VOSEVI 400 mg/100 mg/100 mg Filmtabletten

• Erwachsene und Jugendliche (>/= 12 Jahre) und >/= 30 kg KG
  • Behandlung der chronischen Hepatitis C-Virusinfektion (HCV)

• Behandlung der chronischen Hepatitis C-Virusinfektion (HCV)
  • Behandlung sollte nur von einem Arzt durchgeführt werden, der Erfahrung in der Behandlung der chronischen Hepatitis C-Virusinfektion hat
  • Erwachsene und Jugendliche (>/= 12 Jahre), >/= 30 kg KG
    • 1 Tablette (400 mg Sofosbuvir, 100 mg Velpatasvir und 100 mg Voxilaprevir) / Tag
    • empfohlene Behandlungsdauer für alle HCV-Genotypen
      • DAA (direkt wirkende antivirale Mittel)-naive Patienten ohne Zirrhose
        • Behandlungsdauer: 8 Wochen
      • DAA (direkt wirkende antivirale Mittel)-naive Patienten mit kompensierter Zirrhose
        • Behandlungsdauer
          • 12 Wochen
          • 8 Wochen bei Patienten mit Genotyp 3-Infektion in Erwägung ziehen
      • DAA (direkt wirkende antivirale Mittel)-vorbehandelte Patienten* ohne Zirrhose oder mit kompensierter Zirrhose
        • Behandlungsdauer
          • 12 Wochen
      • * In klinischen Studien waren DAA-vorbehandelte Patienten mit Kombinationstherapien behandelt worden, die eines der folgenden Arzneimittel enthielten: Daclatasvir, Dasabuvir, Elbasvir, Grazoprevir, Ledipasvir, Ombitasvir, Paritaprevir, Sofosbuvir, Velpatasvir, Voxilaprevir (zusammen mit Sofosbuvir und Velpatasvir für weniger als 12 Wochen angewendet)
    • versäumte Dosis
      • Dosis ausgelassen und vorgesehener Einnahmezeitpunkt liegt < 18 Stunden zurück
        • Einnahme so bald wie möglich nachholen und folgende Dosis zu der gewohnten Zeit einnehmen
      • wenn vorgesehener Einnahmezeitpunkt >/= 18 Stunden zurückliegt
        • warten und folgende Dosis zur gewohnten Zeit einnehmen
        • nicht die doppelte Menge auf einmal einnehmen
      • Erbrechen innerhalb von 4 Stunden nach der Einnahme
        • eine zusätzliche Tablette einnehmen.
      • Erbrechen > 4 Stunden nach der Einnahme
        • keine zusätzliche Dosis erforderlich

Dosisanpassung

• ältere Patienten
  • keine Dosisanpassung erforderlich
• Nierenfunktionsstörung
  • leichte oder mittelgradige Nierenfunktionsstörung
    • keine Dosisanpassung erforderlich
  • schwere Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] < 30 ml/Min./1,73 m²) oder bei hämodialysepflichtigen Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz (ESRD, end stage renal disease)
    • begrenzte Sicherheitsdaten vorliegend
  • dialysepflichtige Patienten mit ESRD
    • keine Untersuchungen
    • Anwendung ohne Dosisanpassung möglich, wenn keine anderen relevanten Behandlungsoptionen verfügbar
• Leberfunktionsstörung
  • leichte Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Turcotte [CPT] Klasse A)
    • keine Dosisanpassung erforderlich
  • mittelgradige oder schwere Leberfunktionsstörung (CPT-Klasse B oder C)
    • Anwendung nicht empfohlen
• Kinder und Jugendliche (< 12 Jahre), </= 30 kg KG
  • Sicherheit und Wirksamkeit noch nicht erwiesen
  • keine Daten

• Überempfindlichkeit gegen Sofosbuvir, Velpatasvir oder Voxilaprevir
• gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die starke P-Glykoprotein (P-gp)-Induktoren und/oder starke Cytochrom P450 (CYP)- Induktoren sind (z. B. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin und Johanniskraut)
• gleichzeitige Anwendung mit Rosuvastatin oder Dabigatranetexilat
• gleichzeitige Anwendung mit Ethinylestradiol-haltigen Arzneimitteln, wie kombinierte orale Verhütungsmittel oder vaginale Hormonringe

• Erkrankungen des Nervensystems
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Kopfschmerzen
• Herzerkrankungen
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Herzrhythmusstörungen
      • Fälle von schwerer Bradykardie und Herzblock wurden bei der Anwendung von Sofosbuvir enthaltenden Behandlungsregimen in Kombination mit Amiodaron und/oder anderen Herzfrequenz senkenden Arzneimitteln beobachtet
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Diarrhoe
    • Übelkeit
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • abdominale Schmerzen
    • verminderter Appetit
    • Erbrechen
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Hautausschlag
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Angioödem
      • wurde im Rahmen der Überwachung nach der Markteinführung Sofosbuvir-/Velpatasvir-haltiger Arzneimittel gemeldet
    • ohne Häufigkeitsangabe
      • Stevens-Johnson-Syndrom
• Sklelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Myalgie
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Muskelspasmen
• Untersuchungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Gesamtbilirubin erhöht
      • Werte fielen nach Abschluss der Behandlung wieder ab

• Tablette im Ganzen schlucken, zusammen mit einer Mahlzeit
• Filmtablette nicht zerkauen oder zerkleinern (bitterer Geschmack)

• das Arzneimittel soll während der Stillzeit nicht angewendet werden
• ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden
• nicht bekannt, ob Sofosbuvir, Metabolite von Sofosbuvir, Velpatasvir oder Voxilaprevir in die Muttermilch übergehen
• tierexperimentelle Daten:
  • zeigten, dass Velpatasvir und Metabolite von Sofosbuvir in die Milch übergehen
  • bei der Verabreichung an laktierende Ratten wurde Voxilaprevir im Plasma der gesäugten Jungtiere nachgewiesen

• aus Vorsichtsgründen wird Sofosbuvir plus Velpatasvir plus Voxilaprevir während der Schwangerschaft nicht empfohlen
• bisher keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge) mit der Anwendung von Sofosbuvir, Velpatasvir, Voxilaprevir alleine oder in der Fixkombination bei Schwangeren
• Sofosbuvir
  • tierexperimentelle Studien
    • keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität
    • es war jedoch nicht möglich, die bei der Ratte erreichten Bereiche der Sofosbuvir-Exposition im Verhältnis zur menschlichen Exposition bei der empfohlenen klinischen Dosis genau abzuschätzen
• Velpatasvir
  • tierexperimentelle Studien
    • Hinweise auf eine mögliche Reproduktionstoxizität
• Voxilaprevir
  • tierexperimentelle Studien
    • keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität
• Fertilität
  • keine Daten zur Wirkung des Arzneimittels auf die Fertilität beim Menschen vorliegend
  • tierexperimentelle Studien
    • keine Hinweise auf schädliche Wirkungen von Sofosbuvir, Velpatasvir oder Voxilaprevir

• Allgemein
  • eine Behandlung mit dem Arzneimittel sollte nur von einem Arzt durchgeführt werden, der Erfahrung in der Behandlung der chronischen Hepatitis C-Virusinfektion besitzt
• schwere Bradykardie und Herzblock
  • lebensbedrohliche Fälle von schwerer Bradykardie und Herzblock wurden bei der Anwendung von Sofosbuvir-haltigen Behandlungsregimen in Kombination mit Amiodaron beobachtet
  • im Allgemeinen trat eine Bradykardie innerhalb von Stunden oder Tagen auf, aber es wurden Fälle mit einer längeren Dauer bis zum Einsetzen, meist bis zu 2 Wochen nach Beginn der HCV-Behandlung, beobachtet
  • Amiodaron
    • Amiodaron nur bei mit Sofosbuvir plus Velpatasvir plus Voxilaprevir behandelten Patienten anwenden, wenn alternative Behandlungen mit Antiarrhythmika nicht vertragen oder nicht angewendet werden dürfen
    • wird eine gleichzeitige Anwendung von Amiodaron als notwendig erachtet, so wird empfohlen, dass sich die Patienten während der ersten 48 Stunden der gleichzeitigen Anwendung einer stationären Überwachung ihrer Herzfunktion unterziehen
      • danach sollte täglich eine ambulante oder eigenständige Überwachung der Herzfrequenz für mindestens die ersten beiden Behandlungswochen erfolgen
    • aufgrund der langen Halbwertszeit von Amiodaron auch bei Patienten, die Amiodaron in den vorangegangenen Monaten abgesetzt haben und bei denen eine Therapie mit Sofosbuvir plus Velpatasvir plus Voxilaprevir begonnen werden soll, Herzfunktion wie oben beschrieben überwachen
    • alle Patienten, die gleichzeitig Amiodaron anwenden oder kürzlich angewendet haben, sollten hinsichtlich der Symptome einer Bradykardie und eines Herzblocks gewarnt sowie darauf hingewiesen werden, dass im Falle eines Auftretens dieser Symptome unverzüglich ein Arzt zu Rate zu ziehen ist
• Coinfektion mit HCV/HBV
  • keine Daten zur Anwendung bei Patienten, die mit HCV/Hepatitis-B-Virus (HBV)-coinfizierte sind, vorliegend
  • Fälle von HBV-Reaktivierung, teilweise mit Todesfolge, wurden während oder nach der Behandlung mit DAAs berichte
  • vor Therapiebeginn HBV-Screening bei allen Patienten durchführen
  • HCV/HBV-coinfizierte Patienten unterliegen dem Risiko einer HBV-Reaktivierung und sollten daher entsprechend aktuell geltender klinischer Richtlinien überwacht und behandelt werden
• Nierenfunktionsstörung
  • bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m²) und bei hämodialysepflichtigen Patienten mit ESRD liegen begrenzte Sicherheitsdaten vor
    • Anwendung bei diesen Patienten ohne Dosisanpassung möglich, wenn keine anderen relevanten Behandlungsoptionen verfügbar sind
• Leberfunktionsstörung
  • leichte Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A)
    • keine Dosisanpassung erforderlich
  • mittelgradige oder schwere Leberfunktionsstörung (Child Pugh B und C)
    • Anwendung nicht empfohlen
• Patienten nach Lebertransplantation
  • Sicherheit und Wirksamkeit des Arzneimittels bei diesen Patienten nicht untersucht
  • Behandlung mit Sofosbuvir plus Velpatasvir plus Voxilaprevir in der empfohlenen Dosierung sollte sich an der Beurteilung des potentiellen Nutzens und der potentiellen Risiken für den jeweiligen Patienten orientieren
• Anwendung zusammen mit mittelstarken P-gp-Induktoren oder mittelstarken CYP-Induktoren
  • gleichzeitige Anwendung solcher Arzneimittel zusammen mit Sofosbuvir plus Velpatasvir plus Voxilaprevir nicht empfohlen
  • Arzneimittel, die mittelstarke P-gp-Induktoren oder mittelstarke CYP-Induktoren sind (z. B. Oxcarbazepin, Rifapentin, Modafinil oder Efavirenz), können zu einer verringerten Plasmakonzentration von Sofosbuvir, Velpatasvir und/oder Voxilaprevir führen, wodurch die therapeutische Wirkung des Arzneimittels vermindert wird
• Anwendung zusammen mit starken OATP1B-Inhibitoren
  • gleichzeitige Anwendung starker OATP1B-Inhibitoren mit Sofosbuvir plus Velpatasvir plus Voxilaprevir wird nicht empfohlen
  • Arzneimittel, die starke OATP1B-Inhibitoren sind (z. B. Ciclosporin) können die Plasmakonzentration von Voxilaprevir wesentlich erhöhen, deren Sicherheit noch nicht erwiesen ist
• Anwendung zusammen mit bestimmten Regimen zur antiretroviralen Behandlung von HIV
  • für das Arzneimittel wurde gezeigt, dass es die Tenofovir-Exposition erhöht, wenn es im Rahmen eines HIV-Behandlungsregimes, das Tenofovirdisoproxilfumarat und einen pharmakokinetischen Verstärker (Ritonavir oder Cobicistat) enthält, angewendet wird
  • Sicherheit von Tenofovirdisoproxilfumarat im Rahmen einer Therapie mit Sofosbuvir plus Velpatasvir plus Voxilaprevir und einem pharmakokinetischen Verstärker ist nicht erwiesen
  • Abwägen der potentiellen Risiken und der potentielle Nutzen (insb. bei Patienten mit erhöhtem Risiko für eine Nierenfunktionsstörung) bei einer gleichzeitigen Anwendung von Sofosbuvir plus Velpatasvir plus Voxilaprevir
    • mit der Fixkombinationen aus Elvitegravir plus Cobicistat plus Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxilfumarat
    • oder mit Tenofovirdisoproxilfumarat in Kombination mit einem geboosterten HIV-Proteaseinhibitor (z. B. Darunavir)
    • Patienten, die das Arzneimittel gleichzeitig mit Elvitegravir plus Cobicistat plus Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxilfumarat oder mit Tenofovirdisoproxilfumarat in Kombination mit einem geboosterten HIV-Proteaseinhibitor erhalten, auf Tenofovir-assoziierte Nebenwirkungen überwachen
    • für Empfehlungen zur Überwachung der Nierenfunktion siehe Fachinformationen von Tenofovirdisoproxilfumarat, Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxilfumarat oder Elvitegravir plus Cobicistat plus Emtricitabin plusTenofovirdisoproxilfumarat
• Anwendung bei Patienten mit Diabetes
  • bei Diabetikern kann es nach Einleitung einer direkt wirkenden antiviralen (DAA) Behandlung gegen das Hepatitis-C-Virus (HCV) zu einer verbesserten Kontrolle des Blutzuckerspiegels und damit potenziell zu einer symptomatischen Hypoglykämie kommen
  • zu Beginn der direkt wirkenden antiviralen Therapie - insbesondere in den ersten 3 Monaten - ist der Blutzuckerspiegel diabetischer Patienten engmaschig zu überwachen
  • bei Bedarf sind Änderungen der Diabetes-Medikation vorzunehmen
  • der für die Diabetes-Behandlung des Patienten zuständige Arzt sollte bei Einleitung einer direkt wirkenden antiviralen Therapie hiervon in Kenntnis gesetzt werden