Nierenversagen
    • nephrotische Proteinurie

Indikation ILDs:

• Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Thrombozytopenie
• Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Appetit vermindert
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Gewichtsabnahme
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Dehydratation
• Erkrankungen des Nervensystems
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Kopfschmerzen
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom
• Herzerkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Myokardinfarkt
• Gefäßerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Blutung
      • u. a. das gastrointestinale, respiratorische und zentralnervöse Organsystem, wobei gastrointestinale Blutungen am häufigsten sind
    • Hypertonie
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Aneurysmen
    • Arteriendissektion
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Diarrhoe
    • Übelkeit
    • Abdominalschmerz
    • Erbrechen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Colitis
    • Pankreatitis
• Leber- und Gallenerkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Leberenzym erhöht
    • Alaninaminotransferase (ALT) erhöht
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Gamma-Glutamyltransferase (GGT) erhöht
    • Aspartataminotransferase (AST) erhöht
    • alkalische Phosphatase (AP) im Blut erhöht
    • arzneimittelbedingter Leberschaden
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Hyperbilirubinämie
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Ausschlag
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Pruritus
    • Alopezie
• Erkrankungen der Nieren und Harnwege
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Proteinurie
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Nierenversagen
    • nephrotische Proteinurie

Indikation SSc-ILD:

• Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Thrombozytopenie
• Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Appetit vermindert
    • Gewichtsabnahme
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Dehydratation
• Erkrankungen des Nervensystems
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Kopfschmerzen
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom
• Herzerkrankungen
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Myokardinfarkt
• Gefäßerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Blutung
      • u. a. das gastrointestinale, respiratorische und zentralnervöse Organsystem, wobei gastrointestinale Blutungen am häufigsten sind
    • Hypertonie
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Aneurysmen
    • Arteriendissektion
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Diarrhoe
    • Übelkeit
    • Abdominalschmerz
    • Erbrechen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Colitis
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Pankreatitis
• Leber- und Gallenerkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Leberenzym erhöht
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Gamma-Glutamyltransferase (GGT) erhöht
    • Alaninaminotransferase (ALT) erhöht
    • Aspartataminotransferase (AST) erhöht
    • alkalische Phosphatase (AP) im Blut erhöht
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • arzneimittelbedingter Leberschaden
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Hyperbilirubinämie
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Pruritus
    • Ausschlag
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Alopezie
• Erkrankungen der Nieren und Harnwege
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Nierenversagen
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Proteinurie
    • nephrotische Proteinurie (mit oder ohne Beeinträchtigung der Nierenfunktion)

Hinweis zu Kinder und Jugendlichen (Indikation ILD und SSc-ILD):

• es sind keine Daten zur Langzeitsicherheit bei pädiatrischen Patienten verfügbar
• es bestehen Unklarheiten bezüglich der potenziellen Auswirkungen auf das Wachstum, die Zahnentwicklung, die Pubertät und das Risiko für Leberschäden
• unter Nintedanib berichtete Leber- und Gallenerkrankungen während der placebokontrollierten Phase waren Leberschaden (3,8 %) und erhöhter Leberfunktionstest (3,8 %)
  • aufgrund der begrenzten Daten ist nicht sicher, ob das Risiko für arzneimittelbedingte Leberschäden bei Kindern ähnlich ist wie bei Erwachsenen

• Kapseln unzerkaut im Ganzen mit Wasser schlucken
• Kapseln nicht zerkauen, öffnen oder zerkleinern
• Einnahme vorzugsweise zu einer Mahlzeit
• bei Kontakt mit dem Kapselinhalt sollten die Hände unverzüglich mit reichlich Wasser abgewaschen werden

• Stillen soll während der Behandlung unterbrochen werden
• keine Informationen, ob Nintedanib und seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen
• tierexperimentelle Studien
  • Übergang kleiner Mengen Nintedanib und seiner Metabolite (</= 0,5 % der verabreichten Dosis) in die Milch von säugenden Ratten
  • Risiko für das gestillte Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden

• da Nintedanib auch beim Menschen fetale Schäden verursachen kann, darf es während der Schwangerschaft nicht angewendet werden
  • es sei denn, dass eine Behandlung mit Nintedanib aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist
• Schwangerschaftstest muss vor der Behandlung durchgeführt werden, ggf. während der Behandlung wiederholen
• Patientinnen sollten angewiesen werden, ihren Arzt oder Apotheker zu informieren, falls sie während der Therapie schwanger werden
• wenn die Patientin während der Behandlung schwanger wird
  • sollte sie über die potenzielle Gefahr für den Fötus aufgeklärt werden
  • Abbruch der Behandlung mit Nintedanib
• bisher keine Erfahrungen zur Anwendung bei Schwangeren
• Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption
  • Nintedanib kann fetale Schäden beim Menschen verursachen
  • vor der Behandlung Schwangerschaftstest durchführen
  • mit Nintedanib behandelte Frauen im gebärfähigen Alter sollten darauf hingewiesen werden, während der Behandlung eine Schwangerschaft zu vermeiden
  • zu Beginn der Behandlung, während der Behandlung und bis mind. 3 Monate nach der letzten Dosis sollte eine sehr zuverlässige Verhütungsmethode angewandt werden
    • Nintedanib hat keinen nennenswerten Einfluss auf die Plasmaspiegel von Ethinylestradiol und Levonorgestrel
    • Wirksamkeit oraler hormoneller Kontrazeptiva kann bei Erbrechen und/oder Diarrhoe sowie anderen Zuständen mit beeinträchtiger Resorption vermindert sein
    • Frauen, die orale hormonelle Kontrazeptiva einnehmen und bei denen solche Zustände auftreten
      • andere sehr zuverlässige Verhütungsmethode anwenden
• präklinische tierexperimentelle Studien
  • haben Reproduktionstoxizität für Nintedanib gezeigt
• Fertilität
  • männliche Fertilität
    • präklinische Untersuchungen
      • keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der männlichen Fertilität
  • weibliche Fertilität
    • Studien zur subchronischen und chronischen Toxizität bei Ratten ergaben keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der weiblichen Fertilität bei einer systemischen Exposition, die mit der Exposition der maximal empfohlenen Humandosis (maximum recommended human dose, MRHD) von 150 mg 2mal / Tag vergleichbar war

• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • Diarrhoe
    • häufigste berichtete gastrointestinale Nebenwirkung, meist von leichter bis mittelschwerer Intensität
      • Kombinationstherapie mit Docetaxel: Auftreten in engem zeitlichem Zusammenhang mit der Anwendung von Docetaxel
        • klinische Studie LUME-Lung 1
          • Mehrheit der Patienten hatte leichte bis mittelschwere Diarrhoe
      • Monotherapie: Auftreten in den ersten 3 Behandlungsmonaten
    • schwerwiegende Fälle von Diarrhoe, die zu Dehydratation und Elektrolytstörungen führten, nach Markteinführung berichtet
    • bei den ersten Anzeichen einer Diarrhoe mit ausreichender Flüssigkeitszufuhr und Antidiarrhoika, z.B. Loperamid, behandeln
      • ggf. kann im Verlauf auch eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisreduktion oder ein Absetzen der Therapie mit Nintedanib erforderlich werden
      • nach Behandlung der Diarrhoe kann Behandlung mit reduzierter oder voller Dosis wieder aufgenommen werden
        • bei anhaltender schwerer Diarrhoe trotz symptomatischer Behandlung sollte Therapie mit Nintedanib abgebrochen werden
  • Übelkeit und Erbrechen
    • häufig berichtete gastrointestinale Nebenwirkungen, meist von leichtem bis mittlerem Schweregrad
      • klinische Studien:
        • Übelkeit führte bei bis zu 2,1 % der Patienten zum Behandlungsabbruch
        • Erbrechen führte bei bis zu 1,4 % der Patienten zum Behandlungsabbruch
    • Unterbrechung, Dosisreduktion oder ein Absetzen der Therapie kann trotz entsprechender unterstützender Therapiemaßnahmen (einschließlich einer antiemetischen Therapie) erforderlich sein
      • unterstützende Therapiemaßnahmen gegen Übelkeit und Erbrechen können Arzneimittel mit anti-emetischen Eigenschaften mit einschließen, wie z.B.
        • Glucocorticoide
        • Antihistaminika oder
        • 5-HT3-Rezeptorantagonisten sowie
        • eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr
      • nach Behandlung von Übelkeit und/oder Erbrechen kann Therapie mit reduzierter oder voller Dosis wieder aufgenommen werden
        • bei anhaltenden schweren Symptomen sollte Therapie mit Nintedanib abgebrochen werden
  • Dehydratation
    • im Falle einer Dehydratation Verabreichung von Elektrolyten und Flüssigkeit erforderlich
    • Elektrolytspiegel sollten überwacht werden, falls relevante unerwünschte gastrointestinale Ereignisse auftreten
    • eine Unterbrechung, Dosisreduktion oder ein Absetzen der Therapie kann erforderlich sein
• Neutropenie und Sepsis
  • bei Patienten, die mit der Kombinationstherapie Nintedanib plus Docetaxel behandelt wurden, häufigeres Auftreten von Neutropenie eines CTCAE-Grades >/= 3 beobachtet im Vergleich zu einer Behandlung mit Docetaxel allein
    • Folgekomplikationen wie Sepsis oder febrile Neutropenie beobachtet (einschließlich Todesfälle)
  • Blutbild sollte während der Therapie, insbesondere während der Kombinationstherapie mit Docetaxel, überwacht werden
    • Durchführung häufiger Kontrollen des großen Blutbildes bei Patienten, die eine Behandlung mit Nintedanib in Kombination mit Docetaxel erhalten
      • zu Beginn jedes Behandlungszyklus
      • um den Nadir sowie
      • wenn klinisch indiziert, nach der Anwendung des letzten Kombinationszyklus
• Leberfunktion
  • Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh C)
    • Behandlung nicht empfohlen
    • Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik nicht untersucht
  • Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh B)
    • Behandlung nicht empfohlen
    • Sicherheit und Wirksamkeit nicht untersucht
    • begrenzte Sicherheitsdaten zu 9 Patienten mit Leberzellkarzinom und als Child Pugh B klassifizierter mittelschwerer Leberfunktionsstörung
      • keine unerwarteten Sicherheitsergebnisse berichtet, aber die Daten reichen nicht aus, um eine Empfehlung für die Behandlung von Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung zu stützen
  • Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child Pugh A)
    • Patienten sollten mit einer reduzierten Dosis behandelt werden
    • aufgrund erhöhter Exposition kann das Risiko für Nebenwirkungen erhöht sein
  • arzneimittelbedingte Leberschäden
    • wurde bei der Behandlung mit Nintedanib beobachtet, darunter Fälle schwerer Leberschäden mit tödlichem Verlauf
      • die meisten hepatischen Ereignisse traten innerhalb der ersten 3 Behandlungsmonate auf
    • daher Überprüfung der Lebertransaminasen- , AP- und Bilirubinspiegel
      • vor Beginn der Behandlung
      • im 1. Monat einer Behandlung
      • in den darauffolgenden zwei Behandlungsmonaten in regelmäßigen Abständen
      • anschließend wenn klinisch indiziert oder periodisch
        • z. B. bei jedem Patientenbesuch oder
        • in der Kombinationsphase mit Docetaxel zu Beginn jedes Behandlungszyklus und monatlich, falls Vargatef nach Absetzen von Docetaxel als Monotherapie fortgesetzt wird
    • Erhöhungen der Leberenzyme (ALT, AST, alkalische Phosphatase [AP], Gamma-Glutamyltransferase [GGT]) und des Bilirubins
      • in den meisten Fällen nach Dosisreduktion oder Unterbrechung der Therapie reversibel
      • Dosisreduktion siehe Rubrik "Dosierung und Dauer der Anwendung"
      • wenn relevante Leberenzymerhöhungen gemessen werden, kann eine Unterbrechung, Dosisreduktion oder ein Absetzen der Therapie erforderlich sein (siehe Rubrik "Dosierung und Dauer der Anwendung")
        • andere Ursachen der Leberenzymerhöhungen sollten untersucht und entsprechende Maßnahmen nach Bedarf getroffen werden
        • Kombinationtherapie mit Docetaxel:
          • im Falle bestimmter Veränderungen der Leberwerte (AST/ALT > 3 x ULN; Gesamtbilirubin >/= 2 x ULN und AP < 2 x ULN) sollte die Behandlung mit Nintedanib unterbrochen werden
          • sofern keine andere Ursache ermittelt wird, sollte Nintedanib dauerhaft abgesetzt werden
        • Monotherapie zur Behandlung der IPF, ILDs bzw. SSc-ILD:
          • wenn Transaminaseerhöhungen (AST oder ALT) von > 3 x ULN gemessen werden: Dosisreduktion oder Unterbrechung der Therapie mit Nintedanib und Patient engmaschig überwachen
          • nach Rückgang der Transaminasen auf das Ausgangsniveau:
            • Behandlung mit Nintedanib in der vollen Dosis wiederaufnehmen oder
            • zunächst wieder mit einer reduzierten Dosis beginnen, die anschließend auf die volle Dosis erhöht werden kann (siehe Rubrik Dosierung)
      • bei jeglichen Erhöhungen von Leberwerten, die mit klinischen Anzeichen oder Symptomen eines Leberschadens z.B. Gelbsucht, einhergehen
        • Behandlung dauerhaft absetzen
        • andere Ursachen der Leberenzymerhöhungen abklären
      • erhöhtes Risiko der Entwicklung von Leberenzymerhöhungen und deshalb engmaschige Überwachung empfohlen bei:
        • erwachsene Patienten mit geringem Körpergewicht (< 65 kg)
        • Patienten asiatischer Herkunft
        • Frauen
        • steigendem Patientenalter
          • Plasmaspiegel von Nintedanib stiegen linear mit dem Patientenalter an
• Nierenfunktion
  • bei der Anwendung von Nintedanib wurde über Fälle von Nierenfunktionsstörungen bzw. Nierenversagen berichtet, von denen einige tödlich verliefen
  • während der Therapie mit Nintedanib sollten die Patienten überwacht werden, insbesondere solche Patienten, die Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung bzw. ein Nierenversagen aufweisen
  • bei einer Nierenfunktionsstörung bzw. einem Nierenversagen ist eine Anpassung der Therapie in Erwägung zu ziehen
    • siehe Rubrik "Dosierung und Dauer der Anwendung"
• Blutungen
  • VEGFR-Inhibition (vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR) möglicherweise mit einem erhöhten Blutungsrisiko verbunden
    • klinische Studie LUME-Lung 1 bei NSCLC:
      • Blutungshäufigkeit war in beiden Behandlungsarmen vergleichbar
      • leichte bis mittelschwere Epistaxis stellte das häufigste Blutungsereignis dar
      • die Mehrheit der tödlichen Blutungen war tumorbedingt
      • es gab keine Ungleichgewichte von Atemwegs- oder tödlichen Blutungen und es wurden keine Hirnblutungen berichtet
    • in Studien nicht eingeschlossen waren
      • Patienten mit kurz zuvor aufgetretener Lungenblutung (> 2,5 ml rotes Blut) sowie Patienten mit zentral gelegenen Tumoren mit radiographischem Nachweis einer lokalen Invasion der großen Blutgefäße oder dem radiographischen Nachweis von Tumorkavitation oder -nekrose
        • eine Behandlung mit Nintedanib wird bei diesen Patienten nicht empfohlen
      • Patienten mit bekanntem Blutungsrisiko, einschließlich Patienten mit erblich bedingter Blutungsneigung oder Patienten, die eine Vollantikoagulation erhalten
  • nach Markteinführung wurden nicht schwerwiegende und schwerwiegende Blutungsereignisse, von denen einige tödlich verliefen, berichtet (einschließlich Patienten mit oder ohne Behandlung mit Antikoagulanzien oder anderen Arzneimitteln, die Blutungen hervorrufen könnten)
    • die Blutungsereignisse betreffen u. a. den Gastrointestinaltrakt, die Atemwege und Organe des zentralen Nervensystems, wobei
      • Blutungen in den Atemwegen bei der Anwendung von Nintedanib zur Behandlung der NSCLC am häufigsten waren
  • eine Behandlung mit Nintedanib sollte nur erfolgen, wenn der voraussichtliche Nutzen das mögliche Risiko überwiegt
  • im Falle von Blutungen ist anhand der klinischen Beurteilung eine Dosisanpassung, Unterbrechung oder ein Absetzen zu erwägen (siehe Rubrik "Dosierung und Dauer der Anwendung")
• therapeutische Antikoagulation
  • es liegen keine Daten aus klinischen Studien für Patienten mit einer erblich bedingten Blutungsneigung vor oder für Patienten, die vor dem Behandlungsbeginn Vollantikoagulation erhielten
  • bei Patienten unter Dauertherapie mit niedrig dosierten niedermolekularen Heparinen oder Acetylsalicylsäure wurde keine erhöhte Blutungshäufigkeit beobachtet
  • Patienten, die während der Behandlung thromboembolische Ereignisse entwickelten und eine gerinnungshemmende Behandlung benötigten, durften die Behandlung mit Nintedanib fortsetzen und zeigten keine erhöhte Blutungshäufigkeit
  • Patienten, die begleitend Antikoagulanzien, wie Warfarin oder Phenprocoumon, erhalten, sollten regelmäßig auf Veränderungen der Prothrombinzeit, der International Normalized Ratio (INR) und auf das Auftreten von Blutungen überwacht werden
• Hirnmetastasen
  • stabile Hirnmetastasen
    • keine erhöhte Häufigkeit von Hirnblutungen bei Patienten mit ausreichend vorbehandelten Hirnmetastasen beobachtet, die für >/= 4 Wochen vor Behandlungsbeginn mit Nintedanib stabil waren
    • allerdings sollten solche Patienten engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Hirnblutung überwacht werden
  • aktive Hirnmetastasen
    • Patienten mit aktiven Hirnmetastasen wurden aus klinischen Studien ausgeschlossen
    • Behandlung nicht empfohlen
• venöse Thromboembolie
  • Monotherapie:
    • in Studien wurde bei den mit Nintedanib behandelten Patienten kein erhöhtes Risiko für venöse Thromboembolien beobachtet
    • bedingt durch den Wirkmechanismus von Nintedanib könnten Patienten ein erhöhtes Risiko für thromboembolische Ereignisse haben
  • Kombinationstherapie mit Docetaxel:
    • erhöhtes Risiko für venöse Thromboembolien einschließlich Lungenembolie und tiefer Venenthrombose
    • Patienten sollten engmaschig auf thromboembolische Ereignisse überwacht werden
    • Vorsicht ist besonders bei Patienten mit zusätzlichen Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse geboten
    • Nintedanib sollte bei Patienten mit lebensbedrohlichen venösen thromboembolischen Reaktionen abgesetzt werden
• arterielle thromboembolische Ereignisse
  • in Studien mit erwachsenen Patienten wurde von arterielle thromboembolische Ereignissen berichtet
    • Patienten mit kürzlich aufgetretenem Myokardinfarkt oder Schlaganfall waren aus Studien ausgeschlossen
    • LUME-Lung 1
      • Häufigkeit war in der Phase-3-Studie 1199.13 (LUME-Lung 1) in beiden Behandlungsarmen vergleichbar
      • Patienten mit kürzlich aufgetretenem Myokardinfarkt oder Schlaganfall wurden von dieser Studie ausgeschlossen
      • jedoch wurde eine erhöhte Häufigkeit von arteriellen thromboembolischen Ereignissen bei Patienten mit idiopathischer Lungenfibrose (IPF) beobachtet, die mit einer Nintedanib-Monotherapie behandelt wurden
    • INPULSIS-Studien
      • Ereignisse selten berichtet: 0,7 % der Patienten in der Placebogruppe und bei 2,5 % in der mit Nintedanib behandelten Gruppe
      • unerwünschte Ereignisse, die auf eine ischämische Herzerkrankung deuten, waren zwar zwischen der Nintedanib- und der Placebogruppe ausgeglichen, aber in der Nintedanib-Gruppe erlitt ein höherer Prozentsatz der Patienten (1,6 %) einen Myokardinfarkt als in der Placebogruppe (0,5 %)
    • SENSCIS-Studie
      • Ereignisse selten berichtet: 0,7 % der Patienten in der Placebogruppe und 0,7 % in der mit Nintedanib behandelten Gruppe
      • Myokardinfarkt wurde in der Placebogruppe mit geringer Häufigkeit (0,7 %) und in der Nintedanib-Gruppe nicht beobachtet
    • INBUILD-Studie
      • Ereignisse selten berichtet: 0,9 % der Patienten in der Placebogruppe und 0,9 % in der mit Nintedanib behandelten Gruppe
      • Häufigkeit von Myokardinfarkten war gering: 0,9 % der Patienten in der mit Nintedanib behandelten Gruppe und 0,9 % unter Placebo
  • Vorsicht bei der Behandlung von Patienten mit einem höheren kardiovaskulären Risiko, einschl. bekannter koronarer Herzkrankheit
  • Behandlungsunterbrechung sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die Anzeichen oder Symptome einer akuten myokardialen Ischämie entwickeln
• Aneurysma und Arteriendissektionen
  • Verwendung von VEGF-Signalweg-Hemmern bei Patienten mit oder ohne Hypertonie kann die Entstehung von Aneurysmen und/oder Arteriendissektionen begünstigen
  • vor Behandlungsbeginn Risiko bei Patienten mit Risikofaktoren wie Hypertonie oder Aneurysmen in der Vorgeschichte sorgfältig abwägen
• gastrointestinale Perforationen und ischämische Kolitis
  • basierend auf dem Wirkmechanismus, können mit Nintedanib behandelte Patienten ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Perforationen haben
  • nach Markteinführung wurden Fälle von gastrointestinalen Perforationen und Fälle von ischämischer Kolitis berichtet, von denen einige tödlich verliefen
  • Nintedanib zur Behandlung der NSCLC
    • Häufigkeit einer gastrointestinalen Perforation war in beiden Behandlungsarmen der klinischen Studien vergleichbar
  • Nintedanib zur Behandlung der IPF, ILDs bzw. SSc-ILD
    • in klinischen Studien mit erwachsenen Patienten kam es bei bis zu 0,3 % der Patienten in beiden Behandlungsgruppen zu einer Perforation
  • Vorsicht ist geboten bei der Behandlung von Patienten mit
    • vorangegangenen Bauchoperationen
    • früheren Magengeschwüren
    • Divertikulose
    • einer kürzlich eingetretenen Perforation eines Hohlorgans oder
    • gleichzeitiger Behandlung mit Corticosteroiden bzw.
    • gleichzeitiger Behandlung mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR)
  • mit der Einnahme von Nintedanib sollte daher frühestens 4 Wochen nach einer großen Operation, bzw. Bauchoperation, begonnen werden
  • Therapie mit Nintedanib sollte bei Patienten, die eine gastrointestinale Perforation oder ischämische Kolitis entwickeln, dauerhaft abgesetzt werden
  • in Ausnahmefällen kann Behandlung nach vollständigem Abklingen der ischämischen Kolitis sowie sorgfältiger Beurteilung des Zustands des Patienten und anderer Risikofaktoren wieder aufgenommen werden
• nephrotische Proteinurie und thrombotische Mikroangiopathie
  • nach Markteinführung sehr wenige Fälle von nephrotischer Proteinurie mit oder ohne Beeinträchtigung der Nierenfunktion berichtet
    • histologische Befunde stimmten in Einzelfällen überein mit einer glomerulären Mikroangiopathie mit oder ohne Thrombenbildung
    • nach Absetzen von Nintedanib waren Symptome reversibel (in einigen Fällen wurde anhaltende Proteinurie beobachtet)
    • Behandlungsunterbrechung in Betracht ziehen wenn Patienten Anzeichen oder Symptome eines nephrotischen Syndroms entwickeln
  • Anwendung von VEGF-Signalweg-Hemmern wurde mit einer thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) assoziiert, einschließlich sehr weniger Fallberichte für Nitedanib
    • sollten bei einem Patienten, der Nintedanib erhält, mit einer TMA in Verbindung stehende Laborwerte oder klinische Befunde auftreten
      • Behandlung absetzen und eingehende Untersuchung auf TMA durchführen
• Hypertonie
  • die Einnahme von Nintedanib kann zur Erhöhung des Blutdrucks führen
  • der systemische Blutdruck sollte regelmäßig und wenn klinisch indiziert gemessen werden
• pulmonale Hypertonie
  • Patienten mit schwerer pulmonaler Hypertonie
    • Nintedanib sollte nicht angewendet werden
  • Patienten mit leichter bis mittelschwerer pulmonaler Hypertonie
    • engmaschige Überwachung empfohlen
  • die Daten zur Anwendung von Nintedanib bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie sind begrenzt
  • Patienten mit signifikanter pulmonaler Hypertonie (Herzindex </= 2 l/min/m², parenteral verabreichtes Epoprostenol/Treprostinil oder signifikanter Rechtsherzinsuffizienz) waren von der INBUILD- und SENSCIS-Studie ausgeschlossen
• Komplikationen bei der Wundheilung
  • Behandlung mit Nintedanib sollte nur eingeleitet oder im Falle einer perioperativen Unterbrechung wieder aufgenommen werden, wenn die Wundheilung klinisch als adäquat beurteilt wird
  • basierend auf dem Wirkmechanismus kann Nintedanib die Wundheilung beeinträchtigen
  • in klinischen Studien wurde keine erhöhte Häufigkeit von Wundheilungsstörungen beobachtet
  • es wurden keine speziellen Studien zur Untersuchung der Wirkung von Nintedanib auf die Wundheilung durchgeführt
• Auswirkung auf das QT-Intervall
  • im klinischen Studienprogramm wurde unter Nintedanib keine QT-Verlängerung beobachtet
  • dennoch ist bei der Gabe von Nintedanib an Patienten Vorsicht geboten, bei denen eine QTc-Verlängerung auftreten könnte
    • da mehrere andere Tyrokinaseinhibitoren bekanntermaßen Auswirkungen auf das QT-Intervall haben
• gleichzeitige Gabe mit Pirfenidon
  • Indikation IPF:
    • in einer speziellen Pharmakokinetik (PK)-Studie wurde die gleichzeitige Behandlung mit Nintedanib und Pirfenidon bei Patienten mit IPF untersucht
    • basierend auf diesen Ergebnissen gibt es keine Hinweise auf eine relevante pharmakokinetische Arzneimittelwechselwirkung zwischen Nintedanib und Pirfenidon, wenn diese in Kombination verabreicht wurden
    • da die Sicherheitsprofile der beiden Arzneimittel ähnlich sind, ist mit weiteren Nebenwirkungen, einschl. gastrointestinaler und hepatischer, zu rechnen
    • das Nutzen-Risiko-Verhältnis der gleichzeitigen Gabe mit Pirfenidon wurde nicht ermittelt
• Posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom (PRES)
  • nach der Markteinführung wurden einige Fälle von posteriorem reversiblem Enzephalopathiesyndrom (PRES) gemeldet
  • PRES ist eine neurologische Erkrankung (bestätigt mittels Magnetresonanztomographie), bei der Kopfschmerzen, Hypertonie, visuelle Störungen, Krämpfe, Lethargie, Verwirrtheit und andere visuelle sowie neurologische Störungen auftreten können, und die tödlich verlaufen kann
  • PRES wurde auch unter anderen VEGF-Inhibitoren berichtet
  • bei Verdacht auf ein PRES muss die Behandlung mit Nintedanib abgesetzt werden
  • zur Wiederaufnahme der Nintedanib-Therapie bei Patienten, die zuvor ein PRES hatten, liegen keine Daten vor und die Entscheidung darüber obliegt dem behandelnden Arzt
• besondere Patientengruppen
  • bei Patienten mit einem Gewicht < 50 kg wird eine engmaschige Überwachung empfohlen
  • in der Studie 1199.13 (LUME-Lung 1) war die Häufigkeit von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen bei mit Nintedanib plus Docetaxel behandelten Patienten mit einem Körpergewicht von < 50 kg im Vergleich zu Patienten mit einem Gewicht von >/= 50 kg erhöht
    • Anzahl der Patienten mit einem Körpergewicht < 50 kg jedoch gering
• Kinder und Jugendliche
  • Indikation ILDs und SSc-ILD
    • zur Anwendung von Nintedanib bei pädiatrischen Patienten liegen Daten lediglich zu einer kleinen Untergruppe von fibrosierenden interstitiellen Lungenerkrankungen vor
    • diese Untergruppe deckt im Zusammenhang mit einer progredient fibrosierenden interstitiellen Lungenerkrankung bei pädiatrischen Patienten nicht alle Ätiologien ab
    • bei pädiatrischen Patienten besteht eine größere Unsicherheit bezüglich des Ausmaßes des Behandlungserfolgs als bei Erwachsenen
    • die oben für erwachsene Patienten aufgeführten Vorsichtsmaßnahmen müssen auch bei pädiatrischen Patienten befolgt werden
    • spezielle Empfehlungen zur Dosisreduktion bei Kindern und Jugendlichen, siehe Rubrik Dosierung
    • Besonderheiten bei Kindern und Jugendlichen sind wie folgt
      • Knochenentwicklung und Wachstum
        • das Wachstum muss regelmäßig kontrolliert werden
        • es wird empfohlen bei Patienten mit offenen Epiphysenfugen jährlich ein bildgebendes Verfahren zur Bewertung der Änderungen an den epiphysären Wachstumsfugens durchzuführen
        • eine Behandlungsunterbrechung sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die Anzeichen von Wachstumsstörungen oder Änderungen an den epiphysären Wachstumsfugen entwickeln
        • in präklinischen Studien wurden reversible Änderungen an den epiphysären Wachstumsfugen beobachtet
        • in der pädiatrischen klinischen Studie wurden während der Gabe von Nintedanib keine signifikanten Verminderungen der Wachstumsrate beobachtet
        • allerdings sind keine Daten zur Langzeitsicherheit bei pädiatrischen Patienten verfügbar
      • Störungen bei der Zahnentwicklung
        • als Vorsichtsmaßnahme müssen regelmäßig in Abständen von spätestens 6 Monaten Zahnuntersuchungen durchgeführt werden bis die Zahnentwicklung abgeschlossen ist
        • in präklinischen Studien wurden Störungen der Zahnentwicklung beobachtet
        • in der pädiatrischen klinischen Studie hat sich das Risiko von Zahnentwicklungsstörungen nicht bestätigt