VERATIDE

• zur Behandlung der essenziellen Hypertonie
• Hinweise:
  • die fixe Kombination aus 160 mg Verapamilhydrochlorid plus 50 mg Triamteren plus 25 mg Hydrochlorothiazid ist angezeigt bei Patienten, deren Blutdruck mit Verapamil oder Diuretika nicht ausreichend eingestellt werden kann
  • die fixe Kombination ist nicht zur Dosiseinstellung geeignet, sondern zum Ersatz der Einzelkomponenten, wenn die Erhaltungsdosen der Einzelwirkstoffe denen der fixen Kombination entsprechen

• essenzielle Hypertonie
  • allg.
    • Behandlung mit niedrigen Dosen eines Einzelwirkstoffes einschleichend beginnen
    • Kombinationstherapie grundsätzlich dann empfohlen, wenn eine Monotherapie, mit der die ErsteinsteIlung eines zu hohen Blutdrucks erfolgen sollte, unzureichend wirkt
    • die fixe Kombination aus 160 mg Verapamilhydrochlorid, 50 mg Triamteren und 25 mg Hydrochlorothiazid sollte erst nach vorangegangener Therapie mit der freien Kombination aus Verapamilhydrochlorid, Triamteren und Hydrochlorothiazid angewendet werden, wenn die Erhaltungsdosen der Einzelwirkstoffe denen der fixen Kombination entsprechen und damit eine Normalisierung des Blutdrucks bewirkt werden konnte
    • bei der Umstellung von der freien auf die fixe Kombination ist mit einer geringen Wirkungsverstärkung (Blutdruck- und Herzfrequenzsenkung) zu rechnen
  • Erwachsene
    • 1 - 2 Filmtabletten / Tag (entsprechend 160 - 320 mg Verapamilhydrochlorid plus 50 - 100 mg Triamteren plus 25 - 50 mg Hydrochlorothiazid), möglichst verteilt auf 2 Einzelgaben
    • Tagesdosis von 1 Filmtablette:
      • jeweils 1/2 Filmtablette morgens und 1/2 Filmtablette mittags einnehmen
    • Tagesdosis von 2 Filmtabletten:
      • jeweils 1 Filmtablette morgens und 1 Filmtablette mittags einnehmen
  • Behandlungsdauer
    • nicht begrenzt
    • nach einer längeren Therapie grundsätzlich nicht plötzlich, sondern ausschleichend absetzen

Dosisanpassung

• eingeschränkte Nierenfunktion
  • Dosierung entsprechend der Einschränkung (verzögerte Ausscheidung von Hydrochlorothiazid und dem Hauptmetaboliten von Triamteren, Kumulation vermeiden)
  • Dosierung:
    • Kreatinin-Clearance 100 - 75 ml / Min, Serum-Kreatinin bis 1,3 mg / 100 ml:
      • max. 1 Filmtablette 2mal / Tag (= Triamteren-Dosis 100 mg / Tag )
    • Kreatinin-Clearance 75 - 50 ml / Min, Serum-Kreatinin 1,3 - 1,5 mg / 100 ml:
      • max. 1/2 Filmtablette 2mal / Tag bzw. 1 Filmtablette 1mal / Tag (= Triamteren-Dosis 50 mg / Tag )
    • Kreatinin-Clearance 50 - 30 ml / Min, Serum-Kreatinin 1,5 - 1,8 mg / 100 ml:
      • max. 1/2 Filmtablette 1mal / Tag (= Triamteren-Dosis 25 mg / Tag)
      • bei nachlassender Nierenleistung diese Dosierung nicht überschreiten
• eingeschränkte Leberfunktion
  • besonders sorgfältig und individuell dosieren (in Abhängigkeit vom Schweregrad wird wegen eines verlangsamten Arzneimittelabbaus die Wirkung der Verapamilkomponente verstärkt und verlängert)
  • initial: 1/2 Filmtablette 1mal / Tag
  • Dosissteigerung, optional, in täglichen oder wöchentlichen Intervallen, bis zum Erreichen einer zufriedenstellenden klinischen Wirkung innerhalb des angegebenen Dosierungsintervalls
• ältere Patienten
  • Dosis abhängig von der Nierenfunktion
• Kinder und Jugendliche
  • keine ausreichenden Daten zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit
  • Anwendung nicht empfohlen

• Überempfindlichkeit gegen Verapamil
• Herz-Kreislauf-Schock
• ausgeprägte Reizleitungsstörungen (z.B. SA- bzw. AV-Block II. und III. Grades; außer bei Patienten mit Herzschrittmacher)
• Sinusknotensyndrom (außer bei Patienten mit Herzschrittmacher)
• Herzinsuffizienz mit einer reduzierten Auswurffraktion von weniger als 35% und/oder einem Verschlussdruck von mehr als 20 mmHg (sofern nicht Folge einer supraventrikulären Tachykardie, die auf Verapamil anspricht)
• Vorhofflimmern/-flattern und gleichzeitigem Vorliegen akzessorischer Leitungsbahnen (z.B. WPW- oder Lown-Ganong-Levine-Syndrom)
  • bei diesen Patienten besteht bei Verapamilgabe erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Kammertachykardie, einschließlich Kammerflimmern
• akuter Myokardinfarkt mit Komplikationen (Bradykardie, Hypotonie, Linksherzinsuffizienz)
• gleichzeitige Gabe von Ivabradin
• gleichzeitige intravenöse Applikation von Betarezeptorenblockern darf bei Patienten während der Behandlung mit Verapamil nicht erfolgen (Ausnahme Intensivmedizin)

• Erkrankungen des Immunsystems
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Überempfindlichkeit
• Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Verminderung der Glukosetoleranz
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Hyperkaliämie
• Psychiatrische Erkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Nervosität
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Somnolenz
• Erkrankungen des Nervensystems
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Schwindel- bzw. Benommenheitsgefühl
    • Kopfschmerzen
    • Neuropathie
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Parästhesie
    • Tremor
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • extrapyramidale Symptome (Parkinson-Syndrom, Choreoathetose, dystone Syndrome)
    • Paralyse (Tetraparese)
      • gab einen einzelnen Postmarketing-Bericht über Paralyse (Tetraparese) in Verbindung mit der gemeinsamen Anwendung von Verapamil und Colchicin
        • könnte dadurch verursacht worden sein, dass Colchicin infolge der Hemmung von CYP3A4 und P-gp durch Verapamil die Blut-Hirn-Schranke passiert hat
    • Krämpfe
• Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Tinnitus
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Vertigo
• Herzerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Bradykardie
    • Entstehung einer Herzinsuffizienz bzw. Verschlimmerung einer vorbestehenden Herzinsuffizienz
    • übermäßiger Blutdruckabfall und/oder orthostatische Regulationsstörungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Palpitationen
    • Tachykardie
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • AV-Block (I., II., III. Grades)
    • Herzinsuffizienz
    • Sinusstillstand
    • Sinusbradykardie
    • Asystolie
    • bei Patienten mit Herzschrittmacher:
      • Erhöhung der Pacing- und Sensingschwelle unter Verapamil kann nicht ausgeschlossen werden
    • bei Patienten mit kardiovaskulären Vorerkrankungen, z.B. schwerer Kardiomyopathie, kongestiver Herzinsuffizienz oder kürzlich erlittenem Herzinfarkt
      • bei gleichzeitiger Verabreichung intravenöser Betablocker oder Disopyramid zusammen mit intravenösem Verapamil stieg das Risiko für schwerwiegende Nebenwirkungen an, da beide Substanzklassen eine kardiodepressive Wirkung haben
• Gefäßerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Flush
    • Hypotonie
• Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Dyspnoe
    • Bronchospasmus
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Übelkeit
    • Obstipation (Verstopfung)
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • abdominale Schmerzen
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Erbrechen
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • abdominale Beschwerden
    • Gingivahyperplasie
    • Ileus
• Leber- und Gallenerkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • wahrscheinlich allergisch bedingte Hepatitis mit reversibler Erhöhung der leberspezifischen Enzyme
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Erythem
    • Erythromelalgie
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Hyperhidrose
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Photodermatitis
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Angioödem
    • Stevens-Johnson-Syndrom
    • Erythema multiforme
    • Alopezie
    • Juckreiz
    • Pruritus
    • Purpura
    • makulopapulöse Exantheme
    • Urtikaria
• Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Verschlimmerung einer Myasthenia gravis
    • Verschlimmerung eines Lambert-Eaton-Syndroms
    • Verschlimmerung einer fortgeschrittenen Duchenne-Muskeldystrophie
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Arthralgie
    • Muskelschwäche
    • Myalgie
• Erkrankungen der Niere und Harnwege
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Niereninsuffizienz
• Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • erektile Dysfunktion
    • Galaktorrhoe
    • Gynäkomastie
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • periphere Ödeme
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Müdigkeit
• Untersuchungen
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Prolaktinwerte im Blut erhöht

• Einnahme der Filmtabletten ungelutscht und unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit (z. B. ein Glas Wasser, kein Grapefruitsaft!) unmittelbar nach den Mahlzeiten
• nicht im Liegen einnehmen

• wegen der Gefahr schwerwiegender Nebenwirkungen beim Säugling sollte Verapamil während der Stillzeit nur dann verwendet werden, wenn dies für das Wohlergehen der Mutter unbedingt notwendig ist
• Verapamil geht in die Muttermilch über
  • Milchkonzentration ca. 23 % der mütterlichen Plasmakonzentration
  • begrenzte Humandaten nach oraler Einnahme haben gezeigt, dass der Säugling nur eine geringe Wirkstoffmenge aufnimmt (0,1 - 1 % der mütterlichen Dosis) und daher die Einnahme mit dem Stillen möglicherweise vereinbar ist
• Risiko für das Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden
• Anhaltspunkte dafür, dass Verapamil in Einzelfällen Hyperprolaktinämie und Galaktorrhoe verursachen kann

• Verapamil darf im 3. Trimenon nur bei zwingender Indikation, unter Berücksichtigung des Risikos für Mutter und Kind, eingenommen werden
• Verapamil soll im 1. und 2. Trimenon der Schwangerschaft nicht eingenommen werden
• Verapamil ist plazentagängig
  • Plasmakonzentration im Nabelvenenblut beträgt 20 % - 92 % der Plasmakonzentration des mütterlichen Blutes
• keine ausreichenden Erfahrungen mit der Anwendung während der Schwangerschaft vorliegend
• Daten über eine begrenzte Anzahl von oral behandelten Schwangeren lassen nicht auf teratogene Wirkungen von Verapamil schließen
• tierexperimentelle Studien
  • haben Reproduktionstoxizität gezeigt

• besonders sorgfältige Überwachung ist erforderlich bei
  • AV-Block I. Grades
  • Hypotonie (weniger als 90 mmHg systolisch)
  • Bradykardie (Puls unter 50 Schlägen pro Minute)
  • stark eingeschränkter Leberfunktion
  • Erkrankungen mit beeinträchtigter neuromuskulärer Transmission (Myasthenia gravis, Lambert- Eaton-Syndrom, fortgeschrittene Duchenne-Muskeldystrophie)
• Akuter Myokardinfarkt
  • Anweisungen sind der jeweiligen Herstellerinformation zu entnehmen
• Erregungsleitungsstörung / AV-Block I. Grades / Bradykardie / Asystolie
  • Verapamil beeinflusst den AV- und den Sinus-Knoten und verzögert die AV-Überleitung
    • Verapamil mit Vorsicht anzuwenden, da ein AV-Block II. oder III. Grades (Kontraindikation) oder ein unifaszikulärer, bifaszikulärer oder trifaszikulärer Schenkelblock das Absetzen von Verapamil und, falls erforderlich, das Einleiten einer geeigneten Therapie notwendig macht
  • Verapamil beeinflusst den AV- und den Sinus-Knoten und kann in seltenen Fällen einen AV-Block II. oder III. Grades, Bradykardie oder, im Extremfall, eine Asystolie hervorrufen
    • geschieht mit einer höheren Wahrscheinlichkeit bei Patienten mit einem Sinusknotensyndrom (Sick-Sinus-Syndrom), welches häufiger bei älteren Patienten auftritt
  • bei Patienten, die nicht an einem Sinusknotensyndrom leiden, ist eine Asystolie normalerweise von kurzer Dauer (ein paar Sekunden oder weniger), mit einer spontanen Rückkehr zu einem AV-Knoten- oder normalen Sinusrhythmus
    • sofern dies nicht umgehend eintritt, sollte unverzüglich mit einer geeigneten Therapie begonnen werden
• Antiarrhythmika, Betablocker und Inhalationsanästhetika
  • Antiarrhythmika (z.B. Flecainid, Disopyramid), Betarezeptorenblocker (z.B. Metoprolol, Propranolol) und Inhalationsanästhetika können bei gleichzeitiger Einnahme von Verapamil gegenseitig die kardiovaskulären Wirkungen verstärken:
    • höhergradige AV-Blockierung
    • höhergradige Senkung der Herzfrequenz
    • Auftreten einer Herzinsuffizienz
    • verstärkte Blutdrucksenkung
  • bei einem Patienten, der gleichzeitig Augentropfen mit Timolol (einem Betablocker) erhielt und Verapamil einnahm, asymptomatische Bradykardie (36 Schläge / Min.) mit einem wandernden atrialen Schrittmacher beobachtet
• Digoxin
  • bei gleichzeitiger Anwendung mit Verapamil Digoxin-Dosis verringern (siehe jeweilige Herstellerinformation)
• Herzinsuffizienz
  • Herzinsuffizienz-Patienten mit einer Auswurffraktion größer als 35 % sollten vor Beginn der Behandlung mit Verapamil kompensiert und währenddessen adäquat therapiert werden
• HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren („Statine"), Cytochrom-P450-Isoenzym 3A4
  • bei Patienten, die Verapamil einnehmen, sollte die Behandlung mit einem HMGCoA-Reduktase-Hemmer (z.B. Simvastatin,Atorvastatin oder Lovastatin) mit der geringsten möglichen Dosis begonnen und hochtitriert werden
  • wird eine Behandlung mit Verapamil zu einer bestehenden Therapie mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern (z.B. Simvastatin, Atorvastatin oder Lovastatin) hinzugefügt
    • sollte an eine Reduktion der Statin-Dosis gedacht werden, wobei gegen die Serum-Cholesterin-Konzentration zurück zu titrieren ist
  • bei gleichzeitiger Anwendung von Verapamil und Simvastatin in höheren Dosen ist das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse erhöht
    • Simvastatindosis sollte entsprechend angepasst werden
  • Fluvastatin, Pravastatin und Rosuvastatin werden nicht über das Cytochrom-P450-Isoenzym 3A4 metabolisiert
    • Wechselwirkung mit Verapamil ist weniger wahrscheinlich
• Erkrankungen mit beeinträchtigter neuromuskulärer Transmission
  • Verapamil sollte bei Vorliegen von Erkrankungen mit beeinträchtigter neuromuskulärer Übertragung (Myasthenia gravis, Lambert-Eaton-Syndrom, fortgeschrittene Duchenne-Muskeldystrophie) mit Vorsicht angewendet werden
• Hypotonie (< 90 mmHg systolisch)
  • besonders sorgfältige Überwachung erforderlich
• Eingeschränkte Nierenfunktion
  • obwohl in Vergleichsstudien zuverlässig gezeigt wurde, dass die beeinträchtigte Nierenfunktion bei Patienten mit terminalem Nierenversagen keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Verapamil hat, legen einzelne Fallberichte nahe, dass Verapamil bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion nur mit Vorsicht und unter sorgfältiger Überwachung (EKG, Blutdruck) angewendet werden sollte
  • Verapamil kann nicht mittels Hämodialyse entfernt werden
• Eingeschränkte Leberfunktion
  • bei stark eingeschränkter Leberfunktion nur mit Vorsicht anwenden