VOTRIENT 200mg Filmtabletten

• Nierenzellkarzinom (RCC)
  • Erstlinien-Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom
  • Behandlung von Patienten, die vorher eine Therapie ihrer fortgeschrittenen Erkrankung mit Zytokinen erhalten hatten
• Weichteilsarkom (WTS, STS)
  • Behandlung von erwachsenen Patienten mit ausgewählten Subtypen eines fortgeschrittenen Weichteilsarkoms, die vorher eine Chemotherapie ihrer metastasierten Erkrankung erhalten hatten oder die innerhalb von 12 Monaten nach einer (neo-)adjuvanten Therapie progredient wurden
  • Wirksamkeit und Sicherheit von Pazopanib wurde nur bei bestimmten histologisch definierten Weichteilsarkom-Subtypen bestimmt

• Nierenzellkarzinom (RCC); Weichteilsarkom (WTS, STS)
  • Behandlungseinleitung nur durch einen in der Anwendung von Arzneimitteln gegen Krebs erfahrenen Arzt
  • 800 mg Pazopanib 1mal / Tag
  • Dosismodifikationen
    • stufenweise Dosisreduktion oder -erhöhung in 200 mg-Schritten abhängig von individueller Verträglichkeit (zum Management von Nebenwirkungen)
  • tägliche Maximaldosis: 800 mg Pazopanib
  • eingeschränkte Nierenfunktion
    • klinisch relevanter Effekt auf Pharmakokinetik unwahrscheinlich
      • wegen geringer renaler Ausscheidung von Pazopanib und dessen Metaboliten
    • Kreatinin-Clearance > 30 ml / Min.
      • keine Dosisanpassung notwendig
    • Kreatinin-Clearance < 30 ml / Min.
      • Anwendung mit Vorsicht (keine Erfahrungen)
  • eingeschränkte Leberfunktion
    • Dosierungsempfehlungen basieren auf pharmakokinetischen Studien
    • Leberfunktionstests für alle Patienten, um festzustellen, ob Leberfunktionsstörungen vorliegen
    • leicht bis mäßig
      • Anwendung mit Vorsicht
      • engmaschige Überwachung der Verträglichkeit
      • geringfügige Leberwertveränderungen im Serum
        • definiert entweder als Bilirubin im Normalbereich und jeglicher Anstieg der Alanin-Aminotransferase (ALAT, GPT)
        • oder als Erhöhung des Bilirubins (> 35% in Form von direktem Bilirubin) bis zum 1,5-Fachen des oberen Normalwerts (ULN) unabhängig vom ALAT (GPT)-Wert
          • 800 mg Pazopanib 1mal / Tag
      • mäßig
        • definiert als Anstieg des Bilirubins > 1,5 - 3x ULN unabhängig vom ALAT (GPT)-Wert
          • 200 mg Pazopanib 1mal / Tag
    • schwer
      • definiert als Gesamt-Bilirubin > 3x ULN unabhängig vom ALAT (GPT)-Wert
        • Anwendung nicht empfohlen
  • ältere Patienten (>= 65 Jahre)
    • nur begrenzte Daten
    • RCC-Studien
      • keine klinisch signifikanten Unterschiede bezüglich Sicherheit im Vergleich zu jüngeren Personen
    • klinische Erfahrung
      • keine Unterschiede im Ansprechen im Vergleich zu jüngeren Patienten gefunden, jedoch kann größere Empfindlichkeit einzelner älterer Patienten nicht ausgeschlossen werden
  • Kinder und Jugendliche
    • < 2 Jahre
      • keine Anwedung (Bedenken hinsichtlich Sicherheit bezüglich Organwachstum und Reifung)
    • 2 - 18 Jahre
      • Sicherheit und Wirksamkeit noch nicht erwiesen
      • es kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden

• Überempfindlichkeit gegen Pazopanib

in RCC-Studien (n = 1149) oder nach der Markteinführung berichtete, in Zusammenhang mit der Behandlung stehende Nebenwirkungen

• Infektionen und parasitäre Erkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Infektionen (mit oder ohne Neutropenie)
      • in Zusammenhang mit der Behandlung stehende Nebenwirkung, die nach der Markteinführung berichtet wurde (Spontanberichte und schwerwiegende Nebenwirkungen aus allen klinischen Studien mit Pazopanib)
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Zahnfleischinfektion
    • Infektiöse Peritonitis
• Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Tumorschmerzen
• Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Thrombozytopenie
    • Neutropenie
    • Leukopenie
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Polyzythämie
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Thrombotische Mikroangiopathie (einschließlich thrombotisch thrombozytopenische Purpura und hämolytisch-urämisches Syndrom)
      • in Zusammenhang mit der Behandlung stehende Nebenwirkung, die nach der Markteinführung berichtet wurde (Spontanberichte und schwerwiegende Nebenwirkungen aus allen klinischen Studien mit Pazopanib)
• Endokrine Erkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Hypothyreose
• Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Verminderter Appetit und Anorexie
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Hypophosphatämie
    • Dehydration
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Hypomagnesiämie
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Tumorlyse-Syndrom
      • im Zusammenhang mit der Behandlung stehende Nebenwirkung, die erst nach Markteinführung beobachtet wurde; die Häufigkeit kann auf der Grundlage der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden
• Psychiatrische Erkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Schlaflosigkeit
• Erkrankungen des Nervensystems
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Geschmacksstörung, Verlust des Geschmackssinns und verminderte Empfindlichkeit der Geschmackswahrnehmung
    • Kopfschmerzen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Schwindel
    • Lethargie
    • Parästhesie
    • Periphere sensorische Neuropathie
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Hypoästhesie
    • Transitorische ischämische Attacke
    • Somnolenz
    • Zerebrovaskulärer Insult
    • Ischämischer Schlaganfall
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Posteriore reversible Enzephalopathie / reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom
      • in Zusammenhang mit der Behandlung stehende Nebenwirkung, die nach der Markteinführung berichtet wurde (Spontanberichte und schwerwiegende Nebenwirkungen aus allen klinischen Studien mit Pazopanib)
• Augenerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • verschwommenes Sehen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Verfärbung der Wimpern
    • Netzhautablösung
      • in Zusammenhang mit der Behandlung stehende Nebenwirkung, die nach der Markteinführung berichtet wurde (Spontanberichte und schwerwiegende Nebenwirkungen aus allen klinischen Studien mit Pazopanib)
    • Netzhautriss
      • in Zusammenhang mit der Behandlung stehende Nebenwirkung, die nach der Markteinführung berichtet wurde (Spontanberichte und schwerwiegende Nebenwirkungen aus allen klinischen Studien mit Pazopanib)
• Herzerkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Bradykardie
    • kardiale Dysfunktion, linksventrikuläre Dysfunktion, Herzinsuffizienz und restriktive Kardiomyopathie
    • Myokardinfarkt
    • Myokardiale Ischämie
• Gefässerkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Hypertonie
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Hitzewallungen
    • Venöses thromboembolisches Ereignis, einschl.
      • tiefe Venenthrombose
      • Lungenembolie
      • Thrombose
    • Hautrötung
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Hämorrhagie
    • hypertensive Krise
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Aneurysmen
    • Arteriendissektionen
• Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Nasenbluten
    • Dysphonie
    • Dyspnoe
    • Hämoptyse
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Rhinorrhoe
    • Lungenblutung
    • Pneumothorax
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Interstitielle Lungenerkrankung/ Pneumonitis
      • in Zusammenhang mit der Behandlung stehende Nebenwirkung, die nach der Markteinführung berichtet wurde (Spontanberichte und schwerwiegende Nebenwirkungen aus allen klinischen Studien mit Pazopanib)
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Durchfall
    • Übelkeit
    • Erbrechen
    • Bauchschmerzen, Oberbauchschmerzen und Unterbauchschmerzen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Stomatitis
    • Dyspepsie
    • Flatulenz
    • Blähbauch
    • Geschwüre im Mund
    • Trockener Mund
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Pankreatitis
    • Rektalblutung
    • Hämatochezie
    • Gastrointestinale Blutung
    • Melaena
    • Häufiger Stuhlgang
    • Anale Blutung
    • Dickdarmperforation
    • Blutungen im Mund
    • Blutung im oberen Gastrointestinaltrakt
    • Enterokutane Fistel
    • Hämatemesis
    • Hämorrhoidalblutung
    • Ileumperforation
    • Ösophagusblutung
    • Retroperitoneale Blutung
• Leber- und Gallenerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Leberfunktionsstörung
    • Hyperbilirubinämie
    • Hepatotoxizität
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Gelbsucht
    • Leberversagen
      • in Zusammenhang mit der Behandlung stehende Nebenwirkung, die nach der Markteinführung berichtet wurde (Spontanberichte und schwerwiegende Nebenwirkungen aus allen klinischen Studien mit Pazopanib)
    • Arzneimittelbedingte Leberschädigung
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Verfärbung der Haare
    • Hautausschlag
    • Haarausfall
    • palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Hypopigmentierung der Haut
    • Erythem
    • Juckreiz
    • Pigmentverlust der Haut
    • trockene Haut
    • Hyperhidrose
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Nagelerkrankung
    • Photosensibilisierung
    • Hautexfoliation
    • Hauterkrankung
    • Hautausschlag mit Bläschenbildung
    • Generalisierter Juckreiz
    • Papulöser Hautausschlag
    • Plantares Erythem
    • Erythematöser Hautausschlag
    • Generalisierter Hautausschlag
    • Makulöser Hautausschlag
    • Juckender Hautausschlag
• Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Arthralgie
    • Myalgie
    • Muskelkrämpfe
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Muskuloskeletaler Schmerz
• Erkrankungen der Nieren und Harnwege
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Proteinurie
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Harnwegsblutung
• Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Menorrhagie
    • Metrorrhagie
    • Vaginalblutung
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Fatigue
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Asthenie
    • Mukositis
    • Ödem, peripheres Ödem, Augenödem, lokalisiertes Ödem und Gesichtsödem
    • Brustschmerzen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Schüttelfrost
    • Erkrankung der Schleimhäute
• Untersuchungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Erhöhung der Alanin-Aminotransferase
    • Erhöhung der Aspartat-Aminotransferase
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Gewichtsverlust
    • Erhöhung des Bilirubins im Blut
    • Erhöhung des Kreatinins im Blut
    • Erhöhung der Lipase
    • Erniedrigte Zahl weißer Blutkörperchen, erniedrigte Neutrophilenzahl und erniedrigte Leukozytenzahl
    • TSH-Erhöhung im Blut
    • Erhöhung der Amylase
    • Erhöhung der Formylglutamat-Formyltransferase (gammaGT)
    • Blutdruckerhöhung
    • Erhöhte Harnstoffwerte im Blut
    • Abnormaler Leberfunktionstest
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Erhöhung der Leberenzyme
    • Erniedrigte Glucosewerte im Blut
    • Verlängertes QT-Intervall im Elektrokardiogramm
    • Erhöhung der Transaminasenwerte
    • Abnormer Schilddrüsenfunktionstest
    • Erhöhung des diastolischen Blutdrucks
    • Erhöhung des systolischen Blutdrucks

Behandlungsbedingte Nebenwirkungen, von denen in Weichteilsarkom-Studien (n = 382) oder nach der Markteinführung berichtet wurde

• Infektionen und parasitäre Erkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Zahnfleischinfektion
• Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Tumorschmerzen
• Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Leukopenie
    • Thrombozytopenie
    • Neutropenie
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Thrombotische Mikroangiopathie (einschließlich thrombotisch thrombozytopenische Purpura und hämolytisch-urämisches Syndrom)
• Endokrine Erkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Hypothyreose
• Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • verminderter Appetit
    • Hypoalbuminämie
      • Häufigkeitsangaben basieren auf den Laborwert-Tabellen aus der Studie VEG110727 (N = 240); diese wurden als unerwünschte Ereignisse weniger häufig von den Prüfärzten gemeldet als in den Laborwert-Tabellen angegeben
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Dehydratation
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Hypomagnesiämie
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Tumorlyse-Syndrom
      • im Zusammenhang mit der Behandlung stehende Nebenwirkung, die erst nach Markteinführung beobachtet wurde; die Häufigkeit kann auf der Grundlage der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden
• Psychiatrische Erkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Schlaflosigkeit
• Erkrankungen des Nervensystems
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Geschmacksstörung
    • Kopfschmerzen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Periphere sensorische Neuropathie
    • Schwindel
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Schläfrigkeit
    • Parästhesie
    • Zerebraler Infarkt
• Augenerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Verschwommenes Sehen
• Herzerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Ereignisse Kardiale Dysfunktion, beinhalten
      • linksventrikuläre Dysfunktion
      • Herzinsuffizienz
      • restriktive Kardiomyopathie
    • Bradykardie
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Myokardinfarkt
• Gefäßerkrankungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Hypertonie
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Venöse thromboembolische Ereignisse, beinhalten
      • tiefe Venenthrombosen
      • Lungenembolien
      • andere Ereignisse aus dem Bereich Thrombose
    • Hitzewallungen
    • Hautrötungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Hämorrhagie
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Aneurysmen
    • Arteriendissektionen
• Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Nasenbluten
    • Dysphonie
    • Atemnot
    • Husten
    • Pneumothorax
    • Schluckauf
    • Lungenblutung
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Schmerzen im Mund- und Rachenraum
    • Bronchialblutung
    • Rhinorrhoe
    • Hämoptyse
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis
      • in Zusammenhang mit der Behandlung stehende Nebenwirkung, die nach der Markteinführung berichtet wurde (Spontanberichte und schwerwiegende Nebenwirkungen aus allen klinischen Studien mit Pazopanib)
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Durchfall
    • Übelkeit
    • Erbrechen
    • Bauchschmerzen, Oberbauchschmerzen und Unterbauchschmerzen
    • Stomatitis
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Blähbauch
    • Mundtrockenheit
    • Dyspepsie
    • Blutungen im Mund
    • Flatulenz
    • Anale Blutung
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Gastrointestinale Blutung
    • Rektalblutung
    • Enterokutane Fistel
    • Magenblutung
    • Melaena
    • Ösophagusblutung
    • Peritonitis
    • Retroperitoneale Blutung
    • Blutung im oberen Gastrointestinaltrakt
    • Dünndarmperforation
• Leber- und Gallenerkrankungen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Abnormale Leberfunktion
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Leberversagen
      • im Zusammenhang mit der Behandlung stehende Nebenwirkung, die erst nach Markteinführung beobachtet wurde; die Häufigkeit kann auf der Grundlage der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden
• Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Muskuloskeletale Schmerzen
    • Myalgie
    • Muskelspasmen
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Arthralgie
• Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Verfärbung der Haare
    • Hypopigmentierung der Haut
    • Exfolativer Hautausschlag
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Haarausfall
    • Hauterkrankung
      • bei der Mehrzahl dieser Fälle handelte es sich um ein palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom
    • trockene Haut
    • Hyperhidrose
    • Nagelerkrankung
    • Juckreiz
    • Erythem
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Hautgeschwür
    • Hautausschlag
    • Photosensibilisierungsreaktion
    • Palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom
    • Papulöser Hautausschlag
• Erkrankungen der Nieren und Harnwege
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Proteinurie
    • Vaginalblutung
    • Menorrhagie
• Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Fatigue
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Ödem, peripheres Ödem und Augenlidödem
    • Brustschmerzen
    • Schüttelfrost
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Schleimhautentzündung
      • im Zusammenhang mit der Behandlung stehende Nebenwirkung, die erst nach Markteinführung beobachtet wurde; die Häufigkeit kann auf der Grundlage der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden
    • Asthenie
• Untersuchungen
  • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
    • Gewichtsverlust
  • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
    • Untersuchung der Ohren, der Nase und des Rachens abnormal (überwiegend Mukositis)
    • Erhöhung der Alanin-Aminotransferase
    • Blut-Cholesterin abnormal
    • Erhöhung der Aspartat-Aminotransferase
    • Erhöhung der Formylglutamat-Formyltransferase (gammaGT)
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Erhöhung des Bilirubins im Blut
    • Aspartat-Aminotransferase
    • Alanin-Aminotransferase
    • Erniedrigte Thrombozytenwerte
    • Verlängertes QT-Intervall im Elektrokardiogramm

wichtigste schwerwiegende Nebenwirkungen (alle mit Häufigkeit < 1% der behandelten Patienten):

• transitorische ischämische Attacken
• ischämische Schlaganfälle
• myokardiale Ischämien
• kardiale Dysfunktion
• gastrointestinale Perforationen und Fisteln
• QT-Verlängerung
• pulmonale, gastrointestinale und zerebrale Blutungen

andere bedeutsame schwerwiegende Nebenwirkungen, die in den Weichteilsarkom-Studien identifiziert wurden

• venöse thromboembolische Ereignisse
• linksventrikuläre Dysfunktionen
• Pneumothorax

tödlich verlaufende Ereignisse, die als möglicherweise im Zusammenhang mit Pazopanib stehend eingestuft wurden:

• gastrointestinale Blutungen
• Lungenblutungen / Hämoptysen
• Leberfunktionsstörungen
• intestinale Perforationen
• ischämische Schlaganfälle

• Einnahme auf nüchternem Magen
  • entweder mind. 1 Stunde vor oder mind. 2 Stunden nach einer Mahlzeit
• Filmtabletten unzerkaut einnehmen, nicht zerbrechen oder zerkleinern

• während der Behandlung mit Pazopanib sollte nicht gestillt werden
• Sicherheit einer Anwendung von Pazopanib in der Stillzeit nicht erwiesen
• nicht bekannt, ob Pazopanib in die Muttermilch übergeht
• tierexperimentellen Studien
  • keine tierexperimentellen Daten zum Übergang von Pazopanib in die Muttermilch vorliegend
• Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden

• Pazopanib darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden,
  • es sei denn, dass eine Behandlung mit Pazopanib aufgrund des klinischen Zustandes der Patientin erforderlich ist
• bisher keine hinreichenden Erfahrungen mit der Anwendung von Pazopanib bei Schwangeren
• falls Pazopanib während der Schwangerschaft angewendet wird, oder wenn eine Patientin unter Pazopanib schwanger wird, sollte die Patientin über das potentielle Risiko für das ungeborene Kind aufgeklärt werden
• tierexperimentelle Studien
  • haben Reproduktionstoxizität gezeigt
  • potenzielles Risiko für den Menschen nicht bekannt
• Frauen im gebärfähigen Alter
  • müssen darauf hingewiesen werden, während der Behandlung und mindestens 2 Wochen nach der letzten Pazopanib-Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode zu verwenden und während der Behandlung mit Pazopanib eine Schwangerschaft zu vermeiden
• männliche Patienten (einschl. vasektomierte Patienten)
  • während der Einnahme von Pazopanib und mind. 2 Wochen nach der letzten Pazopanib-Dosis beim Geschlechtsverkehr Kondome verwenden, um eine potentielle Arzneimittelexposition von Schwangeren und Frauenim gebärfähigen Alter zu vermeiden
• Fertilität
  • tierexperimentelle Studien
    • haben gezeigt, dass die männliche oder weibliche Fertilität durch die Behandlung mit Pazopanib beeinträchtigt sein kann

• Wirkungen auf die Leber
  • Fälle von Leberversagen (einschließlich solche mit tödlichem Ausgang) sind während der Anwendung von Pazopanib beschrieben worden
  • bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung:
    • Gabe von Pazopanib mit Vorsicht und unter engmaschiger Kontrolle
    • Patienten mit geringfügigen Leberwertveränderungen im Serum (entweder Bilirubin im Normalbereich und jeglicher Anstieg von ALAT oder Erhöhung des Bilirubins bis zum 1,5-Fachen des oberen Normalwerts (ULN) unabhängig vom ALAT -Wert):
      • empfohlene Dosis 800 mg Pazopanib 1mal / Tag
    • bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Anstieg des Bilirubins > 1,5 bis 3 x ULN unabhängig vom ALAT-Wert):
      • Dosisreduktion: 200 mg Pazopanib 1mal / Tag
  • Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Gesamt-Bilirubin > 3 x ULN unabhängig vom ALAT-Wert):
    • Anwendung nicht empfohlen
    • Exposition nach einer 200 mg - Dosis ist bei diesen Patienten merklich vermindert, jedoch sehr variabel mit Werten, die als nicht ausreichend für die Erzielung einer klinisch relevanten Wirkung angesehen werden
  • in klinischen Studien mit Pazopanib wurden Anstiege von Transaminasen (ALAT [GPT], ASAT [GOT]) und Bilirubin im Serum beobachtet
  • in der Mehrzahl der Fälle wurde über isolierte ALAT (GPT)- und ASAT (GOT)-Anstiege ohne gleichzeitige Erhöhungen der alkalischen Phosphatase oder des Bilirubins berichtet
  • Patienten im Alter von über 60 Jahren können ein höheres Risiko für leichte (> 3 x ULN) bis schwerwiegende (> 8 x ULN) ALAT (GPT)-Anstiege haben
  • Patienten, die das HLA-B*57:01-Allel tragen, haben ein erhöhtes Risiko für mit Pazopanib assoziierte ALAT (GPT)-Erhöhungen
  • die Leberfunktion sollte, unabhängig von Genotyp oder Alter, bei allen Patienten, die Pazopanib erhalten, regelmäßig überwacht werden
  • Serum-Leberfunktionsuntersuchungen sollten durchgeführt werden
    • vor Beginn der Behandlung mit Pazopanib und danach in den Wochen 3, 5, 7 und 9
    • danach sollten Untersuchungen in den Monaten 3 und 4 durchgeführt werden, und wie klinisch indiziert
    • regelmäßige Überwachung sollte auch nach Monat 4 weiterhin durchgeführt werden
      • Patienten mit Transaminasen-Erhöhung zwischen 3 und 8 x ULN
        • Fortsetzung der Pazopanib-Behandlung unter wöchentlicher Überwachung der Leberfunktion, bis die Transaminasen wieder auf Grad 1 oder auf die Ausgangswerte zurückgegangen sind
      • Patienten mit Transaminase-Erhöhungen > 8 x ULN sollten Pazopanib absetzen, bis diese wieder auf Grad 1 oder den Ausgangswert gefallen sind
        • wenn der mögliche Nutzen einer Wiederaufnahme der Pazopanib-Behandlung das Risiko einer Hepatoxizität überwiegt,
          • dann Behandlung mit Pazopanib in einer reduzierten Dosis von 400mg Pazopanib / Tag und
          • mit wöchentlichen Durchführung von Leberfunktionstests über 8 Wochen wiederaufnehmen
        • wenn nach Wiederaufnahme der Pazopanib-Behandlung erneut Transaminase-Erhöhungen > 3 x ULN auftreten
          • Pazopanib dauerhaft absetzen
      • wenn Transaminase-Erhöhungen > 3 x ULN zusammen mit Bilirubin-Erhöhungen > 2 x ULN
        • Pazopanib dauerhaft absetzen
        • Patienten solange überwachen, bis die Werte auf Grad 1 oder auf den Ausgangswert gefallen sind
        • Pazopanib ist ein UGT1A1-Inhibitor. Eine leichte „indirekte" (unkonjugiertes Bilirubin) Hyperbilirubinämie kann bei Patienten mit Gilbert-Syndrom auftreten
        • Patienten mit lediglich leichter „indirekter" Hyperbilirubinämie, bekanntem oder vermutetem Gilbert-Syndrom und ALAT (GPT)-Erhöhungen > 3 x ULN sollten entsprechend den bei isolierten ALAT (GPT)-Erhöhungen beschriebenen Empfehlungen überwacht werden
  • gleichzeitige Anwendung von Pazopanib und Simvastatin
    • erhöht das Risiko von ALAT (GPT)-Erhöhungen
    • sollte nur mit Vorsicht und unter engmaschiger Überwachung durchgeführt werden
• Hypertonie
  • in klinischen Studien Fälle von Bluthochdruck, einschließlich neu diagnostizierter symptomatischer Episoden (hypertensive Krise) berichtet
  • vor Behandlungsbeginn mit Pazopanib sollte der Blutdruck gut eingestellt sein
  • Patienten frühzeitig nach Beginn der Behandlung (nicht länger als eine Woche nach Beginn der Pazopanib-Therapie) und danach regelmäßig auf eine Hypertonie hin überwachen, um eine engmaschige Blutdruckkontrolle sicherzustellen
    • erhöhte Blutdruckwerte (systolischer Blutdruck >= 150 mmHg oder diastolischer Blutdruck >= 100 mmHg) traten frühzeitig im Verlauf der Behandlung auf (ungefähr 40 % der Fälle traten bis Tag 9 und ungefähr 90 % der Fälle in den ersten 18 Wochen auf)
  • Blutdruck engmaschig überwachen und umgehend mithilfe einer Kombination aus blutdrucksenkender Therapie und Anpassung der Pazopanib-Dosis (Unterbrechung und Wiedereinleitung mit einer verringerten Dosis nach klinischer Einschätzung) einstellen
  • Pazopanib sollte abgesetzt werden
    • wenn Hinweise für eine hypertensive Krise bestehen
    • wenn die Hypertonie schwerwiegend ist und trotz blutdrucksenkende Therapie und Dosisreduktion von Pazopanib fortbesteht
• Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES) / Reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS)
  • PRES / RPLS im Zusammenhang mit Pazopanib beobachtet
  • PRES / RPLS kann sich mit Kopfschmerzen, Bluthochdruck, Krampfanfällen, Teilnahmslosigkeit, Verwirrtheit, Erblindung und anderen visuellen oder neurologischen Störungen manifestieren und kann zum Tod führen
  • Patienten, die PRES / RPLS entwickeln, sollten Pazopanib dauerhaft absetzen
• Interstitielle Lungenerkrankung (ILK) / Pneumonie
  • über eine ILK, die tödlich verlaufen kann, wurde im Zusammenhang mit Pazopanib berichtet
  • Patienten auf pulmonale Symptome, die auf eine ILK / Pneumonie hinweisen, überwachen
  • Pazopanib bei Patienten, die eine ILK / Pneumonie entwickeln, absetzen
• Kardiale Dysfunktion / Herzinsuffizienz
  • Patienten mit vorbestehender kardialer Dysfunktion
    • vor Therapiebeginn sollten die Risiken gegen den Nutzen einer Pazopanib- Behandlung abgewogen werden
  • Sicherheit und Pharmakokinetik von Pazopanib bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Herzinsuffizienz oder mit einer linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) unterhalb des Normbereichs bisher nicht untersucht
  • in klinischen Studien Fälle kardialer Dysfunktionen wie Stauungsinsuffizienz und verringerte linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) beobachtet
    • Ausgang
      • die in klinischen Studien betroffenen Patienten (15):
        • LVEF erholte sich vollständig bei 4 aus 15
        • LVEF erholte sich teilweise bei 5 aus 15
        • LVEF erholte sich bei 1 Patienten nicht
        • für 5 verbleibende Patienten keine Daten zur Nachbeobachtung vorliegend
  • mögliche Risikofaktoren:
    • Bluthochdruck, der die kardiale Dysfunktion bei diesen Risikopatienten durch Erhöhung der kardialen Nachlast verstärkt haben könnte
    • vorangegangene Anthrazyklin-Therapie, könnte ein Risikofaktor für eine kardiale Dysfunktion sein
  • Management
    • bei Patienten mit signifikanter Verringerung der LVEF sollte eine Unterbrechung und / oder Dosisreduktion der Pazopanib- Therapie erfolgen und mit einer Bluthochdruckbehandlung (falls bereits bestehend, siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen im Abschnitt Hypertonie) wie klinisch indiziert kombiniert werden
    • Patienten sollten engmaschig auf klinische Anzeichen oder Symptome einer Herzinsuffizienz hin überwacht werden
    • Patienten mit Risiko für eine kardiale Dysfunktion
      • LVEF-Kontrollen zu Beginn der Behandlung und danach in regelmäßigen Abständen empfohlen
• QT-Verlängerung und Torsade de Pointes
  • in klinischen Studien mit Pazopanib sind QT-Verlängerungen und Torsade de Pointes aufgetreten
  • Anwendung mit Vorsicht
    • bei Patienten mit QT-Intervall-Verlängerung in der Vorgeschichte
    • bei Patienten, die Antiarrhythmika oder andere Arzneimittel einnehmen, die zu einem verlängerten QT-Intervall führen können
    • sowie bei relevanten kardialen Vorerkrankungen
  • wenn Pazopanib angewendet wird, zu Beginn und während der Behandlung regelmäßige EKG-Kontrollen sowie eine Aufrechterhaltung der Elektrolytkonzentrationen (z.B. Kalzium, Magnesium, Kalium) im Normalbereich empfohlen
• Arterielle thrombotische Ereignisse
  • in klinischen Studien mit Pazopanib wurden Myokardinfarkte, ischämische Schlaganfälle und transitorische ischämische Attacken beobachtet (einschl. tödlicher Fälle)
  • Pazopanib sollte bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für eines dieser Ereignisse mit Vorsicht angewendet werden
    • Gabe von Pazopanib ist bei Patienten mit einem solchen Ereignis in den vorangegangenen 6 Monaten nicht untersucht worden
  • Behandlungsentscheidung sollte individuell auf der Grundlage einer Nutzen-Risiko-Abschätzung für den einzelnen Patienten erfolgen
• Venöse thromboembolische Ereignisse
  • in klinischen Studien mit Pazopanib venöse thromboembolische Ereignisse einschließlich Venenthrombose und tödlich verlaufende Lungenembolie beobachtet
  • Ereignisse wurden sowohl in den Nierenzellkarzinom-Studien als auch in den Weichteilsarkom-Studien beobachtet, die Inzidenz war in der Weichteilsarkom-Population (5%) höher als in der RCC-Population (2 %)
• Thrombotische Mikroangiopathie
  • Berichte über eine thrombotische Mikroangiopathie (TMA) in klinischen Studien mit Pazopanib als Monotherapie, in Kombination mit Bevacizumab und in Kombination mit Topotecan
  • Patienten, die eine TMA entwickeln, sollten Pazopanib dauerhaft absetzen
  • Reversibilität der Auswirkungen der TMA wurde nach Absetzen der Behandlung beobachtet
  • Pazopanib ist nicht für die Anwendung in Kombination mit anderen Wirkstoffen angezeigt
• Hämorrhagische Ereignisse
  • Berichte über hämorrhagische Ereignisse in klinischen Studien mit Pazopanib
  • Pazopanib ist nicht bei Patienten mit Hämoptysen, zerebralen oder klinisch signifikanten gastrointestinalen (GI) Hämorrhagien in den vorausgegangenen 6 Monaten untersucht worden
  • Pazopanib sollte bei Patienten mit einem erheblichen Hämorrhagie-Risiko mit Vorsicht angewendet werden
• Aneurysmen und Arteriendissektionen
  • die Verwendung von VEGF-Signalweg-Hemmern bei Patienten mit oder ohne Hypertonie kann die Entstehung von Aneurysmen und/oder Arteriendissektionen begünstigen
  • vor Beginn der Behandlung mit Pazopanib sollte dieses Risiko bei Patienten mit Risikofaktoren wie Hypertonie oder Aneurysmen in der Vorgeschichte sorgfältig abgewogen werden
• Gastrointestinale Perforationen und Fisteln
  • in klinischen Studien mit Pazopanib sind Fälle von gastrointestinalen (GI) Perforationen oder Fisteln aufgetreten (einschl. tödlich verlaufender Perforationen)
  • Pazopanib bei Patienten mit einem Risiko für gastrointestinale (GI) Perforationen oder Fisteln mit Vorsicht anwenden
• Wundheilung
  • keine formellen Studien zur Wirkung von Pazopanib auf die Wundheilung durchgeführt
  • da Inhibitoren des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) die Wundheilung verzögern können, sollte eine Behandlung mit Pazopanib mindestens 7 Tage vor einer geplanten Operation beendet werden
  • Entscheidung zur Wiederaufnahme der Pazopanib-Behandlung nach einer Operation sollte auf der Grundlage einer klinischen Beurteilung einer zufriedenstellenden Wundheilung getroffen werden
  • Pazopanib sollte bei Patienten mit Wunddehiszenz abgesetzt werden
• Hypothyreose
  • in klinischen Studien mit Pazopanib wurde über Fälle von Hypothyreosen berichtet
  • Laboruntersuchung der Schilddrüsenfunktion vor Behandlungsbeginn empfohlen
  • Patienten mit Schilddrüsenunterfunktion sollten gemäß der gängigen klinischen Praxis vor Beginn der Behandlung mit Pazopanib behandelt werden
  • alle Patienten engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Schilddrüsenfehlfunktion während der Behandlung mit Pazopanib überwachen
  • Laboruntersuchungen der Schilddrüsenfunktion sollten regelmäßig durchgeführt und entsprechend der gängigen klinischen Praxis gehandhabt werden
• Proteinurie
  • in klinischen Studien mit Pazopanib wurde über Proteinurie berichtet
  • Urinanalyse zu Beginn und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung empfohlen
  • Patienten sollten auf eine Verschlechterung einer Proteinurie hin überwacht werden
  • Pazopanib sollte abgesetzt werden, wenn der Patient eine Proteinurie vom Grad 4 entwickelt
• Tumorlyse-Syndrom (TLS)
  • das Auftreten von TLS, einschließlich TLS mit tödlichem Ausgang, wurde mit der Anwendung von Pazopanib in Zusammenhang gebracht
  • Patienten mit einem erhöhten Risiko für TLS sind Patienten mit
    • rasch wachsenden Tumoren
    • einer hohen Tumorlast
    • Nierenfunktionsstörungen
    • Dehydration
  • vor Beginn der Behandlung mit Pazopanib sollten vorbeugende Maßnahmen, wie die Behandlung hoher Harnsäurespiegel und eine intravenöse Flüssigkeitszufuhr, in Betracht gezogen werden
  • Risikopatienten sollten engmaschig überwacht und wie klinisch erforderlich behandelt werden
• Pneumothorax
  • Fälle von Pneumothorax beobachtet in klinischen Studien beim fortgeschrittenen Weichteilsarkom
  • Patienten unter einer Pazopanib- Therapie sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome für einen Pneumothorax hin überwacht werden
• Kinder < 2 Jahre
  • Pazopanib sollte nicht bei Kindern unter 2 Jahren gegeben werden
  • aufgrund der Wirkungsweise starker Einfluss auf das Organwachstum und die Reifung während der frühen postnatalen Entwicklung bei Nagern
• Infektionen
  • Berichte über Fälle schwerer Infektionen (mit oder ohne Neutropenie), in einigen Fällen auch mit tödlichem Ausgang
• Kombination mit anderen systemischen Anti-Tumor-Therapien
  • klinische Studien mit Pazopanib in Kombination mit einigen anderen Anti-Tumor-Therapien (wiebeispielsweise Pemetrexed, Lapatinib oder Pembrolizumab) wurden wegen Bedenken über erhöhteToxizitäten und/oder Mortalität vorzeitig beendet
  • eine sichere und wirksame Kombinationsdosis für diese Schemata konnte nicht festgelegt werden
• Schwangerschaft
  • tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt
  • falls Pazopanib während der Schwangerschaft angewendet wird, oder wenn eine Patientin unter Pazopanib schwanger wird, sollte die Patientin über das potenzielle Risiko für das ungeborene Kind aufgeklärt werden
  • Frauen im gebärfähigen Alter müssen darauf hingewiesen werden, während der Behandlung mit Pazopanib eine Schwangerschaft zu vermeiden
• Wechselwirkungen
  • gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-, P-glycoprotein (P-gp)- und Brustkrebsresistenz-Protein (BCRP)-Inhibitoren sollte wegen der Gefahr einer erhöhten Pazopanib-Exposition vermieden werden
    • Wahl alternativ zu verabreichender Arzneimittel mit keinem oder nur geringem Potenzial, CYP3A4, P-gp oder BCRP zu hemmen, sollte in Betracht gezogen werden.
  • gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4- Induktoren
    • sollte wegen der Gefahr einer verringerten Pazopanib-Exposition vermieden werden
  • bei gleichzeitiger Behandlung mit Ketoconazol wurden Fälle von Hyperglykämie beobachtet
  • gemeinsame Gabe von Pazopanib mit Uridindiphosphat-Glucuronosyl-Transferase 1A1 (UGT1A1)-Substraten (z. B. Irinotecan) sollte mit Vorsicht erfolgen, da Pazopanib ein UGT1A1-Inhibitor ist
• Nahrungsmittel
  • Grapefruitsaft sollte während der Behandlung mit Pazopanib gemieden werden