Vildagliptin/Metformin Heumann 50 mg/1000 mg FTA

• Typ-2-Diabetes-mellitus bei Erwachsenen als Ergänzung zu Diät und Bewegung zur Verbesserung der glykämischen Kontrolle
  • bei Patienten, die mit Metforminhydrochlorid allein unzureichend eingestellt sind
  • bei Patienten, die bereits mit einer Kombination von Vildagliptin und Metforminhydrochlorid als separate Tabletten behandelt werden
  • in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung von Diabetes, einschließlich Insulin, wenn diese zu keiner ausreichenden glykämischen Kontrolle führen

Basiseinheit: 1 Filmtablette enthält 50 mg Vildagliptin und 1000 mg Metforminhydrochlorid (entsprechend 780 mg Metformin)

• Typ-2-Diabetes-mellitus bei Erwachsenen als Ergänzung zu Diät und Bewegung zur Verbesserung der glykämischen Kontrolle
  • Erwachsene mit normaler Nierenfunktion (GFR >/= 90 ml / Min.)
    • individualisierte Dosierung auf Basis des gegenwärtigen Therapieregimes, der Wirksamkeit und Verträglichkeit für den Patienten
    • max. Tageshöchstdosis: 100 mg Vildagliptin
    • initial: 50 mg Vildagliptin plus 850 oder 1000 mg Metforminhydrochlorid 2mal / Tag (morgens und abends)
    • Patienten, die mit der für sie max. verträglichen Dosis einer Metforminmonotherapie nicht adäquat eingestellt sind
      • Startdosis sollte 50 mg Vildagliptin 2mal / Tag (100 mg Tagesdosis) sowie bisher eingenommene Dosis von Metformin beinhalten
    • Patienten, die von der Einnahme von Vildagliptin und Metformin als separate Tabletten umgestellt werden
      • intial: selbe Dosierung von Vildagliptin und Metformin, wie sie auch bisher eingenommen wurde
    • Patienten, die mit einer Zweifachkombination aus Metformin und einem Sulfonylharnstoff nicht ausreichend eingestellt sind
      • Dosierung sollte Vildagliptin 50 mg 2mal / Tag (100mg Tagesdosis) und eine Dosis von Metformin ähnlich der bisher eingenommenen Dosis beinhalten
      • bei Kombination mit einem Sulfonylharnstoff
        • niedrigere Dosierung des Sulfonylharnstoffs in Betracht ziehen (Reduktion des Hypoglykämie-Risikos)
    • Patienten, die mit einer Zweifachkombinationstherapie mit Insulin und der max. verträglichen Dosis von Metformin nicht ausreichend eingestellt sind
      • Dosierung sollte Vildagliptin 50 mg 2mal / Tag (100mg Tagesdosis) und eine Dosis von Metformin ähnlich der bisher eingenommenen Dosis beinhalten
    • Sicherheit und Wirksamkeit einer oralen Dreifachtherapie von Vildagliptin und Metformin in Kombination mit einem Thiazolidindion wurden nicht ermittelt

Dosisanpassung

• ältere Patienten (>/= 65 Jahre)
  • regelmäßige Überwachung der Nierenfunktion
    • Metformin wird über Nieren ausgeschieden: ältere Patienten neigen zu Einschränkungen der Nierenfunktion
• Nierenfunktionsstörung
  • vor Behandlungsbeginn mit metforminhaltigen Arzneimitteln und danach mind. 1mal / Jahr GFR ermitteln
  • Patienten mit erhöhtem Risiko einer weiteren Progression der Nierenfunktionsstörung und ältere Patienten: häufigere Kontrolle der Nierenfunktion z. B. alle 3 - 6 Monate
  • max. Tagesdosis von Metformin möglichst auf 2 - 3 Dosen / Tag aufteilen
  • Patienten mit einer GFR < 60 ml / Min.
    • vor der Einleitung einer Behandlung mit Metformin: Überprüfung der Faktoren, die das Risiko einer Laktatazidose erhöhen können
  • falls keine angemessene Stärke erhältlich ist, statt der Fixdosiskombination die Einzelsubstanzen anwenden
  • GFR 60 - 89 ml / Min.
    • Metformin
      • max. Tagesdosis: 3000 mg
      • Dosisreduktion in Abhängigkeit von der Abnahme der Nierenfunktion in Betracht ziehen
    • Vildagliptin: keine Dosisanpassung
  • GFR 45 - 59 ml / Min.
    • Metformin
      • max. Tagesdosis: 2000 mg
      • Anfangsdosis beträgt höchstens die Hälfte der Maximaldosis
    • Vildagliptin: tägliche Maximaldosis: 50 mg
  • GFR 30 - 44 ml / Min.
    • Metformin
      • max. Tagesdosis: 1000 mg
      • Anfangsdosis beträgt höchstens die Hälfte der Maximaldosis
    • Vildagliptin: tägliche Maximaldosis: 50 mg
  • GFR < 30 ml / Min.
    • Metformin: Metformin ist kontraindiziert
    • Vildagliptin: tägliche Maximaldosis: 50 mg
• eingeschränkte Funktion der Leber
  • keine Anwendung, einschließlich Patienten, die bereits vor der Behandlung einen Anstieg von Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST) auf mehr als das 3fache der Obergrenze des Normbereichs (ULN) hatten
• Kinder und Jugendliche (< 18 Jahren)
  • Sicherheit und Wirksamkeit nicht erwiesen: Anwendung nicht empfohlen
  • keine Daten vorhanden

• Überempfindlichkeit gegenüber Metformin oder Vildagliptin
• jede Art von akuter metabolischer Azidose (z.B. Laktatazidose, diabetische Ketoazidose)
• diabetisches Präkoma
• schwere Niereninsuffizienz (GFR < 30 ml/min)
• akute Zustände, die potenziell mit einer Veränderung der Nierenfunktion einhergehen, wie
  • Dehydratation
  • schwere Infektionen
  • Schockzustände
  • intravaskuläre Gabe jodhaltiger Kontrastmittel
• akute oder chronische Erkrankungen, die eine Gewebshypoxie hervorrufen können, wie
  • kardiale oder respiratorische Insuffizienz
  • ein frischer Myokardinfarkt
  • Schockzustand
• Einschränkung der Leberfunktion
• akute Alkoholintoxikation, Alkoholismus
• Stillzeit

Nebenwirkungen bei Patienten, die Vildagliptin und Metformin (als Einzelkomponenten oder als fixe Dosiskombination) erhielten, oder in Kombination mit anderen antidiabetischen Behandlungen, in klinischen Studien und nach Markteinführung

• Infektionen und parasitäre Erkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Infektionen der oberen Atemwege
    • Nasopharyngitis
• Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Appetitverlust
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Hypoglykämie
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • Abnahme der Vitamin-B12-Resorption und Laktatazidose (insb. bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen)
      • Nebenwirkung bei Patienten, die Metformin als Monotherapie erhielten (nicht bei Fixkombination beobachtet)
      • verminderte Vitamin-B12-Aufnahme mit Abnahme des Serumgehaltes bei Patienten beobachtet, die mit Metformin über eine lange Zeit behandelt wurden
      • es wird empfohlen, diese Ätiologie in Betracht zu ziehen, wenn ein Patient eine megaloblastische Anämie aufweist
• Erkrankungen des Nervensystems
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Schwindel
    • Kopfschmerzen
    • Tremor
    • metallischer Geschmack
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Müdigkeit
• Gefäßerkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • periphere Ödeme
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Übelkeit
    • Erbrechen
    • Diarrhö
    • abdominelle Schmerzen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Refluxösophagitis
    • Flatulenz
    • Obstipation
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Pankreatitis
  • Hinweis zu gastrointestinalen Nebenwirkungen
    • treten meist zu Therapiebeginn auf und verschwinden in den meisten Fällen spontan
    • um Nebenwirkungen zu verhindern, wird empfohlen, Metformin in 2 Dosen täglich während oder nach den Mahlzeiten einzunehmen
    • langsame Dosissteigerung kann die gastrointestinale Verträglichkeit verbessern
• Leber- und Gallenerkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Hepatitis (reversibel nach Absetzen von Metformin)
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Fälle von Leberfunktionsstörung
      • Patienten waren im Allgemeinen asymptomatisch
      • zeigten keine klinischen Folgeerscheinungen
      • Leberfunktion normalisierte sich nach Absetzen der Behandlung
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Hyperhidrose
    • Pruritus
    • Ausschlag
    • Dermatitis
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Erythem
    • Urtikaria
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Angioödem
      • Großteil der Ereignisse war schwach ausgeprägt / verschwand mit fortlaufender Vildagliptin-Behandlung
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • exfoliative und bullöse Hautläsionen, einschließlich bullösem Pemphigoid
    • kutane Vaskulitis
• Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Arthralgie
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Myalgie
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Asthenie
    • Schüttelfrost
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Fatigue
• Untersuchungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • anormale Leberfunktionstests (reversibel nach Absetzen von Metformin)
      • einschl. Erhöhungen der Transaminasen (waren im Allgemeinen asymptomatisch, nicht progredient und nicht mit Cholestase oder Gelbsucht assoziiert)

• Tabletten zum Einnehmen
• Einnahme zu oder kurz nach einer Mahlzeit (kann gastrointestinale Symptome reduzieren, die mit Metformin assoziiert sind)

• sollte nicht bei stillenden Frauen angewendet werden
• Metformin
  • wird in geringen Dosen in menschliche Muttermilch sezerniert
  • potenzielles Risiko einer Hypoglykämie beim Neugeborenen
• Vildagliptin
  • Übergang in Muttermilch beim Menschen nicht bekannt
  • fehlende Daten beim Menschen
• tierexperimentelle Studien
  • Ausscheidung von Vildagliptin und Metformin in Muttermilch

• sollte nicht während der Schwangerschaft verwendet werden
• keine hinreichenden Daten für die Anwendung bei Schwangeren
• tierexperimentelle Studien
  • Metformin
    • keine Reproduktionstoxizität
  • Vildagliptin
    • bei hohen Dosen Reproduktionstoxizität
  • Metformin und Vildagliptin
    • keine Teratogenität, jedoch fetotoxische Effekte in für das Muttertier toxischen Dosen
• potenzielles Risiko für Menschen nicht bekannt
• Fertilität
  • keine Studien zur Auswirkung auf die menschliche Fruchtbarkeit durchgeführt

• Allgemein
  • kein Ersatz für Insulin bei insulinbedürftigen Patienten
  • darf bei Patienten mit Typ-1-Diabetes nicht angewendet werden
• Laktatazidose
  • Laktatazidose, eine sehr seltene, aber schwerwiegende metabolische Komplikation
    • tritt am häufigsten auf bei
      • akuter Verschlechterung der Nierenfunktion
      • kardiorespiratorischer Erkrankung
      • Sepsis
  • bei akuter Verschlechterung der Nierenfunktion kommt es zur Kumulation von Metformin
    • die das Risiko einer Laktatazidose erhöht
  • in Fällen von Dehydratation (schwerer Diarrhö oder Erbrechen, Fieber oder verminderter Flüssigkeitsaufnahme)
    • Metformin vorübergehend absetzen und möglichst Kontakt mit einem Arzt aufnehmen
  • Behandlung mit Arzneimitteln, die die Nierenfunktion akut beeinträchtigen können
    • sollte bei mit Metformin behandelten Patienten mit Vorsicht eingeleitet werden
    • zu diesen Arzneimitteln gehören z.B.
      • Antihypertonika
      • Diuretika
      • NSAR
  • weitere Risikofaktoren für eine Laktatazidose
    • übermäßiger Alkoholkonsum
    • Leberfunktionsstörung
    • schlecht eingestellter Diabetes
    • Ketose
    • langes Fasten
    • alle mit Hypoxie assoziierten Erkrankungen
    • gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die eine Laktatazidose verursachen können
  • Patienten und / oder ihre Betreuer sollten auf das Risiko einer Laktatazidose hingewiesen werden
  • Laktatazidose ist gekennzeichnet durch
    • azidotische Dyspnoe
    • Abdominalschmerzen
    • Muskelkrämpfe
    • Asthenie
    • Hypothermie
    • gefolgt von Koma
  • bei vermuteten Symptomen
    • Patient muss die Einnahme von Metformin beenden
    • umgehend einen Arzt aufsuchen
  • diagnostische Laborwerte sind
    • verringerter pH Wert des Blutes (< 7,35)
    • erhöhte Laktatplasmaspiegel (> 5 mmol/l)
    • sowie Erhöhung der Anionenlücke und des Laktat/Pyruvat-Quotienten
• Anwendung jodhaltiger Kontrastmittel
  • intravaskuläre Anwendung jodhaltiger Kontrastmittel kann zu kontrastmittelinduzierten Nephropathie führen
    • kann eine Metformin-Kumulation zur Folge haben und das Risiko einer Laktatazidose erhöhen
  • Behandlung mit Metformin muss im Vorfeld oder zum Zeitpunkt des bildgebenden Verfahrens unterbrochen werden und darf frühestens 48 Stunden danach und nur dann wieder aufgenommen werden, wenn die Nierenfunktion erneut kontrolliert wurde und sich als stabil erwiesen hat
• Nierenfunktion
  • Ermittlung GFR
    • vor Beginn der Behandlung
    • danach in regelmäßigen Abständen
  • Patienten mit einer GFR < 30 ml/min
    • Metformin darf nicht angewendet werden und sollte in Situationen, die die Nierenfunktion verändern, vorübergehend abgesetzt werden
  • Anwendung mit Vorsicht bei Begleitmedikamenten, die
    • Nierenfunktion beeinflussen
    • zu signifikanten hämodynamischen Veränderungen führen
    • renale Transportwege hemmen
    • systemische Metformin-Exposition erhöhen können
• Leberfunktionsstörung
  • Patienten mit Leberfunktionsstörungen
    • dürfen nicht mit Metformin plus Vildagliptin behandelt werden
      • einschl. Patienten, die bereits vor der Behandlung einen Anstieg von ALT oder AST auf mehr als das 3fache der Obergrenze des Normbereichs (ULN) hatten
• Monitoring der Leberenzyme
  • seltene Fälle von Leberfunktionsstörung (einschl. Hepatitis) unter Vildagliptin berichtet
    • in diesen Fällen waren die Patienten i. A. asymptomatisch, zeigten keine klinischen Folgeerscheinungen und die Leberfunktion normalisierte sich nach Absetzen der Behandlung
  • vor Beginn der Behandlung
    • Bestimmung der Leberfunktionswerte durchführen, um die Ausgangswerte des Patienten zu ermitteln
  • während der Behandlung
    • Leberfunktionswerte überprüfen
      • im ersten Jahr alle drei Monate
      • danach in regelmäßigen Abständen
  • bei Patienten, die erhöhte Transaminasenspiegel entwickeln
    • sollte der Befund ein zweites Mal überprüft werden, um Ergebnis zu bestätigen
  • bis zur Normalisierung der/des abnormen Werte(s)
    • sollten Leberenzyme dieser Patienten häufig kontrolliert werden
      • bei Anstieg von AST oder ALT auf das 3fache der Obergrenze des Normbereichs oder darüber hinaus Absetzen empfohlen
  • Patienten, die Gelbsucht oder andere Symptome entwickeln, die auf eine Leberfunktionsstörung hindeuten
    • Absetzen der Behandlung
  • nach Absetzen der Behandlung und Normalisierung der Leberfunktionswerte darf Behandlung nicht wieder begonnen werden
• Hauterkrankungen
  • in nicht klinischen toxikologischen Studien unter Vildagliptin Hautläsionen wie Blasenbildung und Ulzera an Extremitäten von Affen berichtet
  • obwohl in klinischen Studien keine erhöhte Inzidenz von Hautläsionen beobachtet wurde, gibt es nur begrenzte Erfahrung bei Patienten mit diabetischen Hautkomplikationen
  • Berichte über bullöse und exfoliative Hautläsionen nach Markteinführung
    • Überwachung von Hauterkrankungen hinsichtlich Blasenbildung und Ulzera, wie es bei diabetischen Patienten Routine ist, empfohlen
• akute Pankreatitis
  • Anwendung von Vildagliptin wurde mit Risiko in Verbindung gebracht, eine akute Pankreatitis zu entwickeln
    • Patienten sollten über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden
  • bei Verdacht auf Pankreatitis
    • Vildagliptin abgesetzen
    • falls akute Pankreatitis bestätigt
      • Vildagliptin nicht wieder einnehmen
  • bei Patienten mit akuter Pankreatitis in der Vorgeschichte
    • Vorsicht geboten
• Hypoglykämien
  • Sulfonylharnstoffe sind als Ursache von Hypoglykämie bekannt
  • Patienten, die Vildagliptin in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff erhalten, sind möglicherweise einem Hypoglykämierisiko ausgesetzt
    • niedrigere Dosierung des Sulfonylharnstoffs kann in Betracht gezogen werden, um Risiko einer Hypoglykämie zu reduzieren
• chirurgische Eingriffe
  • Metformin muss zur Zeit einer Operation unter Allgemein-, Spinal- oder Epiduralanästhesie abgesetzt werden
  • Therapie darf nicht früher als 48 Stunden nach der Operation oder nach Wiederaufnahme der oralen Ernährung und nur dann wieder aufgenommen werden, wenn die Nierenfunktion erneut kontrolliert wurde und sich als stabil erwiesen hat