Vesanoid

• in Kombination mit Arsentrioxid oder Chemotherapie zur Behandlung der akuten Promyelozyten Leukämie (APL)
  • Es können Patienten mit neu diagnostizierter APL, mit Rezidiv und Patienten, die refraktär gegenüber einer Chemotherapie sind, mit Tretinoin behandelt werden
• Behandlungsmethoden
  • kombinierte Behandlung mit Tretinoin und Chemotherapie oder Arsentrioxid erhöht hämatologische Remission bei Patienten mit genetisch bestätigter APL, in deren Blasten mittels Karyotypisierung oder FISH die t(15;17) Translokation oder das PML/RAR alpha-Fusionsprodukt mittels PCR nachgewiesen wurde
  • genetische Bestätigung der Diagnose notwendig
  • bei Patienten mit neu diagnostizierter APL und niedrigem bis mittleren Rezidivrisiko stellt Kombination mit Arsentrioxid effektive Behandlungsmöglichkeit dar
  • APL durch hohes Todesrisiko aufgrund früher hämorrhagischer Ereignisse gekennzeichnet
    • schnelle und frühzeitige Behandlung mit Tretinoin bereits bei morphologischem Verdacht empfohlen
  • Behandlungsstrategie in Abhängigkeit vom Rezidivrisiko wählen, welches durch prätherapeutische Bestimmung der Leukozyten (WBC)- und Thrombozytenzahl (Sanz-Score) als hochriskant (WBC > 10 × 10⁹/L), intermediär (WBC </= 10 × 10⁹/L, Thrombozyten </= 40 × 10⁹/L) und risikoarm (WBC </= 10 × 10⁹/L, Thrombozyten > 40 × 10⁹/L) eingeteilt wird

• Behandlung der akuten Promyelozyten Leukämie (APL)
  • in allen Therapiephasen
    • 45 mg/m² KOF / Tag, aufgeteilt auf 2 gleiche Einzeldosen (entspricht einer Erwachsenendosis von ca. 8 Kapseln)
  • Unterbrechung, Modifizierung und Re-Initiierung der Tretinoin-Dosierung
    • im Falle des Auftretens eines schweren Differenzierungssyndroms (DS)
      • zeitweise Unterbrechung der Behandlung in Betracht ziehen
      • Behandlung während der ersten Symptome aussetzen und bei Abklingen der Symptome erneut aufnehmen
      • bei Auftreten einer intrakraniellen Druckerhöhung/Pseudotumor cerebri: Dosisreduktion erwägen
  • Nach Beendigung der Induktionstherapie
    • Konsolidierungstherapie mit Tretinoin/Arsentrioxid oder Tretinoin/Anthrazyklin-basierter Chemotherapie
      • Dosis empfohlen wie für Induktionstherapie, 45 mg/m² KOF aufgeteilt auf 2 gleiche orale Einzeldosen
      • mehrere Therapiezyklen mit Tretinoin während der Konsolidierung durchführen
      • aktuelle Richtlinien empfehlen Tretinoin-freie Intervalle nach der Remission bzw. während der Konsolidierungszyklen
      • im Falle einer Erhaltungstherapie Tretinoin mit gleicher Dosis verwenden, die auch für die Induktions- und Konsolidierungstherapie gilt
      • für Erhaltungstherapie, ebenso wie für Konsolidierungstherapie, während der Behandlung mit Tretinoin Medikament-freie Intervalle (gepulste Therapie) empfohlen
    • da klinische Praxis EU-weit und national Unterschiede aufweist, immer nationale bzw. lokale Leitlinien/Protokolle beachten

Dosisanpassung

• Nieren- und/oder Leberinsuffizienz
  • nur limitierte Informationen
  • vorsichtshalber Dosisreduktion auf 25 mg / m² KOF
• Kinder
  • nur limitierte Informationen zur Wirksamkeit und Verträglichkeit
  • gleiche Behandlung wie bei Erwachsenen vorgesehen, wobei optimale Tagesdosis noch nicht abschließend bestimmt wurde
  • Reduktion der täglichen Dosis auf 25 mg/m² in Betracht ziehen bei Auftreten schwerer Nebenwirkungen, wie z. B. hartnäckige Kopfschmerzen
• Hoch-Risiko-Patienten
  • bei Patienten, bei denen aufgrund des Sanz-Score ein hohes Rezidivrisiko besteht, stell Kombination von Tretinoin, Arsentrioxid und Chemotherapie (Anthrazykline) eine Behandlungsmethode zur Induktion der Remission, gefolgt von einer Behandlung mit Tretinoin und Arsentrioxid in der Konsolidierungsphase, dar
• Patienten mit Hyperleukozytose
  • können zu Beginn der Induktion zusätzlich mit Chemotherapie behandelt werden

• bekannte Überempfindlichkeit gegen Tretinoin oder andere Substanzen aus der Klasse der Retinoide
• Schwangerschaft (es sei denn, dass der Nutzen der Tretinoin-Behandlung das Risiko für fetale Mißbildungen überwiegt, wenn der Schweregrad der Erkrankung und die Dringlichkeit der Behandlung in Betracht gezogen werden)
• Stillzeit
• gleichzeitige Behandlung mit Tetracyclinen
• gleichzeitige Einnahme von Vitamin A
• gleichzeitige Behandlung mit Retinoiden

• Infektionen und parasitäre Erkrankungen
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Nekrotisierende Fasziitis
• Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Thrombozytose
    • Leukozytose
    • Basophilie (mit oder ohne symptomatische Hyperhistaminämie)
• Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • verminderter Appetit
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Hypercalcämie
• Psychiatrische Erkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Verwirrtheit
    • Angstzustände
    • Depression
    • Schlaflosigkeit
• Erkrankungen des Nervensystems
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Kopfschmerzen
    • erhöhter intrakranieller Druck (Pseudotumor cerebri)
    • Schwindel
    • Parästhesien
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Schlaganfall
• Augenerkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Visuelle Störungen
    • Erkrankungen der Bindehaut
• Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Hypoakusis
• Herzerkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Hypoakusis
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Myokardinfarkt
• Gefässerkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Rötungen und Hitzegefühl
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Arterienthrombose
    • Venenthrombose an verschiedenen Stellen (z. B. Schlaganfall, Myokardinfarkt, Niereninfarkt)
    • Vaskulitis
• Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • respiratorische Insuffizienz
    • trockene Nasenschleimhäute
    • Asthma
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Mundtrockenheit
    • Übelkeit
    • Erbrechen
    • Abdominalschmerz
    • Diarrhoe
    • Obstipation
    • Pankreatitis
    • Cheilitis
• Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Erythem
    • Ausschlag
    • Pruritus
    • Alopezie
    • Hyperhidrosis
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Erythema nodosum
    • akute febrile neutrophile Dermatose (Sweet Syndrom)
• Sklelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Knochenschmerzen
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Myositis
• Erkrankungen der Nieren und Harnwege
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Niereninfarkt
• Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Ulzeration im Genitaltrakt
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Brustkorbschmerz
    • Schüttelfrost
    • Unwohlsein
• Untersuchungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Erhöhung der Serumwerte für Triglyzeride
    • Kreatinin
    • Cholesterin
    • Transaminasen
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Erhöhung von Histaminwerten

• Kapsel mit Wasser unzerkaut zu einer Mahlzeit oder kurz danach einnehmen

• kontraindiziert in der Stillzeit
• vor Therapiebeginn mit Tretinoin muss abgestillt werden

• darf nicht während der Schwangerschaft, im Besonderen im ersten Trimester, sowie bei Frauen verwendet werden, die keine Verhütung betreiben, es sei denn, der Zustand der Patientin (Schwere der Erkrankung, Notwendigkeit der Behandlung) macht eine Behandlung erforderlich
• Tretinoin ist teratogen
• muss Tretinoin zu Beginn der Schwangerschaft verabreicht werden, muss die Patientin auf die mögliche Teratogenität und auf die Gefahr schwerer Missbildungen für den Fötus hingewiesen werden
• es besteht ein sehr hohes Risiko schwerer Missbildungen des Fötus, vor allem bei Verwendung von Tretinoin im ersten Trimester
• Frauen im gebärfähigen Alter
  • die Behandlung mit Tretinoin darf bei Frauen im gebärfähigen Alter nur durchgeführt werden, wenn alle im Folgenden aufgeführten Vorsichtsmaßnahmen beachtet wurden:
    • Patientin wurde von ihrem Arzt über die Gefahren bei Eintritt einer Schwangerschaft während und bis zu 1 Monat nach Beendigung der Tretinoin-Behandlung informiert
    • die Patientin ist einverstanden, die zwingend vorgeschriebenen Kontrazeptionsmaßnahmen zuverlässig durchzuführen
      • es ist notwendig, dass jede Frau im gebärfähigen Alter, die einer Tretinoin-Behandlung unterzogen wird, eine zuverlässige Verhütungsmethode ohne Unterbrechung während und 1 Monat nach Beendigung der Tretinoin-Behandlung anwendet
    • Schwangerschaftstests müssen während der Therapie in monatlichen Abständen durchgeführt werden
• Tretinoin zählt zur Stoffklasse der Retinoide, für die teratogene Effekte in Menschen beobachtet wurden
• nur wenige Informationen für die Behandlung von schwangeren Patienten mit Tretinoin vorliegend
• Fertilität
  • keine Daten für Menschen verfügbar

• Anwendung von Tretinoin bei Patienten mit akuter Promyelozytenleukämie (APL) nur unter strenger Überwachung eines in der Behandlung hämatologischer/onkologischer Erkrankungen erfahrenen Arztes
• Blutbild, Gerinnungsstatus, Leberfunktionswerte und Triglyzerid- und Cholesterinspiegel häufig kontrollieren
• bei Patienten mit APL sollten während der Tretinoin-Therapie unterstützende Maßnahmen, z. B. Blutungsprophylaxe und umgehende Behandlung von Infektionen, beibehalten werden
  • Unterstützende Maßnahmen, die einer APL- assoziierten Blutgerinnungsstörung entgegenwirken, beinhalten die Transfusion von Thrombozyten, um eine Thrombozytenzahl > 30 - 50 × 10⁹/L zu erreichen, sowie die Verabreichung von gefrorenem Frischplasma oder Fibrinogen zur Sicherstellung eines Fibrinogen-Wertes > 100 - 150 mg/dL
    • Werte sollten täglich kontrolliert werden
  • Weiterführung der unterstützenden Maßnahmen während der gesamten Induktionsphase bis zum Verschwinden der klinischen Zeichen für eine Blutgerinnungsstörung empfohlen
• Behandlungsmethoden
  • kombinierte Behandlung mit Tretinoin und Chemotherapie oder Arsentrioxid erhöht die hämatologische Remission bei Patienten mit genetisch bestätigter APL, in deren Blasten mittels Karyotypisierung oder FISH die t(15;17) Translokation oder das PML/RARa-Fusionsprodukt mittels PCR nachgewiesen wurde
    • genetische Bestätigung der Diagnose ist notwendig
  • für Patienten mit neu diagnostizierter APL und niedrigem bis mittleren Rezidivrisiko stellt die Kombination mit Arsentrioxid eine effektive Behandlungsmöglichkeit dar
  • da die APL durch ein hohes Todesrisiko aufgrund früher hämorrhagischer Ereignisse gekennzeichnet ist, wird eine schnelle und frühzeitige Behandlung mit Tretinoin bereits bei morphologischem Verdacht empfohlen
  • Behandlungsstrategie sollte in Abhängigkeit vom Rezidivrisiko gewählt werden, welches durch prätherapeutische Bestimmung der Leukozyten (WBC)- und Thrombozytenzahl (Sanz-Score) als
    • hochriskant (WBC > 10 × 10⁹/L)
    • intermediär (WBC <= 10 × 10⁹/L, Thrombozyten <= 40 × 10⁹/L)
    • und risikoarm (WBC <=10 × 10⁹/L, Thrombozyten > 40 × 10⁹/L) eingeteilt wird
• Differenzierungssyndrom/Retinsäuresyndrom
  • heutzutage wird das RAS zutreffender als Differenzierungssyndrom (DS) bezeichnet
  • Hyperleukozytose häufig in klinischen Studien beobachtet
  • manchmal verbunden mit dem sogenannten Retinsäuresyndrom (Retinoic Acid Syndrome/RAS)
  • RAS wurde bei vielen APLPatienten nach einer Tretinoin-Behandlung (ca. 26 % in einigen klinischen Studien) oder im Zusammenhang mit einer Arsentrioxid- Behandlung beobachtet
  • DS ist charakterisiert durch Fieber, Dyspnoe, akute Atemnot, Lungeninfiltrate, Pleura- und Perikardergüsse, periphere Ödeme, Hypotonie, Gewichtszunahme, und kann zu Lungen-, Leber-, Nieren- und Multiorganversagen führen
  • (voll ausgebildetes) DS ist lebensbedrohlich / tödlich
  • Früherkennung und Behandlung von DS daher von größter Bedeutung
  • DS ist häufig mit einer Hyperleukozytose assoziiert (siehe ‚Hyperleukozytose')
  • prognostischer Marker für eine erhöhte DS Inzidenz ist ein erhöhter Body-Mass-Index (BMI)
  • daher sollten Patienten mit einem erhöhten BMI während der Therapie kontinuierlich hinsichtlich Lungenfunktion, Diurese und Kreatininspiegel überwacht werden
  • für Patienten, die frühe klinische Zeichen für dieses Syndrom aufweisen, ist eine sofortige Behandlung mit Dexamethason (10 mg intravenös alle 12 Stunden, mindestens 3 Tage lang oder bis zum Verschwinden der Symptome) notwendig
  • zeitweilige Unterbrechung der Tretinoin- Therapie in Fällen eines schweren DS in Betracht ziehen
• Hyperleukozytose
  • hochdosierte Anthrazyklin-basierte Chemotherapie bei Patienten mit Hyperleukozytose empfohlen
  • sofortige Behandlung bei Patienten mit einer Leukozytenzahl (WBC) >= 5 × 10⁹/L während der Diagnose oder während der Therapie, empfohlen
  • um im Zuge der Behandlung mit Tretinoin/Arsentrioxid bei einer Leukozytose eine Leukozytenzahl < 10,000/µL sicherzustellen, sollte die Verabreichung von Hydroxyharnstoff (Hydroxyurea) in Betracht gezogen werden
• Pseudotumor cerebri
  • intrakranielle Druckerhöhung/ Pseudotumor cerebri unter Tretinoin möglich
  • Pseudotumor cerebri ist eine benigne intrakranielle Druckerhöhung mit Hirnödemen bei Fehlen eines Tumors
    • gekennzeichnet durch Kopfschmerzen, Papillenödeme, Doppeltsehen und ist möglicherweise bewusstseinsverändernd
  • gleichzeitige Einnahme anderer Medikamente, die nachweislich ebenfalls eine intrakranielle Druckerhöhung/Pseudotumor cerebri verursachen, erhöht dieses Risiko
  • sofern eine intrakranielle Druckerhöhung/ Pseudotumor cerebri auftritt, Tretinoin-Dosisreduzierung zusätzlich zur Verabreichung von Diuretika (Acetolamid), Corticosteroiden und/oder Analgetika in Betracht ziehen
  • Kinder und Jugendliche
    • Pseudotumor cerebri bei Kindern und Jugendlichen häufiger als bei Erwachsenen
    • Verringerung der Tretinoin-Dosis führte in klinischen Studien zu einem verminderten Auftreten von Pseudotumor cerebri bei gleichem Therapieausgang
    • daher Dosisreduzierung auf 25 mg/m² Körperoberfläche bei Kindern und Jugendlichen mit schweren Nebenwirkungen, wie hartnäckigem Kopfschmerz, in Betracht ziehen
• QTc-Verlängerung
  • QTc-Verlängerungen in Zusammenhang mit der Behandlung mit Tretinoin und Arsentrioxid beobachtet
  • könnte zu lebensbedrohlichen Torsade de Pointes Arrhythmien führen
  • zum Erkennen einer QTc-Verlängerung EKG-Registrierungen vor und während der Behandlung, besonders bei Patienten mit vorhandenen Risiko-Faktoren, empfohlen
• Hepatotoxizität
  • verstärkte Hepatotoxizität beo kombinierter Verwendung von Tretinoin und Arsentrioxid
  • eine erhöhte Lebertoxizität wurde vorwiegend während der ersten Therapiephase (Induktion) festgestellt und äußerte sich hauptsächlich in erhöhten Transaminase-Spiegeln
  • beobachteten hepatischen Schädigungen waren nach Absetzen von Arsentrioxid und/oder Tretinoin reversibel
• andere
  • Fälle eines Sweet Syndroms oder akuter febriler neutrophiler Dermatitis sprachen unverzüglich auf eine Corticosteroid-Therapie an
  • erhöhtes Thromboserisiko (sowohl venös als auch arteriell) im ersten Behandlungsmonat; kann jedes Organsystem betreffen
    • deshalb ist bei einer Behandlung von Patienten mit einer Kombination aus Vesanoid und Antifibrinolytika, wie z. B. Tranexamsäure, Aminocapronsäure oder Aprotinin, Vorsicht geboten
  • Calciumspiegel im Serum sollten während der Therapie kontrolliert werden, da eine Hypercalcämie auftreten kann
• Frauen im gebärfähigen Alter
  • Tretinoin zählt zur Stoffklasse der Retinoide, für die teratogene Effekte in Menschen beobachtet wurden
  • daher sollte eine Behandlung von Frauen im gebärfähigen Alter mit Tretinoin erst begonnen werden, wenn die Patientin über alle Risiken der Behandlung mit Tretinoin informiert worden ist
  • die Patientin sollte weiterhin eine verlässliche Form der Verhütung anwenden, wobei Schwangerschaftstests vor Behandlungsbeginn und in monatlichen Intervallen während der Behandlung durchzuführen sind
    • Während der Behandlung mit Tretinoin sind mikrodosierte Gestagene („Minipille") zur Kontrazeption nicht ausreichend
• Psychiatrische Störungen
  • bei mit systemischen Retinoiden (einschließlich Tretinoin) behandelten Patienten wurde über Depressionen, Verstärkung von Depressionen, Angst und Stimmungsschwankungen berichtet. Bei Patienten mit einer Depression in der Anamnese ist besondere Vorsicht geboten
  • Patienten auf Anzeichen einer Depression überwachen und, falls notwendig, entsprechend behandeln
  • Aufklärung von Familie oder Freunden könnte helfen, eine Verschlechterung der psychischen Verfassung wahrzunehmen